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艾滋病 1 contemporaryplague and supercancer 当代瘟疫 和 超级癌症 2 概述 艾滋病 获得性免疫缺陷综合征 acquiredimmunodeficiencysyndrome AIDS 艾滋病病毒 人类免疫缺陷病毒 humanimmunodeficiencyvirus HIV 望词生义 3 获得性免疫缺陷综合征acquiredimmunodeficiencysyndrome AIDS 1 获得性 表示在病因方面是后天获得而不是先天具有的 2 免疫缺陷 表示在发病机理方面 主要是造成人体免疫系统的损伤而导致免疫系统的防护功能减低 丧失 免疫缺陷病的共同特点是 a 对感染的易感性明显增加 b 易发生恶性肿瘤 c 临床及病理表现多样化 3 综合症 表示在临床症状方面 由于免疫缺陷导致的各个系统的机会性感染 肿瘤而出现的复杂症状群 4 学习目标 掌握 艾滋病的临床表现 诊断 鉴别诊断及治疗 熟悉 艾滋病的病原学 发病机制 病理解剖及实验室检查 了解 艾滋病的流行病学资料及预防 5 概述 传播途径 性接触 血液 母婴传播 其他发病机制 病毒侵犯 破坏CD4 T淋巴细胞 导致机体细胞免疫功能严重缺陷 最终并发各种严重机会性感染和肿瘤临床特点 传播迅速 发病缓慢 病死率高 6 病原学 7 单链RNA病毒 逆转录病毒科 慢病毒属 人类慢病毒组球型20面体 直径100 120nm 放大100万倍约纽扣大小 双层结构包膜 gp120 外膜糖蛋白 gp41 跨膜糖蛋白 核心 P24 核心蛋白 包裹两条正链RNA 逆转录酶 RT 整合酶 INT 和蛋白酶 PI P10 HIV颗粒 8 HIV颗粒示意图 脂双层膜 Gp120 外膜糖蛋白 Gp41 跨膜糖蛋白 核心蛋白P24 核衣壳 基质蛋白P17 核心蛋白p7 逆转录酶 RT 蛋白酶 PI 整合酶 INT intergrase 9 HIV电子显微图 10 根据HIV基因的差异分为HIV1 HIV2型 HIV1型为全球流行的主要毒株 我国 复制能力高 感染传播几率强 所致临床症状严重 HIV2型主要局限于西部非洲和西欧HIV1和HIV2的氨基酸序列同源性40 60 HIV基因分型 11 HIV 变异性很强的 尤以env基因变异率最高 反转录酶无校正功能 错配性高 制造预防性疫苗困难 根据env基因核酸序列差异性HIV1分为3个亚型组13个亚型HIV2分为7个亚型 12 HIV型别及亚型 M群 O群 N群 ABCDEFGHIJK 亚型 HIV 1型 HIV 2型 ABCDEF 亚型 13 HIV 1全长9181bp两端为长末端重复序列 LTR 中间有9个开放性读框 HIV基因组 六个调控基因 反式激活基因 tat 病毒蛋白调节因子 rev 病毒感染因子 vif 负调节子 nef 病毒蛋白R基因 vpr U基因和X基因 vpu vpx 三个结构基因 群抗原基因 gag 多聚酶基因 pol 包膜蛋白基因 env 14 培养特性 敏感细胞为带CD4受体的细胞 敏感动物为恒河猴 黑猩猩 但感染过程和症状与人不同 抵抗力 较弱 对热敏感 56 30min可灭活 100 20min 脂溶剂 漂白粉 氧化剂敏感 0 2 次氯酸钠 0 3 H2O2和50 乙醇处理5min可灭活 但在室温 20 22 活性可保存15天 对0 1 甲醛 紫外线 X射线和r射线不敏感 HIV生物学特性 15 流行病学 16 传染源 HIV感染者和艾滋病人是本病的传染源 无症状而血清HIV抗体阳性的HIV感染者 携带者 人群庞大 难限制其活动 潜伏期长 血清病毒阳性而HIV抗体阴性的感染者 窗口期 窗口期通常为2 6周 一般不超过12W 怀疑感染艾滋病而初筛检查阴性者 应在3个月后复查或进行艾滋病病毒核酸检测 17 传播途径 性接触传播 约占70 80 男同性恋 异性恋 分别为5 10 70 18 传播途径 经血传播 共用针具静脉吸毒 拔牙 美容 介入性医疗操作等 19 传播途径 母婴传播 经胎盘 产道及哺乳等 目前认为HIV阳性孕妇约11 60 会发生母婴传播 20 最关注的问题 以下途径会不会传播 21 传播途径 22 传播途径 23 传播途径 24 传播途径 25 接吻会感染HIV吗 传播途径 26 接吻会感染HIV吗 社交型的浅接吻不会感染艾滋病 深接吻也只是在理论上存在着趋近于零的感染的可能性 这种感染的可能性只有当双方都有牙龈出血或口腔溃疡时才存在 传播途径 27 蚊虫叮咬会感染HIV吗 传播途径 28 蚊虫叮咬会感染HIV吗 艾滋病病毒不在蚊虫体内发育和繁殖蚊虫吸血方式是只吸不吐有研究表明 蚊虫吸饱后4天内不会再吸食第二人的血液蚊虫喙上的残留血液量不足以导致感染没有流行病学证据证实可以通过蚊虫传播艾滋病 传播途径 29 易感人群 人群普遍易感 15 49岁发病者占80 高危人群 男同性恋 静脉药瘾或吸毒者 性乱者血友病 多次接受输血或血制品者HIV 的性配偶及婴儿 30 流行状况 自1981年美国首次报道 已有200个以上国家和地区发现HIV 1感染者WHO估计 全球HIV感染者至少8000万人 已有2480万人死亡 新增HIV感染者500万 年 1 6万 天 11例 分钟非洲 美洲 欧洲多发 亚洲HIV感染者快速增加 已近1000万 1985年传入我国 流行已进入快速增长期 估计近100万 31 中国艾滋病疫情分布地图 1985年至1988年 传入期1989年至1993年 扩散期1994年至今 快速增长期 以小见大 我院 32 美国最臭名昭著的连环杀手之一 怀特菲尔特 HIV携带者3年结交12个女友 令170多人受威胁 33 吸毒人群 性行为 配偶 婴儿 嫖客 性行为 配偶 性行为 吸毒女性 性行为 共用针具 性行为 母婴传播 性行为 性行为 性行为 妓女 共用针具 母婴传播 34 35 我国流行情况 截至2009年10月底 全国累计报告HIV感染者319877例 其中艾滋病病人102323 累计死亡49845人 按联合国艾滋病规划署和WHO推荐的方法估算 中国现有HIV感染者和病人约74万 36 发病机制和病理解剖 37 发病机制 38 HIV进入人体 24 48小时达局部淋巴结 5d左右在外周血中可以检测到病毒成分 病毒血症 导致CD4 T淋巴细胞短期内一过性迅速减少为特征的急性感染 大多数感染者未经治疗CD4 T细胞可自行恢复或接近至正常水平 但病毒未被清除 形成慢性感染 慢性感染期持续时间变化大 从数月至数十年不等 病毒动力学 39 感染艾滋病病毒后的自然发展过程 感染成功 抗体转阳 诊断艾滋病 死亡 4 8周 出现症状 8 10年 1年 0 5 2年 HIV抗体 HIV抗体 无症状 有症状 HIV抗体 艾滋病 40 HIV的吸附与脱衣壳过程 HIV表面的gp120与CD4分子结合 第一受体 病毒外膜和CD4受体构象改变 允许gp120和辅助受体即嗜淋巴细胞受体 CXCR4 及趋化因子受体 CCR5 结合 第二受体 促使gp41构象改变 病毒包膜与宿主细胞膜融合 HIV核心及RNA进入细胞 完成吸附与脱衣壳的过程 41 HIV感染与复制 吸附 脱衣壳 逆转录 环化 前病毒 整合 转录 翻译 核心颗粒装配 出芽 42 动态演示HIV病毒的感染过程 43 CD4 T淋巴细胞数减少和功能障碍 HIV病毒对受感染细胞溶解破坏和诱导细胞凋亡直接损伤 致CD4 T细胞破坏HIV可感染骨髓干细胞 CD4 T产生T细胞在淋巴组织的滞留 滞淋巴组织和炎症部位再分布 CD4 T数量减少 44 CD4 T功能障碍 CD4 T淋巴细胞的极化群Th1 Th2失衡 Th2呈极化优势 而抗病毒免疫应答弱化 抗原呈递功能受损 IL 2产生减少和对抗原反应活化能力丧失 使HIV AIDS患者易发生各种感染 CD4 T淋巴细胞数减少和功能障碍 45 单核 吞噬细胞功能异常 吞噬细胞表面也有CD4分子 可被HIV感染被HIV感染后的吞噬细胞产生一种与NF B核因子抗原相结合因子 防止细胞凋亡 使HIV在巨噬细胞中持续复制而成为病毒贮存场所 并可携带HIV透过血脑脊液屏障 引起中枢神经系统感染 46 B细胞功能异常 B细胞表面有低水平的CD4分子表达 也可被HIV感染感染HIV的B细胞功能异常 出现多克隆化 循环免疫复合物和外周血B淋巴细胞增高 对新抗原刺激反应降低等 47 自然杀伤细胞 NK细胞 异常 HIV感染者早期即有NK细胞数量减少可因细胞因子产生障碍或HIV通过gp41直接抑制NK细胞的监视功能 使感染者易出现肿瘤细胞 48 异常免疫激活 CD4 CD8 T细胞表达CD69 CD38和HLA DR等免疫激活标志物水平的异常升高 且与HIV血浆病毒载量有良好的相关性 随着疾病的进展 细胞激活水平也不断升高 49 HIV侵犯各种表达CD4分子的细胞 CD4 T淋巴细胞B淋巴细胞自然杀伤细胞 NK 单核 吞噬细胞树突状细胞神经胶质神经元细胞 50 病理解剖 病理特点 组织炎症反应少机会性感染病原体多病变部位 主要在淋巴结和胸腺等免疫器官 51 临床表现 52 临床分期 潜伏期平均9年 可短至数月长至15年急性期我国HIV诊疗标准和指南无症状期艾滋病期 53 1 急性期 通常发生在初次感染HIV的2 4周 部分感染者出现HIV病毒血症和免疫系统急性损伤所产生的临床症状临床表现以发热最为常见 可伴有全身不适 头痛 盗汗 恶心 呕吐 腹泻 咽痛 肌痛 关节痛 皮疹 斑丘疹 痤疮样 全身广泛淋巴结肿大 较固定 有触痛 可活动 以及神经系统症状等 病变轻微 可自行缓解 54 1 急性期 血清可检出HIVRNA及P24抗原CD4 T淋巴细胞计数一过性减少 同时CD4 CD8比例倒置 部分病人可有轻度白细胞和 或 血小板减少或肝功能异常 55 2 无症状感染期 可从急性期进入此期 或无明显的急性期症状而直接进入此期 此期持续时间一般为6 8年多无任何症状和体征HIV在感染者体内不断复制 CD4 T淋巴细胞计数逐渐下降 此期具有传染性 56 3 艾滋病期 感染HIV后的最终阶段 CD4 T 多数 200 mm HIVRNA临床症状 HIV相关症状 包括各种机会性感染及肿瘤 57 1 HIV相关症状 主要表现为持续一个月以上的发热 盗汗 腹泻 体重减轻10 以上 部分病人表现为神经精神症状 如记忆力减退 精神淡漠 性格改变 头痛 癫痫及痴呆等 另外还可以出现全身淋巴结肿大 其特点为 除腹股沟以外有两个或两个以上部位的淋巴结肿大 淋巴结直径 1cm 无压痛 无粘连 持续时间3个月以上 58 2 各种机会性感染及肿瘤 呼吸系统 人肺孢子虫引起的肺孢子菌肺炎 PCP 表现为慢性咳嗽 发热 发绀 血氧分压降低 很少有肺部啰音 胸部X线显示间质性肺炎 病人的引流的痰 支气管灌洗液中可查出肺孢子菌 CMV 鸟分枝杆菌 MAC 念珠菌及隐球菌引起肺部感染 卡波西肉瘤也常侵犯肺部 59 各种机会性感染及肿瘤 中枢神经系统 隐球菌脑膜炎 结核性脑膜炎 弓形虫脑病 各种病毒性脑膜炎 消化系统 白色念珠菌食道炎 巨细胞病毒性食道炎 肠炎 沙门氏菌 痢疾杆菌 空肠弯曲菌及隐孢子虫性肠炎 60 各种机会性感染及肿瘤 口腔 鹅口疮 舌毛状白斑 复发性口腔溃疡 牙龈炎等 皮肤 带状疱疹 传染性软疣 尖锐湿疣 真菌性皮炎 和甲癣 眼部 巨细胞病毒性和弓形虫性视网膜炎 表现为眼底絮状白斑 肿瘤 恶性淋巴瘤 卡波西肉瘤等卡波西肉瘤侵犯下肢皮肤和口腔粘膜 61 典型胸片 肺门周围间质性浸润病原学诊断 痰 支气管灌洗液中查出卡氏肺孢菌 卡氏肺孢菌肺炎PCP Pneumocystiscariniipneumonia 62 卡波济肉瘤KS Kaposi ssarcoma 63 卡波济肉瘤KS Kaposi ssarcoma 64 真菌性皮炎 真菌性角膜炎 65 口腔真菌感染 66 疣 带状疱疹 67 HPV 人类乳头瘤状病毒 感染尖锐湿疣 68 HPV 人类乳头瘤状病毒 感染尖锐湿疣 69 70 淋巴结核 淋巴瘤 71 恶表液质现 消瘦综合征 72 实验室检查 73 实验室检查 一般检查白细胞 血红蛋白 红细胞 及血小板均可由不同程度减少 尿蛋白常呈阳性 74 实验室检查 免疫学检查T细胞总数降低 CD4 T细胞减少 CD4 T 200 mm CD4 CD8 1 0 链激酶 植物血凝素等皮试常阴性 免疫球蛋白 2微球蛋白可升高 健康人CD4 T细胞正常绝对值800 1200mm 75 实验室检查 血生化检查可有血清转氨酶升高及肾功能异常等 76 实验室检查 病毒及特异性抗原和 或 抗体检测分离病毒 血浆 单核细胞 脑脊液 科研 抗体检测 HIV 1 HIV 2抗体 金标准 筛查试验 初筛 复筛 血清gp24及gp120抗体确认试验 蛋白印迹 WB 检测 77 HIV抗体的确证试验 Westernblot 免疫印迹试验 78 抗原检测 抗HIVp24抗原单克隆抗体制备试剂 用ELISA发检测血清HIVp24抗原 有助于抗体产生窗口期及新生儿早期感染的诊断 实验室检查 79 HIVRNA检测 RT PCR 逆转录 聚合酶链反应 PCR 高温变性 94 低温退火 55 适温延伸 72 经25 30个循环 成倍数扩增荧光定量PCR 比常规PCR多一个寡聚核苷酸探针 带一个荧光发光分子和一个荧光淬灭分子 应用 PCR查PBMCs前病毒DNA RT PCR查血浆中的病毒RNA 80 其他检查 X线检查有助于了解肺部并发肺孢子菌 真菌 结核杆菌感染及卡波西肉瘤痰 支气管分泌物或肺活检可找到肺孢子菌包囊 滋养体 或真菌孢子粪涂片可查见隐孢子虫组织活检可确诊卡波西肉瘤或淋巴瘤其他 81 诊断 82 诊断原则 流行病学史 有静脉注射毒品史 多个性伴和不洁性生活史 输入未经HIV抗体检测的血液和血制品史 HIV抗体阳性所生的子女临床表现 高危对象出现发热 头痛 咽痛 恶心 厌食 全身不适 关节肌肉疼痛 红斑样皮疹 血小板减少等传染性单核细胞增多症样表现 颈 腋及枕部淋巴结肿大 肝脾肿大 可考虑急性HIV感染 感染进入无症状期多无任何表现 也可有淋巴结肿大 疲劳 乏力等 实验室检查 HIV抗体阳性 并经确证试验确认 血浆HIVRNA阳性 CD4 T淋巴细胞数明显减少 83 诊断标准 急性期病人近期内有流行病学史和临床表现 结合实验室HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断 或仅实验室检查HIV抗体由阴性转为阳性即可诊断 84 诊断标准 无症状期有流行病学史 结合HIV抗体阳性即可诊断 或仅实验室检查HIV抗体阳性即可诊断 85 诊断标准 艾滋病期有流行病学史 HIV抗体阳性 以下任何一项即可诊断为艾滋病 原因不明的持续不规则发热1个月以上体温 38 慢性腹泻1个月以上 次数 3次 日 6个月内体重下降10 以上 反复发作的口腔白念珠菌感染 反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹感染 肺孢子虫肺炎 反复发生的细菌性肺炎 活动性结核或非结核分枝杆菌 86 诊断标准 深部真菌感染 中枢神经系统占位性病变 中青年人出现痴呆 活动性巨细胞病毒感染 弓形虫脑病 马尔尼菲青霉菌感染 反复发生的败血症 皮肤黏膜或内脏的卡波西肉瘤 淋巴瘤 87 诊断标准 HIV抗体阳性 虽无上述表现或症状 但CD4 T淋巴细胞数 200 mm 也可诊断为艾滋病 88 WHO临床分期 89 WHO临床分期 90 WHO临床分期 91 鉴别诊断 92 原发性CD4 T细胞减少症 ICL 少数ICL可并发严重机会性感染与AIDS相似 但无HIV感染流行病学资料 以及HIV 和HIV 病原学检测阴性可与AIDS区别 93 继发性CD4 T细胞减少 多见于肿瘤及自身免疫性疾病 经化学或免疫抑制剂治疗后 根据病史常可区别 94 预后 95 预后 部分感染者无症状期可达十年以上 艾滋病期后 如不进行抗病毒治疗 病死率很高 平均存活期12 18个月抗病毒治疗可以显著延长艾滋病病人生存期 96 影响预后的因素 感染的HIV型别及亚型 HIV 1较HIV 2临床进展快并发的机会性感染 同时合并卡波济肉瘤及肺孢菌肺炎者病死率最高 合并丙型肝炎者预后差抗逆转录病毒治疗 治疗改变了艾滋病进程 未治疗者的四种结局 典型 快速进展型 长期无进展型 长期存活型 97 HIV感染的四种转归 典型 70 80 5 10年进展为艾滋病快速进展型 10 15 2 3年长期存活型 极少 进展到艾滋病期后能稳定较长一段时间长期无进展型 500 mm3 病毒载量 103拷贝 ml 98 治疗 99 治疗原则 健康的生活方式和营养作基础合理早期应用抗病毒药物正确使用抗机会性感染和肿瘤药物辅以适当的支持 对症治疗最终目标 提高生存质量和生存期 100 抗反转录病毒治疗 抗病毒治疗药物国内的ARV药物目前有三类核苷类反转录酶抑制剂 NRTI 非核苷类反转录酶抑制剂 NNRTI 蛋白酶抑制剂 PI 101 抗反转录病毒治疗 NRTIs选择性抑制HIV反转录酶 掺入正在延长的DNA链中 抑制HIV复制 常用药物 拉米夫定 替诺福韦酯 核苷类逆转录酶抑制剂 AZT 作用原理图 102 抗反转录病毒治疗 NNRTI主要作用于HIV反转录酶某位点使其失去活性 常用药物有 奈韦拉平 NVP 依非韦伦 EFV 103 抗反转录病毒治疗 蛋白酶抑制剂 PI 抑制蛋白酶 阻断HIV复制和成熟过程中必需的蛋白质合成 常用药物 克力芝等 104 我国现有的药物 105 细胞融合抑制剂 FIs 通过与gp41结合阻止其折叠干预病毒与细胞融合 抗反转录病毒治疗 106 整合酶抑制剂HIV 1整合酶参与整合全过程 催化整个整合反应 是HIV 1复制过程必不可少的酶 也是病毒稳定感染必不可缺的酶 抗反转录病毒治疗 107 辅助受体拮抗剂 CCR5 趋化因子受体 抑制剂 HARRT药物的作用机理 108 RT Provirus Proteins RNA RNA RT Viralmaturation Reversetranscriptase RNA RNA DNA DNA DNA ZDV ddI ddC d4T 3TC ABC TDF FTCDLV NVP EFV TMC125 R278 SQVRTVIDVNFVAPVLPVFOSATZTPVTMC114BCVPL 100 Fusion Integration Viralprotease Rahegravir T 20 Entryinhibitors Maraviroc CCR5 109 Currentantiretroviraltargetsandagents 109 核苷类反录酶抑制剂 110 非核苷类反转录酶抑制剂 111 蛋白酶抑制剂 112 抗反转录病毒治疗 治疗时机 课本表格 成人及青少年治疗时机婴幼儿和儿童治疗时机 113 成人 青少年艾滋病患者抗病毒治疗标准 114 儿童艾滋病患者抗病毒治疗标准 115 联合方案 高效抗反转录病毒治疗 HAART 哈特 1996年7月温哥华第10届国际艾滋病大会 美籍华裔科学家何大一发表的采用所谓 鸡尾酒 式的混合药物治疗方法 现称为 高效抗逆转录病毒疗法 即三种药物联用 其中包括2种逆转录酶抑制剂和1种蛋白酶抑制剂 116 116 鸡尾酒 疗法 优点 药物分布广 达到靶细胞 起协同作用 持续抑制病毒复制 延缓或阻断HIV变异产生耐药性常用方案 2种核苷类逆转录酶抑制剂 1种非核苷类逆转录酶抑制剂 或蛋白酶抑制剂 一线方案如 AZT LAM EFZ AZT LAM NVP d4T LAM NVP 117 抗病毒治疗 118 疗效判断 疗效评定指标 CD4 T细胞计数病毒载量 HIVRNA 随访时间 开始服药后的第4周 第8周 3个月各随访一次 以后每3个月一次有效指标 治疗4 8周后 CD4 T细胞数增加 50个 mm3 以后每年增加50 100个 mm3 病毒载量降低90 以上部分有效 未达到充分的病毒抑制 但CD4 T细胞数动态上升 119 抗病毒治疗的随访监测 120 免疫重建 即以医疗手段使受损的免疫细胞及其功能恢复或接近正常免疫重建炎症综合征 immunereconstitutioninflammatorysyndrome IRSI 在免疫重建的过程中 患者可出现一组临床综合征 表现为发热 潜伏感染的出现或原有感染的加重或恶化 发生时应继续抗病毒治疗 121 并发症及治疗 卡氏肺孢菌肺炎 戊烷脒 复方新诺明其他真菌感染 念珠菌 隐球菌 多烯类 吡咯类 咪唑类 三唑类 棘白霉素类 卡泊芬净 氟胞嘧啶 中草药类病毒感染 HSV CMV EBV 阿昔洛韦 泛昔洛韦 更昔洛韦弓形虫病 螺旋霉素 克林霉素 阿奇霉素 复方新诺明隐孢子虫病 螺旋霉素结核菌感染 异烟肼 利福平 比嗪酰胺 链霉素或乙胺丁醇联合鸟型分枝杆菌感染 氨苯砜 阿奇霉素 利福平 乙胺丁醇卡波济肉瘤 长春新硷 博来霉素和阿霉素联合 可再加干扰素 122 对症支持治疗 加强营养支持治疗 部分病人可辅以心理治疗 123 预防性治疗 CD4细胞 0 2 109 L者服复方磺胺甲恶唑 每次2片 每日1次 预防肺孢子菌肺炎 医务人员被污染针头刺伤或实验意外 根据职业暴露后预防程序进行评估和用药预防 124 预防 125 管理传染源 发现HIV感染者 按乙类传染病报告当地CDC高危人群普查HIV感染隔离治疗病人监控无症状HIV感染者加强国境检疫 126 切断传播途径 广泛宣传教育静脉吸毒者的行为干预严禁性乱 高危人群使用安全套规范性病治疗控制HIV的医源性传播预防母婴传播 127 保护易感人群 正在研制重组HIV 1gp120亚单位疫苗以及痘苗病毒表达的HIV包膜疫苗 128 为什么真正成功的疫苗仍是一个遥远的现实 HIV变异 包膜糖蛋白 gp120V3环 和逆转录酶易变异 即使在同一个体都存在不同的准种 quasi species 需寻找保守区 CD4结合亚单位 疫苗 HIV可从细胞 细胞间传播 多核巨细胞的形成使HIV得以逃避循环抗体 故一个成功的疫苗也应能激发免疫应答的另一个环节 细胞免疫 无理想动物模型 应具备容易获得 廉价 当感染HIV时