准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的重要指导意义ppt课件.ppt

准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的重要指导意义 1 乳腺癌的基因芯片的检测已经逐渐普遍了 这将会使我们对乳腺癌的分子机制有更深入的了解 从而可以进行更加个体化的治疗 应用DNA微集阵列 按照各个乳腺肿瘤基因表达的特点 细胞表型 将乳腺癌的分子亚型分为5种 为luminalA B ER ERBB2 basal like normal like亚类 2 3 Luminalsubtype 管腔型 ER阳性的肿瘤组织很多高表达基因和乳腺luminalepithelialcell 导管腔上皮细胞 表达的一样 因此得出luminal亚类的名称 该亚类的肿瘤表达luminalepithelialcell成分 包括表达luminal的细胞角蛋白8 18 ER 以及ER相关基因如细胞周期细胞周期蛋白D1 低于20 Luminal亚类有TP53基因的突变 而且luminal亚类的组织分级常常是I级 分化良好 而且至少有luminalA和luminalB两类 虽然luminalA和luminalB都是激素受体表达阳性 二者却有不同的特征 总体来说 luminalA比luminalB有更高的ER相关基因的表达和更低的增殖相关基因的表达 4 LuminalA型免疫表型特征及治疗 ER和 或 PR HER 2 Ki 67阳性细胞数 14 该型化疗效果差 以内分泌治疗为主 5 LuminalA型乳腺癌免疫表型的特点 LuminalA型除了高表达ER PR外 还表达TF3 GATA3 XBP1 HNF3A 转录因子FOXA1 ADH1B等 属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型 6 LuminalA型乳腺癌的内分泌治疗 LuminalA型在免疫组织化学分型中所占比例最高 只要ER 或PR 的乳腺癌患者 无论年龄 淋巴结状况 是否行辅助或新辅助化疗 在术后均应考虑内分泌治疗 目前 美国国立综合癌症网络 NCCN 指南指出 ER或PR阳性细胞数 1 均认为ER 或PR 有内分泌治疗指征 并且建议 ER 浸润性乳腺癌患者 不论年龄 淋巴结状态或是否应用了辅助化疗 都应考虑辅助内分泌治疗 7 LuminalA型乳腺癌的内分泌治疗 他莫昔芬曾是ER 乳腺癌内分泌治疗的金标准 且5年他莫昔芬治疗是其标准治疗 8 LuminalA型乳腺癌的内分泌治疗 新研究及长期随访结果的问世 他莫昔芬金标准治疗的地位受到了芳香化酶抑制剂治疗的挑战 这3项研究结果都显示了芳香化酶抑制剂在绝经后妇女的治疗中优于他莫昔芬 Davies等发布ATLAS临床试验结果 证实10年他莫昔芬内分泌治疗优于5年 9 LuminalA型乳腺癌的辅助化疗 按照免疫组织化学分型定义 luminalA型乳腺癌Ki 67阳性细胞数 14 表明该亚型肿瘤对化疗非常不敏感 多数不需要进行辅助化疗或新辅助化疗 10 化疗选择luminalA型早期乳腺癌中虽经正规内分泌治疗 不过仍有部分出现复发 转移 表明这部分患者可能存在治疗不足 若对所有患者进行辅助化疗 则有相当一部分将存在过度化疗的问题 11 LuminalA型乳腺癌的辅助化疗 根据St Gallen专家共识 乳腺癌圣加仑共识 luminalA型乳腺癌患者若具备肿瘤较大 超过5cm 组织学分级3级 淋巴结转移多于4枚 有脉管癌栓等高危因素 可考虑术后进行规范的辅助化疗 化疗后进行内分泌治疗 12 LuminalA型乳腺癌的辅助化疗 2015NCCN 美国国立综合癌症网络 指南对该亚型的辅助化疗进一步进行了规范 1 在激素受体阳性 HER 2阴性乳腺癌的辅助治疗方案中 伴有腋窝淋巴结转移者 需要进行化疗和内分泌治疗 13 LuminalA型乳腺癌的辅助化疗 2 无腋窝淋巴结转移 肿瘤 0 5cm者只需行内分泌治疗 肿瘤 0 5cm者进行21基因检测分析复发风险评分 风险评分 18分者为低度复发风险 只需进行内分泌治疗 风险评分18 30分者为中度复发风险 内分泌治疗 化疗 其能否从化疗中获益尚无定论 风险评分 31分者为高度复发风险 需要化疗 内分泌治疗 且患者能够从辅助化疗中获益 未进行21基因检测分析者可考虑内分泌治疗 化疗 14 LuminalA型复发转移乳腺癌的治疗 2015NCCN指南中指出 除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病 内分泌治疗仍是内分泌敏感型乳腺癌治疗的首选 由于luminalA型乳腺癌对化疗不敏感 肿瘤复发后仍首选更改方案的内分泌治疗 15 LuminalA型复发转移乳腺癌的治疗 原则上无内脏转移患者在一线解救治疗时仍以内分泌治疗为主 如果进展较快同时伴有内脏转移 可首选进行全身化疗 疾病控制后内分泌治疗维持 16 LuminalB型乳腺癌免疫表型特点 LuminalB型在临床上主要免疫表型特征表现为ER 和 或 PR HER 2 或Ki 67阳性细胞数 14 17 LuminalB型乳腺癌的治疗 luminalB型由于HER 2基因扩增或细胞增殖活跃 对化疗的敏感性明显高于luminalA型乳腺癌 18 LuminalB型乳腺癌的治疗 Hugh等在临床试验中发现 多西他赛 吡柔比星 环磷酰胺 TAC 方案能够比传统5 氟尿嘧啶 表阿霉素 环磷酰胺 FEC 方案使ER阳性患者获益 但仅限于同时伴有HER 2阳性或Ki 67阳性细胞数较高的患者 LuminalB型 19 LuminalB型乳腺癌的治疗 2015NCCN指南建议对于无淋巴结转移的luminalB型患者 如果肿瘤直径 0 5cm者可以单用内分泌治疗 肿瘤直径0 6 1 0cm者需要内分泌治疗 靶向治疗 化疗 肿瘤直径大于1 0cm者行内分泌治疗 靶向治疗 化疗 而伴有淋巴结转移者 无论肿瘤大小均需联合内分泌治疗 化疗和靶向治疗 20 LuminalB型乳腺癌的内分泌治疗 luminalB型患者采用内分泌治疗的疗效明显差于luminalA型者 Benz等在体外试验中报道了HER 2阳性的MCF 7细胞存在雌激素依赖但对三苯氧胺耐药 机制可能是干扰他莫昔芬在细胞ER作用并影响细胞传导 21 LuminalB型乳腺癌的内分泌治疗 Ellis等分析一项 期临床研究的结果表明 luminalB型乳腺癌患者采用芳香化酶抑制剂类药物进行内分泌治疗 其有效率高达88 对绝经后luminalB型患者应首选芳香化酶抑制剂 绝经前患者应在促性激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗 根据NCCN指南 luminalB型乳腺癌无论任何分期均需进行内分泌治疗 同时联合针对HER 2的靶向治疗才能获得最好疗效 22 LuminalB型乳腺癌的新辅助治疗 对于肿瘤分期较晚 需要通过降期达到手术条件 有保乳要求的患者常需经新辅助化疗达到保乳的条件 同时多项临床研究证实经新辅助化疗后达到病理完全缓解 pCR 的患者预后将明显得到改善 因此希望通过新辅助化疗达到pCR也是临床医生追求的目标之一 23 LuminalB型乳腺癌的新辅助治疗 但临床研究证实 luminal型患者新辅助化疗总体pCR率并不高 约6 12 但由于luminalB型乳腺癌增殖特点与luminalA型乳腺癌的差异 luminalB型可能通过新辅助化疗较luminalA型获得更好的疗效 经过紫杉类与蒽环类联合新辅助化疗后 luminalA型的pCR率为10 3 luminalB型的pCR率达到25 luminalB型新辅助化疗后效果显著优于luminalA型 而luminalB型乳腺癌中HER 2阳性者在新辅助化疗时同时联合抗HER 2靶向治疗能够进一步大幅度提高pCR率 NOAH试验的初步结果表明 联合曲妥珠单抗可以将HER 2过表达乳腺癌的pCR率从单用化疗药物的20 提高到39 24 HER 2过度表达阳性型乳腺癌特点 HER 2过度表达阳性型是以ER PR HER 2 为免疫表型特征 高表达HER 2及HER 2相关基因包括GRB7 TRAP100等 该型约占女性乳腺癌的10 25 HER 2阳性型乳腺癌增殖活跃 肿瘤恶性程度高 肿瘤分级差 曾经作为乳腺癌不良预后预测因子 但随着抗HER 2靶向治疗药物的不断出现 HER 2阳性型乳腺癌预后大大改善 目前已不再作为独立预后预测因子 25 HER 2阳性过度表达型乳腺癌的辅助化疗与靶向治疗 HER 2阳性型由于ER PR低表达或无表达 对内分泌治疗无效 临床上治疗以化疗及抗HER 2靶向治疗为主 26 HER 2过度表达阳性型乳腺癌的辅助化疗 CALGB9344试验结果提示 HER 2阳性型乳腺癌从以紫杉类为基础的辅助化疗中有显著的生存获益 press等临床研究提示 HER 2过表达可以作为以蒽环类为基础辅助化疗疗效的预测指标 27 HER 2过度表达阳性型乳腺癌的辅助化疗与靶向治疗 NSABPB 31 BCIRG 006 HERA等多个大型临床试验证实HER 2阳性型乳腺癌在术后辅助化疗基础上接受1年靶向治疗作为HER 2阳性型乳腺癌的标准治疗方案 28 HER 2阳性过度表达型乳腺癌的辅助化疗与靶向治疗 目前常用的化疗联合靶向治疗方案有紫杉醇联合曲妥珠单抗 AC TH 及不含蒽环类的多西紫杉醇 卡铂 曲妥珠单抗 TCH 这两组无病生存率比较差异无统计学意义 其他抗HER 2靶向药物如拉帕替尼 帕妥珠单抗等在术后辅助治疗中尚未取得有效阳性结果 目前尚不推荐应用 在HER 2阳性型乳腺癌新辅助治疗中 2013ASCO会议公布NOAH试验新辅助治疗结果 化疗联合靶向联合治疗组的pCR率为43 单用化疗组的pCR率为22 5年无病生存率联合治疗组为57 5 单用化疗组为43 3 22 Baselga等 32 发布Neo ALTTO试验结果 紫杉醇联合拉帕替尼组pCR率为24 7 紫杉醇联合曲妥珠单抗组pCR率为29 5 紫杉醇联合曲妥珠单抗加拉帕替尼组pCR率为51 3 双靶向治疗组pCR率显著高于单靶向组 因此 HER 2阳性型乳腺癌新辅助治疗中推荐使用含曲妥珠单抗的治疗方案 但由于蒽环类药物与曲妥珠单抗的协同心脏毒性作用 尽量避免二者同步使用 在新辅助治疗中如果同时使用 应在严密观察下使用 同时不要联合同步使用超过4个周期 29 HER 2阳性型晚期乳腺癌的治疗 HER 2阳性型乳腺癌提示高复发转移风险 目前针对HER 2阳性型晚期乳腺癌 辅助治疗未使用过抗HER 2治疗的患者 化疗联合曲妥珠单抗是解救治疗的一线首选方案 卡培他滨联合拉帕替尼可作为HER 2阳性脑转移患者的一线治疗方案 30 三阴乳腺癌 TNBC 免疫表型特点 TNBC包括 basal like 基底细胞样 normal like 正常乳腺样 2个亚型 免疫表型为ER PR 和HER 2 TNBC约占女性乳腺癌的10 20 同时高表达基底上皮分子标志物CK5 6 CK17 EGFR等 低表达ER相关基因以及HER 2相关基因 大部分有TP53的突变 82 及较多伴有BRCA1突变 31 basal like型乳腺癌特点 AbdEl Rehim等研究证实 携带遗传性BRCA1突变乳腺癌基因者均为basal like型 basal like型乳腺癌的重要临床特征就是预后较差 多见于青年女性 远处转移多见于内脏转移 脑转移 basal like型是乳腺癌重要的独立预后判断因子 32 normal like型乳腺癌的特点 normal like型乳腺癌 表达正常脂肪组织基因 肿瘤恶性程度低 预后较好 但对化疗不敏感 33 basal like型与normal like型乳腺癌的鉴别 TNBC预后的判断需要鉴定是否属于真正的basal like型 需要CK5 6 CK17 EGFR等分子指标协助 34 三阴乳腺癌 TNBC 特点 TNBC因低表达ER PR及HER 2 对内分泌治疗与曲妥珠单抗靶向治疗无效 35 三阴乳腺癌 TNBC 的化疗 紫杉类联合或序贯蒽环类的化疗方案对TNBC显示出优于传统蒽环类联合化疗方案 卡培他滨联合蒽环类及紫杉类的化疗方案能够提高TNBC的总生存率 36 三阴乳腺癌 TNBC 的化疗 在TNBC的新辅助化疗临床研究中发现 TNBC化疗效果优于其他亚型 尤其pCR率高于非TNBC 但总体预后明显较非TNBC差 不过化疗后达到pCR者预后明显较未达到pCR者好 37 三阴乳腺癌 TNBC 的靶向治疗研究 TNBC因内分泌治疗及抗HER 2靶点治疗均表达阴性 除化疗外 尚缺乏有效的治疗方法 目前 研究者一直在努力试图寻求TNBC其他的作用靶点 其中在TNBC中高表达的几种受体 如EGFR 也称HER 1 血管内皮生长因子 VEGF 受体以及与DNA修复过程相关的多聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶 PARP 抑制剂在TNBC治疗中的作用正在被积极研究 38 其他分型 随着基因芯片技术的不断提高 乳腺癌分子分型的方式 如70基因分型 21