脂联素与心血管系统疾病.doc

脂联素与心血管系统疾病天津市蓟县邦均医院心内科 郭晓曦摘要：脂联素是脂肪细胞以及肝细胞、巨噬细胞、心肌细胞分泌的一种细胞因子，具有改善胰岛素抵、调节脂质代谢、抗炎、抗氧化保护血管内皮细胞、抗动脉粥样硬化、抑制心肌纤维化、抑制心肌重塑的多种生物学效应。近些年的基础研究表明脂联素对心血管系统有保护作用，而临床研究也显示脂联素与心血管系统疾病密切相关，本文就脂联素与心血管系统疾病的研究进展进行综述。关键词：脂联素 高血压 冠心病 心力衰竭既往认为脂肪组织只是储存脂肪和释放能量的场所，而近些年的研究表明脂肪组织不仅能够储存脂肪和释放能量，而且还具有重要的内分泌功能，能够分泌瘦素、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)、肿瘤坏死因子(TNF)、内脏脂肪因子(visfatin)、白细胞介素6(IL6)、纤溶酶原激活物抑制物1(PAI1)、自由脂肪酸(FFA)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等不同生物学活性的细胞因子和激素。其中脂联素(Adiponectin，Adi)具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖摄取量、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化和抗炎的作用，在临床上与心血管疾病密切相关。本文将着重阐述脂联素与心血管疾病关系的研究进展。1.脂联素的生物学特性1.1脂联素的来源及结构脂联素也被称为：脂肪细胞补体相关蛋白（Acrp30）、脂肪组织基因转录最丰富的物质（apM1）、AdipoQ 以及凝胶结合蛋白（GBP28）。1995年Scherer等1首先从鼠的脂肪细胞中分离出来，1999年Arita等将其命名为脂联素。发现之初认为其仅由脂肪组织分泌, 但是近两年的研究表明，除了脂肪细胞以外，肝细胞、巨噬细胞以及心肌细胞均可分泌脂联素2,3。人类脂联素基因是单拷贝基因，位于染色体3q27，全长约16kb，由3个外显子及2个内含子组成。外显子1为非翻译区，外显子2、3共同编码脂联素胶原结构域并含有部分非编码区，mRNA全长4517bp。人类的脂联素属于可溶性、防御性胶原家族成员，含244个氨基酸，一级序列分析提示其包含4个功能区：前18个氨基酸的信号肽；23个氨基酸组成的氨基端非螺旋功能区；一段22个胶原重复序列和137个氨基酸组成的羧基端，后者参与形成羧基端的球形功能区。许多蛋白质包括补体因子Clq、型及X型胶原、冬眠相关血浆蛋白等均具有与脂联素相似的氨基端类胶原功能区4。在血浆中脂联素主要以低分子三聚体、六聚体和高分子复合体形式存在，其中高分子形式是脂联素主要的活性成分5。1.2脂联素受体迄今为止已发现3种脂联素受体。Yamauchi等6通过表达克隆分离到脂联素受体的2个亚型：AdipoR1和AdipoR2。前者在骨骼肌中表达最丰富，是球形Acrp30的高亲和受体及全长型脂联素的低亲和受体；后者在肝脏中表达最丰富，是脂联素和球形Acrp30的中等亲和受体。这2种受体包括7个跨膜区域，其N-端位于膜内，C-端在膜外，正好与G蛋白偶联受体家族的7次跨膜拓扑结构相反。受体与脂联素结合后，介导增加AMP激活的蛋白激酶（AMPK）及过氧化体增殖物激活受体-a（PPAR-a）的配体活性，增加糖的摄取及脂肪酸的氧化。肥胖导致AdipoR1和AdipoR2表达水平下降，因而减低了脂联素的敏感性，最终形成胰岛素抵抗7。2004年Hug8同样用分子克隆技术得出结论T-钙粘蛋白(T- cadhefin)是脂联素的一种新受体，且T-钙粘蛋白是脂联素六聚体和高分子质量多聚体的受体，不与脂联素球状结构域、脂联素三聚体结合,该受体在心血管系统高度表达，局限在血管内膜和血管中层并表达于内皮细胞和平滑肌细胞中。随后的研究表明脂联素与T-钙粘蛋白结合后能刺激细胞发出信号来对抗氧化应激导致的细胞凋亡9。1.3脂联素的生理功能减轻体重：脂联素可通过血脑屏障，脑室中的脂联素通过刺激能量消耗而增加产热以减轻体重、降低血清中的糖脂水平。另外，脂联素还有促进瘦素的产热及调节血脂水平的作用10；改善胰岛素抵、促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸、加强胰岛素的糖原异生作用、抑制肝糖原生成，调节脂肪酸氧化和糖代谢；调节脂质代谢：通过活化蛋白激酶以及抑制肿瘤坏死因子等途径，促进骨骼肌脂肪酸氧化，减少游离脂肪酸进入肝脏和血液循环，从而显著降低血脂水平11；抗炎、抗氧化保护血管内皮功能：脂联素通过激活环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信号通路，抑制TNF介导的核因子-B(NFB)的抑制分子(IB-)的快速磷酸化及降解，从而抑制NFB的活化，来减轻内皮细胞的炎症反应12。脂联索还可减少TNF-诱导的人主动脉内皮细胞中的IL-8的表达水平13。此外，脂联素的抗炎症效果还包括抑制白细胞聚集、减轻噬菌细胞的活性以及降低巨噬细胞TNF-的分泌水平。循环中的脂联素可以促进NO的生成，引起内皮细胞依赖的血管舒张。近年的研究显示，脂联素可通过cAMPPKA途径，抑制高糖状态下的内皮细胞反应氧的产量，从而发挥血管内皮保护作用14。抗动脉粥样硬化：其一脂联素通过减少血管内膜下巨噬细胞清道夫受体的表达和脂质的积聚来抑制其向泡沫细胞转变；第二脂联素可抑制诸如成纤维细胞生长因子、表皮样生长因子、血小板源性生长因子BB等致动脉粥样硬化生长因子介导的人主动脉平滑肌细胞的增殖和向内膜下的迁移15，进而通过这两个方面发挥了抗动脉粥样硬化的作用。2.脂联素与心血管疾病2.1脂联素与冠状动脉粥样硬化性心脏病目前，普遍的观点认为动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生与发展是一个慢性炎症过程心16。动脉粥样硬化涉及脂质代谢紊乱、血管内皮细胞损伤、巨噬细胞及T细胞浸润、平滑肌细胞增殖、血小板黏附等多种病理生理过程。脂联素在调节脂质代谢、抗内皮细胞炎症反应和抗动脉粥样硬化发生发展过程中发挥着重要的作用。生理浓度的脂联素能够通过抑制NFB途径降低抵抗素（resistin）和TNF-诱导的血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、内皮细胞选择素(Eselectin)、单核细胞趋化蛋白1 (ICAM-1)、白细胞介素8(IL-8)等内皮炎症因子的表达和单核细胞黏附13，从而发挥抗炎作用。脂联素通过抑制内皮细胞上清道夫受体A(SR-A)的表达,减少巨噬细胞对氧化型LDLC的吞噬，影响了泡沫细胞的形成，降低粥样硬化斑块中胆固醇酯的含量，同时也可以上调IL-10水平，增加单核巨噬细胞TIMP-1的表达，增加动脉粥样硬化斑块稳定性。脂联素可促使内皮源性一氧化氮产生(或)释放增多，此外，脂联素尚可通过抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的内皮细胞超氧阴离子的产生而增加一氧化氮合酶活性，减轻内皮损伤，从而发挥保护血管内皮细胞功能的作用。血管平滑肌细胞的增殖和迁移是动脉粥样硬化的重要病理生理过程。脂联素通过抑制受损血管壁内皮细胞多种生长因子的分泌，从而抑制平滑肌细胞的增殖与迁移17。血小板的黏附和激活在急性冠脉综合征的发生过程中起重要作用，抑制血小板聚集是防治血栓性事件的关键步骤。脂联素能够减少黏附因子的表达，抑制血小板黏附于损伤动脉血管壁，而且脂联素能够抑制血小板之间的相互聚集，从而减少血栓性事件的发生18。综上所述，脂联素影响了动脉粥样硬化发生发展的诸多病理环节：包括抑制内皮细胞的激活、平滑肌细胞的增殖与迁移、泡沫细胞的形成、血小板聚集等，发挥抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化的作用。近几年的临床研究也表明脂联素与冠心病密切相关，Schulze等19对745例2型糖尿病患者随访5年，发现发生冠心病事件者为89例，在调整了年龄、吸烟、体质指数、饮酒等生活方式因素后，血清脂联素水平增加与冠心病事件降低有关联，进一步研究表明该关联似乎部分通过脂联素对HDL-C的作用所介导。我国学者刘岩等20，对172例临床可疑冠心病患者进行冠状动脉造影，同时测定血浆脂联素水平，结果显示冠状动脉病变患者血浆脂联素水平明显降低，且随着冠状动脉病变Gensini积分(GS)的增加，血浆脂联素值逐渐降低，在GS21分以上的患者下降最明显，提示血浆脂联素水平随动脉粥样硬化病变程度的发展呈进行性下降。Kumada等21发现脂联素浓度降低是急性心肌梗死的危险因素，脂联素浓度增加1倍，急性心肌梗死危险性下降30。Otsuka等22研究也发现急性冠脉综合征患者其血浆脂联素浓度较稳定型心绞痛患者低,低脂联素浓度患者其冠状动脉粥样硬化斑块更具有易损性。由此看来脂联素有可能成为冠心病的一个新的临床诊断性指标以及潜在的新的药物治疗靶点。2.2脂联素与高血压目前多数学者认为，在高血压患者中脂联素水平与高血压发病呈负相关，低脂联素血症是高血压的独立预测因子。Adamezak等23首次报道了脂联素与高血压之间的关系,原发性高血压患者血浆脂联素水平较正常血压者明显降低，而且与收缩压、舒张压及平均动脉压呈负相关。Koh等24研究表明原发性高血压患者与健康对照者比较，血清脂联素水平下降，健康对照组脂联素浓度与体重指数（BMI）、总胆固醇呈负相关,原发性高血压组血清脂联素浓度与收缩压、舒张压、甘油三酯呈显著负相关，因此可以得到在原发性高血压患者中血清脂联素水平下降并与血压之间有一定的相关性，与脂质代谢紊乱也相关。另外有研究发现多元线性回归分析平均动脉压、年龄和脂联素是影响脉冲传播速度的独立危险因素25。Furuhashi等26发现，高血压患者经药物治疗使血压下降后，脂联素水平有显著提高，进一步支持低脂联素血症与高血压密切相关。高血压人群中左室肥厚有相当高的发生率，男性患者中约为36-53，女性中约4463。越来越多的研究证实长期的左室肥厚可导致冠心病、心力衰竭甚至心源性猝死，是增加心血管事件发病率和死亡率的独立危险因素。因此，对于高血压病患者的治疗目标不仅在于有效控制血压，减缓和逆转左室肥厚已成为主要目的之一。近年来，一些临床实验研究发现血清脂联素水平与高血压左室肥厚密切相关。Hong等27首先于2004年通过对275名入选人群进行血清脂联素水平与左室肥厚关系的研究，经相关及多元回归分析发现在众多危险因素中，脂联素水平及脉冲速度(PWV)是唯一影响左室质量指数的指标，能解释733左室质量指数的差异。该研究指出，血清脂联素水平与左室质量指数呈负相关，表明在血清脂联素水平较低的高血压病患者中左室肥厚的发生率较高。2007年Mitsuhashi等28进行了大规模流行病学研究，结果支持低血清脂联素水平患者更易发生左室肥厚。该研究入选了2839名日本男性工人，分析了脂联素水平与心电图诊断的左室肥厚(ECGLVH)的关系，与高脂联素水平比较，低血清脂联素水平组ECGLVH的发生率显著升高，且与年龄、体重指数和收缩压无关，进一步调整高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油和胰岛素抵抗等因素后仍然没有改变这种关系，证实了低脂联素水平状态下更易发生左室肥厚。目前关于高血压患者血浆脂联素水平下降的确切机制尚未明确,而低脂联素血症时更容易发生左心室肥厚的具体机制也不清楚，因此还需今后加强脂联素的基础和临床研究以明确其在高血压病发生、发展过程中的确切作用机制。2.3脂联素与慢性心力衰竭慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心脏疾病的终末阶段，也是心脏疾病引起死亡的主要原因。现有的研究表明脂联素与心力衰竭密切相关，但其与心力衰竭的确切关系尚无明确定论。基础研究表明，脂联素对心室重塑有保护作用：改善心肌能量代谢：Ding等29的研究认为，高水平的脂联素可能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径调节能量代谢，发挥改善心肌代谢的作用；影响心肌细胞外基质重塑、抑制纤维化：CHF时，心肌细胞外基质沉积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织过度纤维化，导致收缩和舒张功能障碍，其中转化生长因子-1基因表达上调是心肌细胞外基质沉积的始动因素，有研究发现，脂联素能够抑制转化生长因子-1阻止心肌组织纤维化发生；抑制心肌肥厚：Ouchi30研究表明，利用重组脂联素可以阻止因负荷过重和肾上腺素能所诱导的心肌细胞肥大，特别是阻断AMPK途径导致心肌肥大的信号转导，从而阻止心功能的恶化。Liao等31研究表明，在由AMPK低下介导的压力负荷过重和糖代谢受损的小鼠中，脂联素的缺乏将促进其心肌重构，补充外源性脂联素可能逆转脂联素缺乏引起的小鼠左室肥厚和心腔扩大。目前大多数的临床研究认为，心力衰竭患者脂联素水平是升高的，且脂联素升高的程度与心功能密切相关。Takao等3进行了一项关于心力衰竭患者心脏释放脂联素的研究，他们得出的结论是，心力衰竭患者脂联素水平是升高的，心力衰竭患者心肌细胞可释放脂联素，释放的多少与左室功能紊乱的程度有关，与心力衰竭发生的病因无关。Yamaji等32关于卡维地洛治疗慢性心力衰竭患者脂联素变化的研究显示，卡维地洛治疗后脂联素下降与左室射血分数(LVEF)的改善密切相关。Laoutaris等33脂联素与心力衰竭患者心脏功能的研究结果显示，与脂联素和NT-pro BNP(N端前脑钠素)的研究结果一样，与健康对照组脂联素水平相比，慢性心力衰竭患者的脂联素水平明显升高，并且与6min步行距离、最大耗氧峰值成负相关。George等34的研究也显示，慢性心力衰竭患者脂联素水平明显升高，纽约心功能分级级别越高，脂联素水平也越高，级和级之间，级和级之间脂联素水平差异有统计学意义，但是伴有糖尿病的心力衰竭患者和缺血性心肌病心力衰竭患者脂联素水平是降低的。脂联素水平与年龄、NT-proBNP水平成正相关，而与C反应蛋白(CRP)的水平成负相关，经过2年随访发现，脂联素水平可作为年龄75岁患者总死亡率、心力衰竭住院率等终点事件的独立预测因子。但也有些临床研究得出了不同的结果，Frankel等35进行了有关抵抗素、脂联素与心衰的研究，经过对2739名参与者的5年随访，得出的结论是抵抗素水平与心力衰竭发生率密切相关，而重要的是该试验得出脂联素水平与心力衰竭无关。skurk等2通过心肌活检方式研究关于扩张型心肌病与脂联素的关系显示，扩张型心肌病患者的心脏局部存在一个脂联素调节系统，而与外周血中脂联素、TNF-水平无关,扩张型心肌病患者的局部脂联素水平是降低的，且脂联素mRNA和脂联素蛋白以及其受体表达均是降低的。3.结语综上所述，脂联素独具的抗炎、抗氧化、调脂、保护血管内皮及胰岛素增敏作用，从多个角度发挥心血管保护效应。脂联素与心血管疾病的联系日益紧密，特别是近年来脂联素受体及受体后信号转导通路已成为研究者们关注的焦点，这使得脂联素成为一新的药物开发靶点，但目前对脂联素的具体作用机制及复杂的信号转导通路还知之甚少，有待今后深入研究，可以预见，脂联素受体激动剂及脂联素增敏剂将为心血管疾病的治疗提供新的策略。参考文献：1. Scherer PE,Willians S,Foglhno M,et a1.A novel serum protein similar to Clq,produced exclusively in adipecytesJ.J Biol Chem,1995,270: 26746-26749.2. Skurk C,Wittehen F,Suckau L,et a1.Description of a local cardiac adiponectin system and its deregulation in dilated cardiomyopathy J.J European heart journal,2008,29:1168-1180.3. Takao H，Obata JE，Kodama Y,et a1.Adiponectin is released from the heart in patients with heart failureJ.Int J Cardiol,2009,132: 22l- 226.4. 赵爱华.脂联素的分子生物学特性及其作用J.中国现代医药杂志,2009,11 (10):136138.5. Pajvani UB,Hawkins M,Combs TP,et al.Complex distribution,not absolute amount of adiponectin,correlates with thiazolidinedione- mediated improvement in insulin sensitivityJ.J Biol chem,2004, 279(13):12152一12162.6. Yamauchi T,Kamom J,Ito Y,et al.Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabilic effectsJ.Nature,2003,423: 762-769.7. Kadowaki T,Yamauchi T.Adiponectin and adipionectin receptorsJ. Endocr Rev,2005,26:439-451.8. Hug C,Wang J,Ahmad NS,et al.T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weigh forms of Acrp30/adiponectinJ. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101:10308-10313.9. Joshi MB,Philippova M,Ivanov D,et al.T-cadherin protects endothelial cells from oxidative stress-induced apoptosisJ.FASEB J,2005, 19(12):1737-1739.10. 于洪伟,刘奇峰,江珊.脂联素在心血管疾病中的研究进展J.中国心血管病研究,2007,5,72-74.11. Schulze MB，Rimm EB，Shal I,et a1.RehfiomMp between adiponectin and glycemic control,blood lipids and inflammatory markers in men with type 2 diabetesJ.Diabetes Care,2004,27:1680-1687.12. Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et a1.Adiponectin，an adipocyte-derived plasma protein，inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathwayJ.Circulation,2000,102(11): 1296-1301.13. Kobashi C, Urakaze M, Kishida M, et a1. Adiponectin inhibits endothelial synthesis of interleukin-8J.Circ Res,2005,97(12): 1245-1252.14. Ouedraogo B，Wu X，Xu SQ,et al.Adiponectin suppression of high- glucose-induced reactive oxygen species in vascular endothelial cells:evidence for involvement of a cAMP signaling pathwayJ. Diabetes.2006,55(6):1840-1846.15. Wang Y,Lam KS,Xu JY,et a1. Adiponectin inhibits cell proliferation by interacting with several growth factors in an oligomerization- dependent mannerJ.Biol Chem.2005,280(18): 18341-18347.16. Virani SS,Polsani VR,Nambi V.Novel markers of in-flammation in atherosclerosisJ.Curr Atheroscler Rep,2008.10(2):164.17. Arita Y,Kihara S,Ouchi N,et a1.Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cellJ.Circulation. 2002.105(24): 2893-2898.18. Ekmekci H,Ekmekci OB.The role of adiponectin in atheroceleresis and thrombosisJ.Clin App l Thromb Hemost,2006,12(2):163-168.19. Schulze MB, Shai I, Rimm EB, et al. Adiponectin and future coronary heart disease event among men with type 2 diabetesJ. Diabetes, 2005,54(2): 534-539.20. 刘岩,邹大进,李慧等. 低脂联素血症是冠状动脉粥样硬化严重程度的重要标志J. 中华内分泌代谢杂志.2005,21(1):5-8.21. Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S,et a1.Association of hypoadiponect- inemia with coronary artery disease in menJ.Arterioscler Thromb Vase Biol.2003,23(1):85-89.22. Otsuka F,Sugiyama S,Kojima S,et a1.Plasma adiponectin levels are associated with coronary lesion comp lexity in men with coronary artery diseaseJ.J Am Coil Cardiol,2006,48(6):1155-1162.23. Adamczak M，Wieeek A，Funahashi T，et a1Decreased plasma adiponeetin concentration in patients with essential hypertension J.Am J Hypertens,2003,16:72-75.24. Koh KK,Quon MJ,Lee SJ,et a1.Efonidipine simultaneously improves blood pressure,endothelial function,and metabolic parameters in nondiabetic patients with hypertensionJ.Diabetes Care,2007,30(6): 1605-1607.25. Garcia de la Torte N,Ruhio MA,Bordifi E,et a1.Effects of weight loss after bariatric surgery for morbid obesity on vascular endothelial growth factor-A,adipocytokines,and insulin J.J Clin Endocrinol Metab,2008.93(11):4276-4281.26. Furuhashi M,Ura N,Higashinra K,et a1.Blockade of the reninangio- tensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertensionJ.Hypertension,2003,42:76-81.27. Hong SJ,Park CG,Seo HS,el a1.Associations among plasma adiponectin，hypertension,1eft ventricular diastolic function and left vantricular mass indexJ.Blood Press,2004,13(4):236-242.28. Mitsuhashi H,Yatsuya H,Tamakoshi K,el a1.Adiponectin level and left ventricular hypertrophy in Japanese menJ.Hypertension,2007, 49(6):1448-1454.29. Ding G,Qin Q,He N,et al.Adiponectin and its receptors are expressed in adult ventricular cardiomyocytes an