急性细菌性鼻窦炎及抗生素选择.ppt

急性细菌性鼻窦炎及抗生素选择 王德辉复旦大学眼耳鼻喉科医院 鼻窦炎的重要影响 美国 是一个严重的社会经济问题每年 16 的成年人诊断急性细菌性鼻窦炎 ABS 1是花费最大的前 位健康问题之一21996年 万次门诊和急诊3每年花费为 35亿4ABRS占抗生素应用第5位占儿童应用抗生素处方量的9 占成年人抗生素处方量的21 1 BrookI AnnOtolRhinolLarynogl 2000 182 suppl 2 20 2 GoetzelRZetal JOccupEnvironMed 2003 45 5 14 3 KalinerMAetal OtolaryngolHeadNeckSurg 1997 116 S1 S20 4 RayNFetal JAllergyClinImmunol 1999 103 408 414 鼻窦炎的影响 在美国每年11200万天误工5900万天活动受限2000万天卧床是初级医疗保健咨询的最常见原因之一1 2可以导致严重的并发症 降低病人的生活质量 QOL 降低工作效率1 4 1 BrooksIetal AnnOtolRhinolLaryngol 2000 182 suppl 2 20 2 LaurierCetal Pharmacoeconomics 1999 15 97 113 3 DykewiczMS JAllergyClinImmunol 2003 111 S520 S529 4 MuchaSM BaroodyFM CurrOpinAllergyClinImmunol 2003 3 33 38 儿童和成人每年分别约有3 8次和2 3次病毒性上呼吸道感染约0 5 2 形成继发性急性细菌性鼻窦炎美国每年有2000万个急性细菌性鼻窦炎病例按此估计 我国每年有1亿个急性细菌性鼻窦炎病例 AhnJetal InternationalSocietyofPharmacoeconomicOutcomesResearch2002 PosterPIN14 PROMPTstudy 鼻窦炎的影响 鼻窦炎的分类 根据病程进行划分 急性 周以内亚急性 4到12周急性复发性 每年至少 次复发 每次复发均可以完全缓解慢性 12周慢性鼻窦炎急性发作 慢性症状突然恶化 经过治疗可以恢复到基线水平 BenningerMSetal OtolaryngolHeadNeckSurg 2003 129 S1 32 诊断 ABS 临床表现 面部疼痛 压力感 单侧 鼻充血鼻分泌物 脓性分泌物嗅觉减退 嗅觉丧失 SinusandAllergyHealthPartnership OtolaryngolHeadNeckSurg 2000 123 S1 S31 DesrosiersM JOtolaryngol 2002 31 suppl1 31 41 发热鼻后滴涕乏力上颌部牙痛咳嗽耳内压力感 耳胀 诊断 ABS 临床表现 SinusandAllergyHealthPartnership OtolaryngolHeadNeckSurg 2000 123 S1 S31 DesrosiersM JOtolaryngol 2002 31 suppl1 31 41 根据CT及MRI 难以与URI鉴别其中90 在CT上有鼻窦受累 2周后79 都明显改善或消失 医生需依据临床表现鉴别 5 7天缓解后 症状又加剧 7 10天内症状不缓解上呼吸道感染超过10天以上时 60 并发细菌感染 诊断 ABS细菌培养 上颌窦穿刺和抽吸术在初级医疗单位不推荐这种操作有一定痛苦需要专业知识来降低并发症 例如 感染 由于科研目的或复杂的感染 BrookIetal AnnOtolRhinolLaryngol 2000 109 2 20 急性细菌性鼻窦炎的细菌学 成人 SinusandAllergyHealthPartnership OtolaryngolHeadNeckSurg 2004 130 1 44 急性鼻窦炎中的厌氧菌 急性鼻窦炎患者厌氧菌的分离率为0到12 1 2急性上颌窦炎330 仅分离出厌氧菌13 是需氧菌和厌氧菌的混合感染有并发症的急性鼻窦炎438 仅分离出厌氧菌43 是需氧菌和厌氧菌的混合感染 1 EdelsteinDRetal Laryngoscope 1993 103 33 41 2 SinusandAllergyHealthPartnership OtolarnygolHeadNeckSurg 2000 123 S1 S31 3 BrookI ArchOtolaryngolHeadNeckSurg 2002 128 583 585 4 MertensJetal Oto Rhino LaryngologiaNova 1998 8 285 289 急性鼻窦炎中的厌氧菌 经常在急性鼻窦炎分离的厌氧菌属1 2拟杆菌属 梭形杆菌属消化链球菌疮疱丙酸杆菌急性鼻窦炎患者分离出厌氧菌提示慢性疾病或口腔感染存在1 1 PooleMD AmJMed 1993 106 38S 52S 2 SpectorSLetal JAllergyClinImmunol 1998 102 S107 S144 ABS抗生素治疗目标 减轻临床症状1杀死鼻窦中的细菌1最大限度降低细菌负荷清除细菌 经过抗生素治疗 可是细菌依然存在 不仅可以造成感染早期复发 而且可能导致耐药菌 1最大限度减少并发症或后遗症2 4 1 AgencyforHealthCarePolicyandResearch AHCPR Diagnosisandtreatmentofacutebacterialsinusitis March1999 Availableatwww hstat nlm nih gov hg Hguest screen DirectAccess db 13 2 BallPetal JAntimicrobChemother 2002 49 31 40 3 CohenJTetal CurrInfectDisRep 2000 2 130 140 4 KaiserLetal EurJClinMicrobiolInfectDis 2001 20 445 451 细菌性鼻窦炎抗生素治疗强度不够 ABS患者中自发缓解率为40 到50 1 2抗生素可以降低50 的临床治疗失败率3 4抗生素可以降低慢性鼻窦炎和其它严重并发症的发生 例如脑膜炎和脑脓肿 以及呼吸并发症4 6 1 BrookIetal AnnOtolRhinolLaryngol 2000 182 suppl 2 20 2 SinusandAllergyHealthPartnership OtolaryngolHeadNeckSurg 2000 123 S1 S31 3 BenningerMSetal OtolaryngolHeadNeckSurg 2000 122 1 7 4 AgencyforHealthCarePolicyandResearch AHCPR Diagnosisandtreatmentofacutebacterialsinusitis March1999 Availableatwww hstat nlm nih gov hg Hguest screen DirectAccess db 13 5 CohenJTetal CurrInfectDisRep 2000 2 130 140 6 KaiserLetal EurJClinMicrobiolInfectDis 2001 20 445 451 1 BrookIetal AnnOtolRhinolLaryngol 2000 182 suppl 2 20 2 SinusandAllergyHealthPartnership OtolaryngolHeadNeckSurg 2000 123 S1 S31 3 BenningerMSetal OtolaryngolHeadNeckSurg 2000 122 1 7 4 AgencyforHealthCarePolicyandResearch AHCPR Diagnosisandtreatmentofacutebacterialsinusitis March1999 Availableatwww hstat nlm nih gov hg Hguest screen DirectAccess db 13 5 CohenJTetal CurrInfectDisRep 2000 2 130 140 6 KaiserLetal EurJClinMicrobiolInfectDis 2001 20 445 451 抗生素应用的问题 抗生素应用普遍 滥用 病毒性鼻窦炎于细菌性鼻窦炎难以鉴别 临床上 疑诊者85 98 使用抗生素抗生素应用不当 耐药菌株增加细菌性鼻窦炎常因抗生素耐药而治疗效果欠佳 莫西沙星治疗急性细菌性鼻窦炎 氟喹喏酮对主要ABS致病菌的MIC90s BL 内酰胺酶 MIC 最低抑菌浓度 mg L BlondeauJM JAntimicrobChemother 1999 43 supplB 1 11 莫西沙星 对ABS致病菌 包括不常见的致病菌都有出色的杀菌活性 BlondeauJM JAntimicrobChemother 1999 43 supplB 1 11 WiseR ClinDrugInvest1999 17 365 387 AckermannA EurJClinMicrobiolInfectDis 2000 19 228 232 体外莫西沙星对肺炎链球菌肺炎有快速杀菌活性 快速杀菌 在2小时内杀死99 9 细菌与左氧氟沙星相比 活性更强 药代动力学 PK 更优越 药效学 PD 增强 ListerPD SandersCC JAntimicrobChemother 2001 47 811 818 Log10CFU mL 对照 莫西沙星 左氧氟沙星 10 1 0 Time hours 4 8 12 16 24 2 20 99 9 在一个体外药效学模型中 莫西沙星对耐药肺炎链球菌有快速杀菌活性 二室药效学模型 模拟莫西沙星400mg口服 一天一次快速杀菌 无论耐药表型如何 小时内杀死99 99 的菌株 ZinnerSetal ICAAC1998 PosterA 26 7 1 0 Time hours 4 8 12 16 24 2 20 28 30 26 22 18 14 10 6 6 5 4 3 2 6691 PEN R ERY S 2309A PEN R ERY S 3190 PEN R ERY R 5056A PEN R ERY S 5182 PEN S ERY S 8737 PEN R ERY R LogCFU mL 肺炎链球菌肺炎菌株 氟喹喏酮对肺炎链球菌肺炎的药效学比较 抗菌活性PK 杀菌能力 游离药 游离药 相对杀菌抗生素 MIC90 24hAUC AUC MIC 能力左氧氟沙星500mg233 316 71 0X左氧氟沙星750mg270 735 42 0X加替沙星400mg0 526 853 63 2X莫西沙星400mg0 2524 0965 7X Basedonprescribinginformationonthefollowingdosages levofloxacin 500mgpoQDand750mgpoQD gatifloxacin 400mgpoQD andmoxifloxacin 400mgpoQD Levelsrepresentfreeunbounddrug andweredeterminedinvolunteerswithnormalrenalfunction proteinbinding levofloxacin 30 gatifloxacin20 andmoxifloxacin50 BallP HistoryandOverview In AndrideVT ed TheQuinolones 3rded SanDiego Calif AcademicPress 2000 1 31 莫西沙星的免疫调节作用 抑制脂多糖刺激的炎症细胞因子的合成TNF alpha白介素 1白介素 8诱导免疫调节细胞因子的合成白介素 2白介素 3粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子干扰素 gamma DalhoffA ShalitLetal LancetInfectDis 2003 3 359 371 莫西沙星能快速渗透到人的鼻窦组织 莫西沙星浓度 g mLormg kg 10 0 1 1 0 给药后时间 小时 GehannoJetal JAntimicrobChemother 2002 49 821 826 BlondeuM JAntimicrobChemother 1999 43 supplB 1 11 10 20 30 40 血浆 前筛窦 上颌窦粘膜 MIC90sofcommonrespiratorypathogens 0 25 g mL 莫西沙星治疗ABS的临床研究 10 天治疗方案与TVA10天比较1与CXM10天比较2与AMC CLV10天比较 THERAPEUTICCIRCLES 3与LEV10天或AMC CLV10天比较 PROMPT 4急性上颌窦炎 鼻窦穿刺获取细菌学资料5 7 天治疗方案与CXM10天比较6与TVA10天比较 MAESTRO 7与AMC CLV10天比较 MASS 8急性上颌窦炎 鼻窦穿刺获取细菌学资料5一线治疗失败的急性上颌窦炎或有并发症高危因素患者9 1 BazMNetal Today sTherapeuticTrends 1999 17 303 319 2 BurkeTetal ClinTher 1999 21 1664 1677 3 RakkarSetal IntJClinPract 2001 55 309 315 4 RoselliAetal Posterpresentedat ACNP 2001 5 BayerHealthCare dataonfile 6 SiegertRetal RespirMed 2000 94 337 344 7 KlossekJMetal JLaryngolOtolog 2003 117 43 51 8 ArrietaJRetal 11thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases April1 4 2001 Istanbul Turkey 9 GehannoPetal JIntMedRes 2003 31 434 447 莫西沙星对肺炎链球菌或耐青霉素肺炎链球菌引起的ABS临床 细菌学有效率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 全部肺炎链球菌菌株 青霉素耐药肺炎链球菌菌株 N 69 N 15 临床有效率 P细菌学清除率 93 93 Churchetal Posterpresentedat ICAAC 2000 BayerHealthCare dataonfile 12 15 80 PRSP感染患者在入组时有 1严重临床症状 体征 88 88 细菌学和临床疗效更优越 急性细菌性鼻窦炎7d莫西沙星 10d头孢呋辛bid慢性支气管炎急性发作 AECB 5d莫西沙星 7d克拉霉素bid 7d头孢呋辛bid or7d阿莫西林tid社区获得性肺炎 CAP 7 14d莫西沙星 7 14d阿莫西林 克拉维酸tid 克拉霉素bid是唯一一个有如此优越性的抗生素 SiegertRetal RespirMed 2000 94 337 344 WilsonRetal Posterpresentedat 12thAnnualMeetingoftheEuropeanRespiratorySociety September14 18 2002 Stockholm Sweden FinchR AntimicrobAgentsChemother 2002 46 1746 1754 SiegertRetal RespirMed 2000 94 337 344 ABS中莫西沙星7天与头孢呋辛酯10天比较 设计 个国家多中心 n 60 双盲 随机III期研究患有ABS的成年人随机分组 莫西沙星400mgqd 7天或头孢呋辛酯250mgbid10天通过拭子 插管 或鼻窦穿刺获取微生物学资料 病人ITT 493 临床评价组 436 微生物学评价组 224平均年龄 40ys严重ABS患者在莫西沙星组的比例高于头孢呋辛酯组 43 vs32 P 016 莫西沙星 7天 比头孢呋辛 10天 治疗ABS有更好的临床和细菌学疗效 SiegertRetal RespirMed 2000 94 337 344 患者百分比 100 0 20 40 60 临床成功率临床可评价患者 96 7 90 7 莫西沙星 7d 头孢呋辛酯 10d 治疗后4 7d 细菌学成功率微生物可评价患者 94 5 83 5 80 n 211 n 225 n 109 n 115 95 CIs 1 5 10 6 95 CIs 3 6 19 7 莫西沙星 7天 比头孢呋辛 10天 对于ABS致病菌有更好的清除率 SiegertRetal RespirMed 2000 94 337 344 中位数 统计学有显著性 致病菌的比例 100 0 20 40 60 肺炎链球菌 80 莫西沙星 7d 头孢呋辛酯 10d 97 94 n 39 n 48 97 86 n 29 n 35 100 89 n 14 n 9 89 83 n 9 n 12 卡他莫拉菌 全部 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 MIC g mL 0 125 0 016 0 03 1 0 0 06 0 5 0 06 1 0 ABS研究中莫西沙星新治疗终点 起效时间细菌学清除症状改善恢复日常活动能力对医疗资源的占用 莫西沙星在有并发症的ABS和初始治疗失败的急性上颌窦炎 AMS 的疗效 治疗3 4天治疗后7 10天临床成功率 总成功率205 216 95 200 216 93 一线治疗失败的AMS166 175 95 有并发症的ABS34 41 83 细菌学清除率 总清除率88 92 96 89 92 97 PP组 临床改善 临床治愈 GehannoPetal JIntMedRes 2003 31 434 437 莫西沙星能更快缓解ABS症状 活动能力 治疗循环 病人百分比 40 0 10 20 30 症状缓解 24 14 莫西沙星400mgod 阿莫西林 克拉维酸875mgbid 病人第3天的评价 恢复正常活动 38 35 P 02 RakkarSetal IntJClinPract 2001 55 309 315 结论 莫西沙星对ABS的治疗 抗菌谱包括耐药的肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 厌氧菌对主要的ABS致病菌有快速杀菌活性药效优于其它氟喹喏酮和大环内酯类可有效渗透入鼻窦粘膜组织 达到或超过主要ABS致病菌MIC90s的浓度 并持续大于24小时 结论 莫西沙星对ABS的治疗 继续 对于所有RTIs 包括ABS 莫西沙星均比标准治疗方案优越比加酶抑制剂的青霉素 大环内酯类抗菌素和头孢菌素均优越在ABS中 总临床和细菌学成功率分别为87 到97 和94 到96 原始数据显示有更快的杀菌和症状缓解率 急性细菌性鼻窦炎治疗指南 治疗指南 年美国鼻窦和变态反应健康合作组织 SAHP 轻症患者 最近 周未用过抗生素 阿莫西林 克拉维酸阿莫西林头孢呋辛酯头孢泊肟酯头孢地尼 轻症患者 最近 周用过抗生素 莫西沙星 加替沙星 左氧氟沙星阿莫西林 大剂量 克拉维酸头孢曲松联合治疗 大剂量阿莫西林或克林霉素 加头孢克肟或利福平 SinusandAllergyHealthPartnership OtolaryngolHeadNeckSurg 2004 130 1 44 大环内酯对流感嗜血杆菌的治疗 几乎所有研究均证明大环内酯与安慰剂相比 细菌清除率和临床有效率相似或稍高 ABS中抗生素治疗后果 Marchant Poole计划 鼻窦炎患者成功治疗预测模型 细菌感染者 估计占就诊于初级医疗机构患者的60 全部患者 估计在培养阴性患者中自发缓解率为88 基于下列模型 病原菌分布 美国资料 耐药率 美国资料 抗生素的PK PD折点 SinusandAllergyHealthPartnership OtolaryngolHeadNeckSurg 2004 130 1 44 氟喹喏酮类和阿莫西林 克拉维酸是治疗急性细菌性鼻窦炎最有效的药物 SinusandAllergyHealthPartnership OtolaryngolHeadNeckSurg 2004 130 1 44 治疗指南 加拿大 2002 起始治疗 阿莫西