调节性T细胞.doc

1. 免疫应答是双刃剑，反馈调节达到阴阳平衡。清除有害抗原，另一方面又可造成机体损伤。免疫平衡需要完善的调节机制。Treg细胞对维持机体免疫耐受和免疫应答稳态具有非常重要的作用，可以通过一系列机制抑制过强的免疫应答，使得机体在自身损伤最小的情况下有效地清除抗原或病原体。2. 定义调节性T细胞是不同于Th1和Th2的具有调节功能的T细胞群体，具有免疫抑制功能，在多种免疫性疾病中起重要的调节作用，成为近年来免疫学领域研究的重要内容。3. 调节性T细胞分类和表面标记根据Treg的来源不同可将其分为天然产生的自然调节性T细胞（nTreg）和诱导产生的适应性调节T细胞（aTreg或iTreg）两类。根据其表面标记、产生的细胞因子和作用机制的不同，Tr可分为CD4+CD25+Tr细胞、Tr1和Th3等多种亚型。表面标记：CD25 1995Sakaguchi等首次提出将CD25分子作为调节性T细胞的表面标志。Foxp3 随后人们又提出双叉头转录因Foxp3可作为Treg的标志。CD127 近期有人称CD127(II-7受体a 链)也可作为区分Treg的标志。3.1 CD4+CD25+Tr目前研究得较为清楚的亚型为CD4+CD25+Tr。研究表明，在正常人和小鼠的外周血及脾脏组织的CD4+T细胞中约有5%10%的细胞持续表达CD25分子（IL-2受者链），同时这一亚群是CD45RB分子低表达的。CD4+CD25+Tr具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特性。其免疫无能性表现在对高浓度IL-2的单独刺激，固相包被或可溶性抗CD3单抗，以及抗CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态，也不分泌IL-2。当经TCR介导信号刺激并有高浓度外源IL-2存在的情况下，CD4+CD25+Tr可活化并增殖，但其增殖程度较CD4+CD25-T细胞弱很多。CD4+CD25+Tr的免疫抑制性表现在经TCR介导的信号刺激活化以后能够抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖。3.2 Tr1Tr1是另一类亚型的CD4+Tr。在IL-10存在的情况下，可通过异源抗原活化的人类T细胞经克隆产生，IFN-可增强IL-10诱导产生Tr1的能力。另外，抗原与CD2共刺激可通过IL-10非依赖途径诱导产生抗原特异性Tr，产生大量IL-10，并具有调节功能。最近Kemper等研究发现，在IL-2存在的情况下，人CD4+T细胞与CD3和补体调节剂CD46结合诱导生成Tr1特异性细胞因子表型的T细胞。这种细胞增殖能力强，并具有旁观者抑制效应和免疫记忆力。Tr1与 Th1 和Th2之间的区别于Tr1可产生高水平的IL-10，中等量的TGF-、IFN-和IL-5，少量的IL-2，不产生IL-4。刺激TCR不能使Tr1有效增殖，有研究显示IL-15对于刺激Tr1在体外增殖至关重要。Tr1抑制免疫反应的主要机制依赖于产生具有免疫调节功能的细胞因子如IL-10和TGF-。3.3 Th3Th3型CD4+Tr是在研究口服耐受机制的过程中发现的，Th3主要分泌TGF-，对Th1和Th2都具有抑制作用。Th3可从IL-4缺陷小鼠产生，显示Th3是与Th2不同的一种独特类型。TGF-、IL-4、IL-10可促进TCR转基因小鼠Th前体分化为Th3。低剂量抗原口服诱导产生Th3，同时口服IL-4可促进Th3的产生。由于不成熟树突状细胞（DC）在体外诱导产生的CD4+Tr和体内诱导产生的CD8+Tr与Tr1具有相同的特性，即都产生高水平的IL-10，但不产生IL-4或IL-2。然而，与Tr1比较，不成熟DC诱导产生的CD4+Tr在体外的抑制活性不依赖于IL-10。并且，由不成熟DC在体外诱导产生的CD4+Tr通过抗原非依赖机制直接抑制成熟Th1的增殖反应，该过程需要细胞与细胞之间的接触，并可被外源性的IL-2所抑制。因此，从功能上讲，这些Tr更类似于上述的CD4+CD25+Tr。目前还不清楚CD4+CD25+Tr与Tr1之间的关系，有人认为它们可能是处于不同分化阶段的同一Tr亚型，CD4+CD25+Tr可能来源于胸腺部分分化的T细胞，并在外周遇到抗原时最终分化为产生IL-10和TGF-的Tr1。但较多倾向认为CD4+CD25+Tr与Tr1是两种不同的细胞亚型，有研究观察到小鼠CD4+CD25+Tr属于CD45RBlow群体，而Tr1在体外由CD45RA+初始细胞分化而来。4. 调节性T细胞作用机制活化的CD4+CD25+Tr主要通过接触抑制的方式抑制T细胞的活化和增殖。与效应T细胞竞争结合IL-2， Treg表达颗粒酶A，依赖穿孔素杀伤自体来源靶细胞。CD4+CD25+Tr还可分泌细胞因子IL-10和TGF-抑制免疫反应。TGF-可诱导T细胞表达Foxp3，通过IL-2、10发挥调节作用。Treg细胞表面高表达CD39与CD73，催化产生腺苷，与效应性T细胞表面A2A受体结合抑制效应性T细胞的反应。改变抗原提呈功能：CD4+CD25+Tr接触抑制的机制在于该细胞表达CTLA-4，CTLA-4跨膜分子胞内段携带免疫受者酷氨酸抑制基序（ITIM），与B7配接后传递抑制信号，抑制T细胞的增殖和活化，用抗CTLA-4单抗可阻断CD4+CD25+Tr的抑制作用。Tr1发挥免疫调节作用主要是通过分泌IL-10和TGF-来实现的，IL-10和TGF-都是具有免疫抑制作用的细胞因子，二者抑制效应广泛。IL-10可通过直接和间接机制明显降低抗原特异性T细胞增殖。IL-10对T细胞的直接作用包括抑制IL-2的产生以及延长细胞增殖周期。间接机制包括下调MHC 类分子的表达、下调单核细胞CD80和CD86的表达以及T细胞共同刺激分子CD28的配体。并且，通过抑制APC，IL-10有效抑制IL-12的产生，而IL-12是Th1细胞分化的关键因子。IL-10还可阻止T细胞受体介导的CD4+T细胞活化。以IL-10处理T细胞导致持久的抗原特异性T细胞无反应，以抗CD3和CD28抗体重新刺激细胞不能逆转IL-10诱导的T细胞无能，加入外源性的IL-2也不能逆转IL-10诱导的T细胞无能。除了主动抑制T细胞增殖，在特定条件下，IL-10可诱导Tr1的分化，人和小鼠CD4+T细胞在IL-10存在时经慢性活化可产生Tr1，增强Tr1的抑制作用。IL-10对其他炎症细胞也具有较强的抑制作用，可抑制单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及嗜酸粒细胞产生前炎症因子和趋化因子，并可抑制单核细胞产生IL-10，提高IL-1和IL-1的自然拮抗剂IL-1RA的产生。IL-10还可抑制APC HLA-DR及多种共同刺激分子如CD54、CD80和CD86的表达。IL-10还可通过抑制嗜酸粒细胞表达CD40发挥抗过敏效应，导致嗜酸粒细胞加速凋亡。在体内，IL-10表现出较强的免疫抑制和抗炎效应，在内毒素血症、自身免疫性甲状腺炎以及过敏原诱导的气道炎症小鼠模型中，IL-10都表现出保护作用。TGF-从三个方面对免疫功能起抑制作用：一是抑制免疫效应细胞的增殖；二是抑制免疫效应细胞的分化和活性；三是抑制细胞因子的产生及其免疫调节作用。将TGF-加入到非纯化入T淋巴细胞培养基抑制IL-2依赖性ConA诱导的增殖，同时T细胞表达的IL-2R和CD71下降。TGF-可使葡萄球菌毒素刺激的鼠CD8+T细胞毒性减低90%。混合淋巴细胞反应开始加入TGF-可抑制细胞溶解效应细胞的产生，加入IFN-可逆转该效应。TGF-抑制新鲜分离的T细胞IL-4及IFN-的产生。5. Treg的功能特征Treg细胞具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特征。免疫无能性表现为对IL-2 特异性抗原及抗原提呈细胞(APC)的刺激呈低反应状态,但是在高浓度IL-2存在下通过TCR刺激,可使CD4+CD25+Treg细胞活化并增殖。免疫抑制性表现在TCR介导的信号刺激活化后能够抑制CD4+和CD8+Treg细胞的活化和增殖。6. 与疾病关系炎症性肠病SLE慢性病毒感染疾病：是其持续病毒低水平