对乙酰氨基酚所致肝损伤的临床诊治.doc

对乙酰氨基酚所致肝损伤的临床诊治对乙酰氨基酚（APAP）是全球运用最广泛的药物之一，虽然其推荐治疗剂量安全有效，但治疗窗较窄。APAP的应用已成为西方国家发生药物性肝损伤的主要原因，在美国、英国和澳大利亚，APAP是导致急性肝功能衰竭的主要原因（在美国，超过50%的急性肝功能衰竭由APAP所致）。临床医师应警惕APAP潜在危险，尤其在长期饮酒、有肝脏基础疾病的患者中，更应谨慎。临床表现和病理特征 临床表现1. 临床分期在临床上，APAP诱导的肝损伤常可分为4期。期为药物暴露后的数小时，患者主要表现为食欲下降、腹痛、恶心、呕吐、乏力、出汗等急性胃肠道症状。期发生在用药后2448小时，该期患者通常无症状。期是明显的肝损伤期，在用药后25天，患者临床生化指标改变，可出现嗜睡、黄疸和肝区压痛。表现有急性肝功能衰竭（ALF）者多伴脑水肿，可因伴肾功能衰竭和多器官功能衰竭、脓毒血症等并发症而死亡。期为恢复期，在用药510天后，患者症状改善。APAP过量患者的持续肝损伤少见，肝脏无基础疾病者的肝生化指标异常多可恢复正常。2. 生化学改变特点药物暴露后但未接受治疗或延迟治疗的患者，其生化学指标多显著异常。丙氨酸氨基转移酶（ALT）与天冬氨酸氨基转移酶（AST）显著升高，通常10000 IU/L。转氨酶常在服药2436小时内开始升高，少数发生在用药后8小时。峰值多在用药后23天，710天可逐渐恢复正常。APAP肝损伤者转氨酶升高程度在其他相关疾病（如缺血性肝病和病毒性肝炎）中罕见。重症患者胆红素水平可升高，典型表现为胆红素峰值出现在转氨酶升高后，在ALT、AST恢复阶段，胆红素仍可持续升高，但其峰值常低于病毒性肝炎、特异质性药物反应和ALF患者。肝功能受损时，凝血酶原时间（PT）延长，国际标准化比值（INR）升高。重症病例的INR可10。在转氨酶升高前，INR可能已增大，并出现不同程度的肝性脑病。重症病例肌酐水平可升高。慢性饮酒可诱发肾功能损害甚至衰竭。半数并发级肝性脑病的ALF患者可发生急性肾衰竭，多伴酸碱平衡紊乱。APAP引起的肝损伤特点是“超急性”生化学改变，ALT水平显著升高，均值为4149 IU/L，最高的达26600 IU/L，而胆红素水平仅有适度升高（平均4.5 mg/dl）。女性患者多见（74%），平均年龄为36岁。表为APAP导致肝损伤的常见生化学指标变化特征。尽管APAP中毒患者的生存率相对较高，但其引起的死亡例数最多。APAP的总摄入量和病情严重程度相关。病理表现APAP导致的肝组织学特征性改变是肝小叶中央（3区带）的肝细胞坏死，部分重症病例可见亚大块或大块状坏死。细胞色素P450（CYP）2E1的表达集中在肝腺泡的3区带，该部位谷胱甘肽较少。APAP导致的肝细胞坏死过程通常可逆，不发展至纤维化。APAP导致的药物性肝损伤是一个复杂的过程。目前认为，当过量服用APAP后，在细胞色素P450（CYP）作用下，APAP转化为N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI），导致谷胱甘肽耗竭及与蛋白质的共价结合，继而导致自由基（包括氧自由基和氮自由基）增加。氧化应激增加可能与钙离子有关，继而启动信号转导途径和线粒体膜通透性的转换。线粒体膜通透性转换导致进一步的氧化应激反应，线粒体膜电位下降，腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成障碍，ATP耗竭，继而引起细胞坏死。谷胱甘肽可阻断APAP所导致的肝细胞坏死。诊断与治疗诊断有明确APAP暴露史，则诊断较容易，若有酒精中毒史、其他镇静药物服用史及转氨酶水平1000 IU/L时，应谨慎诊断。对于转氨酶水平升高者，询问服药史尤为重要。APAP通常在用药后4小时即可检测到，但因用药时间和出现临床症状时间间隔不准确，实际检测受限。特异质药物反应患者在用药810天后才出现黄疸，而APAP患者胆红素通常在服药后1天就升高。APAP肝损伤还具有快速起病、迅速恢复的特征。马修鲁马克（Matthew-Rumack）列线图表曾被用于诊断并指导N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗，也可用于评价ALT及AST超过1000 IU/L、未接受治疗者的肝毒性程度。根据该列线图，若血清APAP水平为300 mg/L，药物暴露4小时，将有90%患者可能发生肝损伤；血清APAP水平为 200 mg/L，药物暴露4小时，就应开始进行NAC的标准治疗。该列线图的局限在于其仅适用于单次服用APAP患者，不适用于多次重复药物暴露的人群，也不能完全用于APAP诱导肝毒性的高危患者。血清APAP水平为100 mg/L时即可定义为高危人群，治疗应在药物暴露4小时内进行。但在临床中，从服用药物到检测的时间间隔常不明确，因此，对怀疑服用潜在毒性药物者，就应开始治疗。目前，无论是否存在APAP暴露史，APAP水平都应作为毒性筛选指标。在高胆红素水平时，检测到低水平的APAP应谨慎鉴别，当胆红素10 mg/dl时，一般不考虑APAP肝毒性反应，而应考虑病毒性肝炎或其他药物所致肝损害。治疗APAP中毒的治疗原则首先是停服可疑药物，应用特异解毒剂NAC，并予常规全身支持治疗。NAC由L-半胱氨酸及乙酰基形成，是细胞内还原性谷胱甘肽的前体，其主要作用是补给外源性谷胱甘肽（GSH），抑制N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI）分解产物的肝损伤。最新研究证实，NAC能改善肝细胞和线粒体GSH水平，清除活性氧和过氧亚硝酸盐，对线粒体能量代谢进行补给。NAC的其他作用包括扩血管和抗氧化作用，可增加组织摄氧量，改善微循环，抑制肿瘤坏死因子等。新近的一项研究显示，除NAC外，针对APAP中毒的其他绝大部分干预措施近似无效。若已知患者服用APAP的具体时间，血浆药物浓度将有助于判断疾病严重程度。若有肝性脑病或恶心等症状，可静脉应用NAC。NAC的过敏反应（荨麻疹、支气管痉挛等）一般轻微，主要见于静脉制剂，可给予抗组胺药和（或）停止静脉注射。推荐口服NAC的首剂剂量为140 mg/kg，维持剂量为70 mg/kg，每4小时1次，直至72小时。由于口服NAC可有恶心、呕吐等不良反应，不能耐受者可选用静脉给药。NAC静脉给药的常规首剂剂量为150 mg/kg，15分钟至1小时输注完毕，4小时后改为50 mg/kg，16小时后改为100 mg/kg。总NAC剂量为300 mg/kg，用5%葡萄糖溶液稀释成总量约1800 ml。常用药物与中性胰岛素配伍情况总结中性胰岛素，40U/ml ，pH:6.6-8.0一、可配伍之药品0.9%氯化钠、氯化钾、葡萄糖酸钙、VB6、硫酸阿托品、精氨酸、肌苷、CoA、毛花苷C、盐酸胺碘酮、盐酸维拉帕米、重酒石酸间羟胺、甘露醇、三磷腺苷、尼可刹米、盐酸洛贝林、硫酸镁、盐酸利多卡因、VK1、ATP、MgSO4、氨甲环酸、氨甲苯酸、酚磺乙胺、甲氨蝶呤、环磷酰胺、亚胺培南西司他丁钠二、忌配伍之药品碳酸氢钠、青霉素钠、头孢哌酮钠、硫酸阿米卡星、左氧氟沙星、两性霉素B、去乙酰毛花苷、酚妥拉明、硝普钠、地尔硫卓、异丙嗪、肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、氨茶碱、地西泮、苯巴比妥钠、地塞米松、甲强龙、肝素钠、复方甘草酸单铵、磷酸川芎嗪、哌拉西林钠-他唑巴坦钠三、不宜配伍之药品VC、异烟肼、西咪替丁、法莫替丁、盐酸肾上腺素、呋塞米、地高辛、盐酸氯丙嗪四、单独使用头孢呋辛钠、头孢他啶、盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素、盐酸克林霉素、乳酸环丙沙星、氟康唑摘自400种中西药注射剂临床配伍应用检索手册某院35例中药注射剂与胰岛素配伍不良反应报告分析王宏海【摘要】目的 探讨胰岛素与中药注射剂配伍的不良反应的一般规律特点，为临床药物合理配伍提供依据。方法 对烟台市牟平区中医院近年来的普通胰岛素与中药注射剂的配伍产生的不良反应35 例进行分类统计分析。结果 其不良反应主要表现为发热热、寒战。结论 临床应重视普通胰岛素与中药注射剂的配伍，一般情况下应尽量避免两者之间的配伍。【关键词】胰岛素；中药注射剂；配伍中图分类号：R942 文献标识码：B1 对象与方法75份不良反应报告中，对35例普通胰岛素与中药注射剂配伍发生的不良反应为研究对象。采用描述性研究方法，对这些患者使用普通胰岛素与中药注射剂配伍静脉滴注后，发生的不良反应、患者情况、所患疾病发生情况进行分析。2 结 果发生的75例不良反应，中药注射剂的不良反应35例，占不良反应发生率的46.70%。与胰岛素配伍发生的不良反应中药注射剂的品种有丹参注射液（10例）、血塞通注射液（7例）、生脉注射液（4例）、参麦注射液（2例）、川芎嗪注射液（2例）。不良反应主要表现为发热、寒战。经停药等相关对症处理，患者症状消失。3 结 论近年来，中药注射剂在抗感染、抗肿瘤、心血管等领域的运用日益广泛，同时糖尿病患者日益增多且伴随其它疾病和并发症，在治疗过程中，中药注射剂与胰岛注射剂配伍较为普遍。配伍应用不合理时会发生一些不良反应和输液反应，给患者增加了一定的痛苦，因此，合理使用中药注射剂与胰岛素注射剂的配伍显得尤为重要。由于受生产工艺的限制，某些中药注射剂含有抗原性物质。中药注射剂中有些成分如蛋白质、生物大分子等具有抗原性或半抗原性，在与胰岛素注射剂配伍（因胰岛素注射剂也是大分子蛋白质）后，相互作用后或在它们代谢过程中，极有可能产生抗原性物质，这些物质与机体作用后就可能引起过敏反应，严重者可危及生命，过敏体质或有药物过敏史者和年老体弱的患者在应用胰岛素注射剂与中药注射剂配伍使用时须特别注意1,2。4 建 议4.1 胰岛素注射剂与其他中药注射剂配伍使用前医护人员应详细询问病史