药分思考题.doc

1.1. GMP、GLP、GSP、GCP、 GAP 、AQC各指什么？药品非临床质量管理规范（Good Laboratory Practice, GLP）药品生产质量管理规范（Good Manufacture Practice, GMP）药品经营质量管理规范（Good Supply Practice ,GSP）药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice, GCP）中药材生产质量管理规范（ Good Agricultural Practice, GAP ） 分析质量管理规范（Analytical Quality Control, AQC）1.2. 简述药品检验工作的基本程序及取样的基本原则。药品检验工作的基本程序：取样: 均匀、合理鉴别：判断真伪检查：限度检查含量测定：有效成分含量检验报告的书写：真实取样的基本原则是均匀、合理。2.1. 什么是一般鉴别试验、专属鉴别试验，并试述两者的区别一般鉴别试验：依据某一类药物的化学结构或理化性质的特征，通过化学反应来鉴别药物的真伪，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物。如： 钠盐鉴别试验: 颜色反应 丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定：专属鉴别试验是根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性的不同，选用某些特有的灵敏定性反应，来鉴别药物真伪。是证实某一种药物的依据，在一般鉴别试验的基础上，以区别同类药物或具有相同化学结构部分的各个药物单体如： 维生素B1，中国药典将其专属性反应硫色素反应作为鉴别试验。3.1、简述药物中杂质的来源及分类。杂质的来源：（1）生产过程中引入1）原料、反应中间体及副产物 2）试剂、溶剂、催化剂类 3）制剂中生成的杂质4）药物中无效、低效异构体或晶型的检查5）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质（2) 贮藏过程中产生：来源于水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 杂质的分类：（1）按来源分类：一般杂质；特殊杂质（2）按性质分类：信号杂质；有害杂质（3）按理化性质分类：有机杂质；无机杂质；残留溶剂3.2. 按药典砷盐检查法第一法检查葡萄糖酸钙中的砷盐时，取每1ml含砷1mg的标准砷溶液2ml，制备标准砷斑，规定含砷量不得过0.0002%，问应取供试品多少克？ 3.3. 氯化物检查法的原理是什么？若样品有色，怎么办？原理 对照法：利用氯化物在硝酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银混浊液比较，以判断供试品中氯化物是否超过限量。若供试品有色，需经处理后方可检查。 内消色法：倍量法，如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。 外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。 3.4. 简述中国药典铁盐检查的原理及过硫酸铵的作用。铁盐检查时，若样品有色，怎么办？原理：铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸盐作用生成红色可溶性的硫氰酸铁配离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后进行比色 检查Fe2+和Fe3+ ：加过硫酸铵氧化Fe2+为Fe3+。 同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。3.5. 中国药典收载的重金属检查共有几法？各适用于何种情况下？显色剂及条件各是什么？苯巴比妥进行重金属检查时应用第几法？ 中国药典（2005年版）共收载四法。 （1）第一法 硫代乙酰胺法（适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物）测定条件：标准硝酸铅：用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10mg Pb2+/ml，检查供试品中 Pb2+的范围 ：含1020mg /25ml。 酸度：用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。 显色剂：从ChP（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂 （2）第二法 炽灼残渣的硫代乙酰胺法（适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物）500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。 （3）第三法 硫化钠法（适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类） NaOH碱性条件下：（4）第四法 微孔滤膜法（适用于含25mg重金属杂质及有色供试液的检查）依一法检查，微孔滤膜过滤后比较色斑。 3.6. 简述古蔡氏法检砷的原理及试剂酸性氯化亚锡、碘化钾、醋酸铅棉花的作用。1） 原理 对照法 金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较As3+ + 3Zn + 3H+ 3Zn2+ +AsH3 AsO33- + 3Zn + 9H+ 3Zn2+ + 3H2O + AsH3AsO43- + 4Zn + 11H+ 4Zn2+ + 4H2O + AsH3AsH3 + 3HgBr2 3HBr + As(HgBr)3 (黄色)2As(HgBr)3 + AsH3 3 AsH(HgBr)2 (棕色)As(HgBr)3 + AsH3 3HBr + As2Hg3 (黑色)酸性KI-SnCl2的作用：A. 还原As5+为As3+，加快反应速度； B. KI被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行； C. SnCl2与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生； D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 mgSb存在也不干扰测定。 Pb(AC)2棉的作用: 消除供试品可能含有的少量的硫化物。醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。 3.7、中国药典残留溶剂共分几类，测定法共有几法，各适用于何种情况？残留溶剂：指在合成原料药、辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂残留溶剂的分类： 一类：毒性大，且有致癌并对环境有害，应尽量避免使用的有机溶剂二类：有一定毒性，应限量使用的的有机溶剂三类：对人的健康危险性较小，推荐使用的有机溶剂测定法：第一法 毛细管柱顶空进样等温法 ：适用于被检查的有机溶剂数量不多，并且极性差异较小的情况不适合采用顶空法测定的溶剂：甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基咯烷酮第二法 毛细管柱顶空进样程序升温法 ：适用于被检查的有机溶剂数量较多，并且极性差异较大的情况第三法 溶液直接进样法：采用填充柱，变可采用适宜极性的毛细管柱3.8、 如何利用药物与杂质在物理、化学性质上的差异进行杂质检查（举例说明）？化学分析法（利用药物和杂质在化学性上的差异）（1）酸碱性的差异 1）规定消耗滴定液体积 例如己酸羟孕酮中正己酐、对甲苯磺酸检查：(NaOH 0.02mol/L) 取本品0.20g + 中性乙醇 + 溴麝香草酚蓝 微蓝色0.50ml 2）pH法 例如乙琥胺中2-甲基-2-乙基丁二酸检查：0.01g/ml pH3.04.5. 3）指示剂法 例如苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查：其水溶液不得使甲基橙显红色。（2）氧化还原性的差异 例如：NaCl中I-和Br- 检查EOCl/2Cl- =+1.3595V EOBr/2Br- =+1.065V EOI/2I- =+0.5345V , 因此+NaNO2+H2SO4+淀粉显蓝色例如：盐酸吗啡中阿朴吗啡的检查： 后者可被碘氧化生成水溶性绿色化 合物。 因此ChP规定：本品50mg +4mlH2O+1dI2 +5ml乙醚 乙醚层不得显红色；水层不得显绿色。（3）杂质与一定试剂反应产生沉淀 例：间苯二酚中邻苯二酚检查：后者+Pb(Ac)2 白色 ChP规定：本品0.5g+10mlH2O+2d稀醋酸+0.5ml Pb(Ac)2 不得发生混浊，即为合格。（4）杂质与一定试剂反应产生颜色 例： 盐酸普萘洛尔中游离-萘酚检查：利用后者可与重氮盐发生重氮化-偶合反应，生成偶氮染料。 ChP规定：供试品20mg+乙醇与10%NaOH液各2ml+重氮苯磺酸试液1ml,放置3min；如显色，与0.3ml -萘酚对照液（20g/ml)比较不得更深。（5 ）杂质与一定试剂反应产生气体ChP附录中收载氰化物的两种检查方法：第一法：改进普鲁士蓝法 原理：CN- + 酒石酸 HCN Fe(CN)64- Fe4Fe(CN)6第二法：气体扩散-三硝基苯酚锂法 原理：HCN扩散进入三硝基苯酚锂试液，生成异红紫酸盐，在 500nm波长处测定吸收度。物理分析法（利用药物和杂质在物理性质上的差异） （1）臭味及挥发性质的差异 例如：乙醇中杂油醇的检查 （2）颜色差异 例如：磺胺嘧啶中有色偶氮苯化合物的检查：取本品2.0g， 加NaOH试液10ml，加水25ml，与黄色3号比色液比， 不得更深。（3）溶解行为的差异 例如：葡萄糖中糊精的检查 （4）旋光性质的差异例如：硫酸阿托品中莨菪碱的检查：本品溶液(50mg/ml)-0.4 4.1、简述氧瓶燃烧法的原理、适用范围及测定的注意事项。适用于含卤素、硫、氮、硒等有机药物的分析本法特点是简便、快速、破坏完全，尤其适用于微量样品的分析原理：将有机药物放入充满氧气的密闭燃烧瓶中进行燃烧，并将燃烧所产生的欲测物质吸收于适当的吸收液中，然后根据欲测物质的性质，采用适宜的分析方法进行鉴别、检查或含量测定。吸收液的选择：氟 水 氯 NaOH溶液溴 NaOH-水+SO2饱和溶液碘 NaOH-水+SO2饱和溶液硫 H2O2水溶液 硒 硝酸溶液注意事项：根据被燃烧分解的样品量选用适宜大小的燃烧瓶。测定含氟有机药物时，用石英制燃烧瓶铂丝燃烧时起催化作用应同时做空白试验燃烧时要注意防爆燃烧要完全燃烧产生的烟雾完全被吸收4.2.简述凯氏定氮法的实验原理,操作过程及适用范围中国药典应用本法测定含有氨基或酰胺结构的药物含量。原理：样品与浓硫酸和催化剂一同加热消化，使蛋白质分解，其中碳和氢被氧化为二氧化碳和水逸出，而样品中的有机氮转化为氨与硫酸结合成硫酸铵。然后加碱蒸馏，使氨蒸出，用硼酸吸收后再以标准盐酸或硫酸溶液滴定。根据标准酸消耗量可计算出蛋白质的含量。样品消化 蒸馏、吸收 滴定4.3. 简述药品质量标准分析方法验证的内容。准确度 指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度精密度（重复性、中间精密度和重现性）指在规定条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。专属性 鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，均应考察其专属性。检测限（LOD）指试样中被测物能被检测出的最低量。反映了分析方法的灵敏度 。定量限 指样品中被测物能被定量测定的最低量，结果应具有一定准确度和精密度线性 在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。范围 指达到一定精密度、准确度和线性的条件下，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。耐用性 指在测定条件下有效的变动时，测定结果不受影响的承受程度。项目内容鉴别杂质测定含量测定及溶出量测定定量限度准确度精密度重复性中间精密度 已有重现性验证，不需验证中间精密度 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充 视具体情况予以验证专属性检测限定量限线性范围耐用性5.1用合适的化学方法区分下列药物： （1）巴比妥（2）苯巴比妥（3）司可巴比妥钠（4）硫喷妥钠5.2银量法测定巴比妥类药物的原理和条件是什么？原 理 ：反应摩尔比（11）溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠终点指示：电位法指示（Ag电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极）；自身指示 5.3如何鉴别含有芳环取代基的巴比妥药物？ 硝化反应 与NaNO2H2SO4反应 苯巴比妥与NaNO2H2SO4反应生成橙黄色橙红色 与甲醛H2SO4反应苯巴比妥与甲醛H2SO4反应生成玫瑰红色环 1.巴比妥类药物的母核为 ，为环状的 结构。巴比妥类药物常为 结晶或结晶性粉末，环状结构 共热时，可发生水解开环。巴比妥类药物本身 溶于水， 溶于乙醇等有机溶剂，其钠盐 溶于水而 溶于有机溶剂。2巴比妥类药物的环状结构中含有 ，易发生 ，在水溶液中发生 级电离，因此本类药物的水溶液显 。3硫喷妥钠在氢氧化钠溶液中与铅离子反应，生成 ，加热后，沉淀转变成为 。4苯巴比妥的酸度检查主要是控制副产物 。酸度检查主要是控制 的量。6.1氯贝丁酯含量测定：取本品2g,精密称定（2.0631g) ，加中性乙醇10ml与酚酞指示液数滴，滴加NaOH滴定液（0.1mol/L）至显粉红色（0.25mL) ,再精密加NaOH滴定液（0.5mol/L）20mL，加热回流1小时至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（0.5mol/L，F=0.995）滴定（消耗3.36mL)，将滴定结果用空白试验校正（消耗20.34mL).每1mLNaOH滴定液（0.5mol/L）相当于121.4mg的氯贝丁酯，问：（1）为什么采用两步滴定法测定含量？为了消除供试品中共存的酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰。（2）1分子氯贝丁酯消耗几分子NaOH？反应摩尔比为11（3）中性乙醇对什么显中性？ 怎样制备？ 为什么要采用中性乙醇作为溶剂？“中性”：是对酸碱滴定法所用的指示剂而言；乙醇在使用之前需用氢氧化钠中和至酚酞显中性；因中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键水解。6.2用合适的化学方法区分下列药物：（1）水杨酸 （2）阿司匹林（3）苯甲酸钠 （4）对氨基水杨酸钠7.1对乙酰氨基酚中对氨基酚检查的原理是什么？原理：酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，而对乙酰氨基酚无此反应的特点，与对照品比较，进行限量检查。7.2盐酸普鲁卡因注射液为什么会变黄？采用TLC法中的杂质对照品法进行检查。7.3用合适的化学方法区分下列药物： （1）盐酸普鲁卡因、 （2）对乙酰氨基酚、 （3）盐酸丁卡因、 （4）盐酸普鲁卡因胺、 （5）肾上腺素7.4中国药典采用何种方法检查肾上腺素中的酮体杂质？本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得，若氢化不完全，易引入酮体杂质。采用UV法检查原理：利用酮体在310nm有吸收，本类药物无吸收。例如：肾上腺素本项检查 配2.0mg/ml =310nm A0.05 7.5非水溶液滴定法的原理及应用当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。应用：（1）游离弱碱性药物测定 基于药物分子结构中氮原子的弱碱性，可用非水溶液滴定法直接测定其含量。药物名称 取样量(g) 溶 剂 指示剂 终点颜色 肾上腺素 0.15 冰醋酸10ml 结晶紫 蓝绿色2）重酒石酸盐的测定 由于重酒石酸在冰醋酸溶液中酸性较弱，不干扰高氯酸的滴定和结晶紫指示剂终点颜色的变化。故可以高氯酸直接滴定。药物名称 取样量(g) 溶 剂 加入醋酸汞试液(ml) 指示剂 终点颜色重酒石酸 0.2 冰醋酸10ml - 结晶紫 蓝绿色去甲肾上腺素（3）氢卤酸盐类药物测定 当这些药物溶于冰醋酸时，由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强，对测定有干扰，必须先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难以电离的卤化汞，而氢卤酸盐药物，则转变成可测定的醋酸盐。然后再用高氯酸滴定液滴定，并可获得满意的结果。应用示例如下： 药物名称 取样量(g) 溶 剂 加入醋酸汞试液(ml) 指示剂 终点颜色 盐酸异丙肾上腺素 0.15 冰醋酸30ml 5 结晶紫 蓝色 盐酸苯乙双胍 0.1 冰醋酸30ml 5 电位法 盐酸麻黄碱 0.15 冰醋酸10ml 4 结晶紫 翠绿色 盐酸氨溴索 0.3 冰醋酸20ml 5 结晶紫 蓝色 醋酸汞的作用-消除氢卤酸的干扰 （4）硫酸盐类药物测定 硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二级解离，生成SO42-，在非水介质中，只显示一元酸解离为HSO4，即只供给一个H+，所以硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。药物名称 取样量(g) 溶 剂 加入醋酸汞试液(ml) 指示剂 终点颜色硫酸沙丁胺醇 0.4 冰醋酸10ml 加醋酐 结晶紫 蓝绿色加醋酐的作用：提高其碱性，使终点突跃明显 加醋酐的方法：在放冷的条件下加醋酐防止氨基被乙酰化，乙酰化物碱性很弱8.1什么叫戊烯二醛反应？适用于哪一类药物的鉴别？本反应适用于吡啶 a、a未取代，以及 b、g 为烷基或羧基的衍生物如：异烟肼和尼可刹米异烟肼：鉴别前进行前处理 (非Ch.P 2005）应先用高锰酸钾或溴水将其氧化成异烟酸，再与溴化氰作用，然后再与芳伯胺综合形成有色的戊烯二醛衍生物尼可刹米(Ch.P 2005）8.2如何鉴别尼可刹米和异烟肼？沉淀反应：母环反应具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。8.3简述吩噻嗪类药物的结构特征及主要鉴别、含量测定方法？主要鉴别：（一）紫外特征吸收和红外吸收光谱（二）显色反应1. 氧化显色药物名称 硫 酸 硝 酸 过氧化氢 盐酸氯丙嗪 显红色, 渐变淡黄色 盐酸异丙嗪 显樱桃红色,放置 生成红色沉淀,加热即溶解, 后颜色渐变深 溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静 显深红色;放置后 红色渐褪去 盐酸氟奋乃静 显淡红色, 温热 后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀; 放 置后, 红色变深, 加热后变黄色 盐酸硫利达嗪 显蓝色 2. 与钯离子络合显色反应 利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络 合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。（三）分解产物的反应 8.4吩噻嗪类药物的紫外吸收性质是由什么结构引起的？具有什么特点？其氧化产物和未取代苯骈噻嗪的紫外吸收有何差别 ？ 母核：硫氮杂蒽为共轭三环共轭体系 三个吸收峰别在：205nm、254nm、300nm最强峰多在 250265nm。由于2位、10位上的取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。氧化产物和原药的紫