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010麻醉与免疫.txt对的时间遇见对的人是一生幸福；对的时间遇见错的人是一场心伤；错的时间遇见对的人是一段荒唐；错的时间遇见错的人是一声叹息。第10章 麻醉与免疫第1节 免疫学基础知识免疫是机体对非己物质的识别并将其排除,从而保持正常生理平衡的重要生理功能之一。20世纪70年代后期,借助于各学科,尤其是分子生物学发展的成就,使免疫学发展到现代免疫学阶段,即在基因、分子、细胞和整体的不同的、又互为基础的层次上,研究免疫细胞生命活动基本规律的机制,使细胞活化、信号转导、细胞凋亡、细胞分化发育和细胞活动的生物活性调节分子等根本问题得以深入理解。免疫系统由免疫组织、器官、免疫细胞和免疫活性分子等组成。免疫系统一方面执行生理性的免疫防卫功能,另一方面也可在一定条件下导致免疫性病理损伤或疾病。具体包括三个方面的功能:防御感染,即阻止、识别和清除各种病原体的侵袭, 如其功能失调可出现反应过高如超敏反应,或反应低下如严重感染;自身稳定,即维护体内免疫功能的稳定,不断清除变异和受损细胞等,并维持细胞正常的凋亡,如其功能失调可发生自身免疫性疾病;监视,即识别和清除体内经常发生的突变细胞,如癌变细胞,如其功能失调突变细胞无限增生会发展成肿瘤。免疫功能的执行主要是以免疫应答方式(详见后)对抗入侵者。一、免疫器官和组织免疫器官主要分为中枢免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官在人类主要包括骨髓和胸腺,是免疫细胞产生、发育、分化和成熟的地方。外周免疫器官又称二级免疫器官,由淋巴结、脾和扁桃体等组成,是成熟淋巴细胞定居和执行免疫应答功能的场所。此外,除中枢神经系统外,几乎所有器官的结缔组织中均存在一些尚难定义的淋巴细胞聚集群。它们也属于外周免疫组织。单核细胞和淋巴细胞经血液循环和淋巴循环进入外周淋巴组织和淋巴器官,再由外周进入淋巴循环,这样构成了淋巴细胞再循环,使免疫细胞可以不断畅流全身,构成免疫系统的完整网络。既能及时将免疫细胞动员,聚集于体表和内脏各处病原体入侵部位,又能及时将这些部位的抗原成分经吞噬细胞携带至相应免疫组织和器官,活化T和B细胞,执行特异性免疫应答。二、免疫细胞和免疫分子（一）免疫细胞1.造血干细胞(HSC)和免疫细胞的生成 免疫细胞都源于SC,其中淋巴系祖细胞继续分化为B细胞、T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞);髓系祖细胞发育分化为红细胞、血小板、粒细胞(中性、嗜酸性、嗜碱性)、单核-巨噬细胞、巨核细胞和部分树突状细胞。2.吞噬细胞 具有吞噬功能,包括单核-巨噬细胞及中性粒细胞。3.淋巴细胞 分为T淋巴细胞和B淋巴细胞, 简称T细胞和B细胞。成熟T细胞来源于胸腺,成熟B细胞来源于骨髓。T和B细胞经抗原活化后,胞体变大,进行增殖,分化成效应细胞。（1）T细胞:是相当复杂的不均一体,不断在休内分化,在同一时间可以存在不同发育分化阶段和功能的亚群,其分类及命名均较复杂,按分化群(CD)分子不同,T细胞分为CD4和CD8两亚群;按T细胞受体(TCR)类型不同分为TCR(TCR II型)和TCR(TCR I型)T细胞;按功能不同分为辅助性T细胞(T)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和抑制性T细胞(Ts);按对抗原的应答不同分为初始T细胞、抗原活化过的T细胞和记忆T细胞等。T细胞执行特异性细胞免疫应答,其效应细胞有两种,即介导迟发型超敏反应(DT)的Td细胞,是携带CD4表型的T细胞,也称CD4+TD细胞,仅由主要组织相容性复合体(MHC)产生。另一种是Tc细胞,直接杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。T细胞又是免疫调节细胞,具有辅助其他免疫细胞分化和调节免疫应答(促进和抑制)的功能,所以T细胞在机体的细胞免疫和体液免疫中均有重要作用。（2）B细胞:是免疫系统中产生抗体(Ab)的细胞,B细胞存在于血液、淋巴结、脾、扁桃体及其他粘膜组织。依其来源、免疫功能状态和表面标志等不同,可将B细胞分为不同亚群,或区分B细胞所处的不同分化发育阶段。在抗原刺激下,B细胞被激活,增殖分化为浆细胞,产生抗体,此为特异性体液免疫应答。此外,活化B细胞还具有加工和提呈抗原给T细胞的作用。4.抗原提呈细胞(APC) 能摄取、加工和处理抗原,并将蛋白质抗原降解为肽,提呈给淋巴细胞。巨噬细胞(M)、树突状细胞、B细胞等的抗原提呈能力较强,故称专职性APC。其他如内皮细胞、纤维母细胞、上皮和间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原,但其能力弱,统称为非专职性APC。5.NK细胞 来源于骨髓HSC,主要分布于外周血和脾脏。NK细胞无需抗原预先作用,就可直接杀伤肿瘤、病毒和细菌感染的靶细胞,因此在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用。此外,NK细胞活化后,还可分泌干扰素(IFN)-(IFN-)和肿瘤坏死因子(TNF)-(TNF-)等细胞因子(CK),产生免疫调节作用。（二）免疫分子1.免疫球蛋白(Ig) 是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白。存在于血液、组织液和外分泌液中,主要参与体液免疫。根据Ig重链恒定区抗原特异性的差异,可分为五大类,即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE,其中IgG和IgA又可分为亚类,而其它三类目前未发现有亚类。不同类别的Ig在体内发挥不同的免疫效应。（1）IgG:是血液及其他体液中的主要抗体成分,人IgG分四个亚型,血清中含量最高,是唯一能通过胎盘的抗体,故在新生儿抗感染中起重要作用,出生后3个月开始合成,35岁接近成人水平,主要由脾和淋巴结中的浆细胞合成并释放至血液和组织液中。IgG是再次免疫应答的主要抗体,大多数抗菌、抗病毒抗体和抗毒素都为IgG类,某些自身抗体也是IgG,如抗甲状腺球蛋白抗体和抗核抗体等,以及引起II、III型超敏反应的抗体。（2）IgA:其血清中含量仅次于IgG。有血清型和分泌型两种亚型,前者存于血清中,后者存于分泌液中,如泪液、鼻腔液、唾液、初乳和气管、胃肠及生殖泌尿器官的分泌液等。IgA具有抗菌、抗毒素和抗病毒作用,对支原体和某些真菌可能也有作用。分泌型IgA是参与粘膜局部免疫的主要抗体,在粘膜固有层合成,对保护呼吸道和消化道粘膜等有重要作用。（3）IgM:是五种Ig中分子量最大、主要存在于血液中、一般不能通过血管壁、个体发育中最早合成和分泌的抗体,在胚胎发育晚期即能产生IgM,故脐带血IgM增高提示胎儿有宫内感染。在体液免疫应答中,IgM是最先产生的抗体,血清IgM升高说明近期有感染,有助于早期诊断。现已证明:冷凝素、类风湿因子、梅毒补体结合抗体都是IgM。与抗原结合能力比IgG强100倍。特别是对革兰氏阴性菌有很强的杀伤力。细胞膜表面IgM是B细胞受体(BCR)的主要成分。（4）IgD:在血清中含量很少,平均0.03mg/ml,其确切功能仍不清楚。B细胞膜表面IgD可作为B细胞分化发育成熟的标志。（5）IgE:也称反应素或亲细胞抗体。正常人血清中含量极少,主要在呼吸道和肠道淋巴结中合成,然后进入外分泌液和血液中。是引发I型超敏反应的主要抗体。2.补体系统 补体是人和脊椎动物正常新鲜血清和组织液中一组具有酶原活性的糖蛋白,可被抗原-抗体复合物或其他因素激活而发挥免疫效应如溶菌和溶细胞作用。补体系统包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。其主要作用是参与杀菌、溶菌、灭活病毒和溶解细胞等抗微生物防御反应和免疫调节作用,不仅参与自身稳定的保护性反应,也可介导免疫病理的损伤反应,是具有重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。构成补体系统的30余种成分按其生物学功能可分三类,即:存在于体液中参与补体激活级联反应的各种固有成分,包括C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、C5、C6、C7 、C8、C9 和B因子及D因子;以可溶性或膜结合形式存在的各种补体调节蛋白如C1抑制因子、I因子和H因子等;介导补体活性片段或调节蛋白生物效应的各种受体,如CR1CR5和C3aR等。体内许多不同的组织细胞均能合成补体蛋白,其中肝细胞和M是主要合成细胞。在生理情况下血清中大多数补体成分均以无活性的酶前体形式存在,只有在某些活化物作用下或在特定的反应表面上,补体各成分才依次被激活。其激活过程依据其起始顺序的不同可分为三条途径:由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径,因最先被人们所认识,故称为经典途径;由甘露聚糖结合凝集素（MBL）结合至细菌启动激活的途径称为MBL途径;由病原微生物等提供接触表面而从C3开始激活的途径称为旁路途径。上述三条激活途径具有共同的末端通路,即膜攻击复合物(MAC),也是C5C9的级联激活的形成及其溶解细胞效应。在进化和发挥抗感染作用过程中,最先出现或发挥作用的依次是不依赖抗体的旁路途径和MBL途径,最后才是依赖抗体的经典途径。因在感染早期抗体尚未产生时,补体即可通过旁路激活途径和MBL途径发挥杀菌、溶菌作用。补体激活后产生的活性片段还可发挥趋化、调理、免疫粘附和促炎症反应等作用。补体系统的功能可分为两大方面:补体在细胞表面激活形成MAC并插入脂质双层膜,最终导致细胞渗透性溶解,这种补体介导的细胞溶解是机体抵抗微生物感染的重要防御机制,但在某些病理情况下,补体系统可引起宿主细胞溶解,导致组织损伤和疾病;补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段,在免疫和炎症反应中介导各种生物学效应,如补体激活过程中产生的C3b、C4b和iC3b均是重要的调理素,与细菌和其他颗粒物质结合,可促进吞噬细胞的吞噬作用;而C3a和C4a是具有炎症介质作用的活性片段,被称为毒素,它们作为配体与细胞表面相应受体结合,激发细胞脱颗粒,释放组胺之类的血管活性介质,从而增强血管通透性和刺激内脏平滑肌收缩,总的后果是导致急性炎症反应。正常情况下炎症反应仅发生在外来抗原侵入的局部,但在某些情况下补体介导的炎症反应也可能对自身组织成分造成损害,如、型超敏反应。补体系统还参与清除循环免疫复合物和免疫调节作用,并与凝血、纤溶和激肽系统之间存在十分密切的相互影响和相互调节的关系,其综合效应是炎症、超敏反应、休克和DIC等病理生理过程发生发展的重要机制之一。补体除参与特异性体液免疫外,更重要的是非特异性免疫作用,在感染早期抗体尚未产生时,补体即可通过旁路激活途径和MBL途径发挥杀菌和溶菌作用。补体激活后产生的活性片段还可发挥趋化、调理、免疫粘附和促炎症反应等作用。家族性C6、C7、C8或C9缺乏者易发生脑膜炎球菌和淋球菌反复感染,证实了补体在天然免疫中的重要性。3. 细胞因子(CK) 是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称。CK有多种,如单核-巨噬细胞产生的称单核因子,由淋巴细胞产生的称为淋巴因子等。在免疫应答中起重要调节作用,它们既是调节分子也是效应分子,当其与靶细胞上的受体结合后,可激活多种负责生长、分化和细胞活化的基因,参与信号转导等作用。自重组细胞因子问世以来,已有一些CK用于治疗某些疾病。（1）CK的共同特性:CK种类繁多,生物学效应各异,但仍具有共同特征:绝大多数CK是低分子量(1530KD)的蛋白或糖蛋白;CK可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用;一种细胞可产生多种CK,不同类型的细胞可产生一种或几种相同的CK,换言之,一种CK可以对多种靶细胞发挥作用,几种不同CK也可对同一种靶细胞发挥作用,一种CK可以抑制或增强另一种CK的某种生物学作用,所以CK的免疫调节作用是十分复杂的网络;通常对靶细胞的作用没有抗原特异性,不受MHC限制,微量（1pgng）即产生显著生物效应,但维持时间短暂。（2）CK的种类:CK可分为六类,每类又包含许多种。1）白介素(IL):现已报道有23种,国外已有基因工程产品,获准生产和治疗的有IL-2和IL-11。IL所含的氨基酸残基数、产生的细胞种类和功能的详细内容请参阅免疫学专著。2）IFN:由白细胞和其他细胞产生,分、和三种,IFN-、-主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。IFN-主要用于治疗病毒性感染和肿瘤;IFN-可延缓多发性硬化症的病情进展;IFN-主要由活化的T细胞和NK细胞产生,免疫调节作用强于IFN-,可用于治疗类风湿性关节炎和慢性肉芽肿等。3）TNF:分和两种,由活化的单核-巨噬细胞和T细胞产生。4）集落刺激因子(CSF):CSF能刺激多能HSC和不同分化阶段HSC分化增殖,目前发现主要有三种:粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF),可分别刺激单核-巨噬细胞、巨噬细胞和粒细胞的增殖和分化。此外尚有干细胞因子、红细胞生成素和血小板生成素等。5）生长因子(GF):具有刺激细胞生长的作用,包括转化生长因子-(TGF-)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因子(FGF)和神经生长因子(NGF)等。在一定条件下也可抑制某些免疫细胞的活性,如TGF-。6）趋化性细胞因子:是一个蛋白质家族,由十余种结构有较大同源性的蛋白组成,主要由白细胞与造血微环境中基质细胞分泌,具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞等的趋化和激活活性。迄今已发现人类至少有40余种趋化因子,分为4个亚族。（3）CK的生物学活性:介导天然免疫,表现抗病毒和细菌感染的作用,如IFN/,IL-1,-6,-10,-12,-15,-16和TNF;介导和调节特异性免疫应答,如IFN-通过刺激APC表达MHC-类分子促进CD4+细胞活性,IL-12促进初始CD4+T细胞分化成Th1细胞,IL-4促进初始CD4+T细胞分化成Th2细胞,IFN-和IL-2可增强NK细胞的细胞毒作用等;诱导细胞凋亡,如IL-2可诱导抗原活化的T淋巴细胞凋亡,避免免疫损伤的发生,TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡;刺激造血,如GM-CSF可刺激粒细胞和单核细胞的产生。（4）CK的受体:各种CK都有其相应的受体,二者结合后可介导细胞信号转导的启动,经过复杂的生物化学过程,产生免疫应答效应。根据CK受体结构的不同,可分为五个家族,即Ig基因超家族、I型CK受体家族、II型CK受体家族、III型CK受体家族和趋化性细胞因子受体家族。大部分CK受体除表达在细胞膜上以外,还存在着分泌游离的形式,即可溶性CK受体,一些可溶性CK受体可作为相应CK的运载体,也可与膜受体竞争配体而起到抑制作用,此外检测此种受体水平有助于某些疾病的诊断、病程发展和转归的监测。（5）CK及其相关制剂的临床应用:CK在感染性疾病、肿瘤、移植物排斥、血细胞减少症、超敏反应和自身免疫性疾病的治疗等方面有广泛的应用前景。4.白细胞分化抗原(LDA)和细胞粘附分子(CAM),两者是重要的免疫细胞膜分子,是免疫细胞协同发挥功能的重要分子基础。（1）LDA:是指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段和细胞活化过程中,出现或消失的细胞表面标记分子,它们以CD命名,人CD编号已从CD1至CD247,大致可分为T细胞、B细胞、髓系细胞、NK细胞、血小板、CAM、内皮细胞、细胞因子/趋化性细胞因子受体、非谱系碳水化合物结构、树突状细胞、干细胞/祖细胞和红细胞13个组,其主要表达细胞、分子量、结构和功能的详细内容可参阅免疫学专著。（2）CAM:是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称。CAM参与细胞的识别、活化和信号转导、细胞增殖和分化及细胞伸展和移动。CAM是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移和创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。根据其结构特征可分为整合素家族、选择素家族、Ig超家族粘蛋白样血管地址素和钙粘蛋白家族等。（3）临床应用: CD和CAM及其单克隆抗体在基础医学和临床医学中的应用十分广泛:阐明发病机制,如CD4分子包膜外区第一结构域是人类免疫缺陷病毒(HIV)外壳蛋白gp120识别的部位,因此人类CD4分子是HIV的主要受体。HIV感染CD4阳性细胞后,使细胞破坏,导致获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）(AIDS)的发病;辅助诊断和判断病情变化和预后,正常人CD4/CD8的比值在1.72.0,如HIV感染后CD4/CD8比值迅速降低甚至倒置,则为疾病恶化的先兆;在预防和治疗中的应用,如抗胸腺细胞球蛋白和抗CD3、CD25等单克隆抗体在临床上被用作免疫抑制剂已取得明显疗效。三、免疫应答的类型和作用免疫应答是指机体免疫系统受抗原刺激后,淋巴细胞特异性识别抗原分子,发生活化、增殖、分化或无能、凋亡,进而表现出一定生物学效应的过程。分为固有性免疫应答和适应性免疫应答。（一）固有性免疫应答固有性免疫应答是当各类病原体或其他抗原物质侵入机体后,在感染早期(数分钟至96小时)首先并迅速起防卫作用的免疫应答,又称非特异性免疫应答。参与这种免疫作用的组织和细胞等的功能在遇到抗原以前已经存在,执行功能后不产生免疫记忆,当再次遇到相同的抗原后其免疫功能也不增强。执行固有性免疫应答功能的有:皮肤和粘膜的物理屏障作用;局部细胞分泌的抑菌和杀菌物质的化学作用;吞噬细胞的吞噬作用,前者包括游走的多型核粒细胞和主要固定在组织器官的M、库普弗细胞。吞噬细胞有吞噬颗粒性或可溶性异物作用,被吞噬的物质在吞噬细胞内经过溶酶体酶溶解作用和炎症反应,被吞噬细胞产生的各种CK(如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等)及炎性介质（如前列腺素(PG)E、白三烯(LT)B4、血小板活化因子(PAF)等）杀伤和消除。此外吞噬作用还可启动特异性免疫应答。除上述参与固有性免疫应答的物质外,还有NK细胞的作用,NK细胞无需抗原预先作用,可通过趋化作用移至感染部位,直接杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞,因此在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用。在抗病毒感染中,NK细胞作用尤为明显。除上述诸因素外,还有一些非特异性免疫分子参与固有性免疫应答,如补体系统、急性期蛋白或抗体包裹入侵的微生物,起调理吞噬作用。还可通过它们介入适应性免疫应答。吞噬细胞富含溶酶体和过氧化物酶等,通过氧依赖性(氧自由基)及氧非依赖性(一氧化氮,髓过氧化物酶)的杀菌作用清除微生物。溶酶体中的溶菌酶也广泛存在于血清、唾液、泪液、尿液、乳汁、肠液和分泌液中,其溶解革兰氏阳性菌作用强。IFN具有抑制病毒复制的作用,并可增强NK细胞、CTL细胞、单核/巨噬细胞的杀伤功能。（二）适应性免疫应答适应性免疫应答是机体在个体发育过程中接触抗原后发展而成的免疫能力。因而又称获得性免疫或特异性免疫。包括产生特异性抗体的体液免疫和致敏淋巴细胞介导的细胞免疫。其主要特点是免疫具有针对性,即机体只对原入侵的病原体或抗原起免疫应答作用。特异性免疫应答根据参予的主要细胞种类不同、细胞活化阶段的特点和免疫效应的不同,分为体液免疫和细胞免疫。从机体整体而言,两者互相渗透、促进或制约。 适应性免疫应答,首先是进入机体的抗原被APC细胞摄取、处理为具有免疫原性的多肽并与该细胞表面的MHC分子结合为抗原肽-MHC分子复合物,作为第一信号,可被T细胞的TCR识别而形成抗原肽-MHC(I或II类)分子-TCR三元复合体,进而才可启动T细胞内的第二信号系统,使T细胞活化,在相应的CK参与下,增殖并分化为不同功能的效应T细胞。B细胞膜表达的BCR可直接识别并特异结合入侵抗原而被活化,在相应CK参与下增殖(克隆扩增)和分化为浆细胞,分泌抗体执行功能。T、B细胞在克隆扩增后,有一部分分化为记忆细胞,再次遇相同抗原后,执行高效持久的免疫功能。概括而言,特异性免疫应答是免疫系统经过识别-应答-效应三阶段完成,最终清除非己抗原物质或诱导机体产生免疫耐受,从而维持机体正常生理状态。（1）体液免疫：是由B细胞介导的,籍B细胞分泌的抗体执行免疫功能。B细胞表面有许多标志,较重要的为膜表面球蛋白,即BCR。BCR可以直接识别抗原并特异结合;B细胞活化辅助受体,如CD19、CD21等对第一活化信号转导有辅助作用;协同刺激因子(如CD40、CD80和CD86等)在B细胞分化、成熟和功能分化上十分重要,此外B细胞表面还有补体受体等。总之这些表面标志发生在B细胞的不同发育阶段,故籍此可以区分B细胞的不同发育阶段。B细胞特异性识别抗原后,启动B细胞的激活信号,导致细胞激活、增殖和分化,在此过程中尚需Th细胞的辅助,最终分化成分泌抗体的浆细胞及记忆细胞。在浆细胞内抗体基因发生基因重排,形成由不同基因片段组成的功能基因,编码不同氨基酸序列的蛋白,从而产生IgG、IgA、IgM、IgD、IgE理化性质及功能不同的五种特异性抗体,抗体经淋巴液和血液流向全身,血流中抗体在相当时间内可维持在一定的有效浓度。同时抗体本身作为免疫效应分子的一种,具有三个特征抗原识别的特异性;氨基酸组成及其立体构型,分子量大小和功能等有一定差异形成其不均一性;抗体本身是高分子蛋白质,当异种动物抗体注入人体后可成为非己抗原物质刺激人体,产生免疫应答,这是抗体的双重性作用。此外,从其生物学效应看还有激活补体,参与免疫调节,特别是抗感染免疫的突出作用,成为感染性疾病等疫苗防治措施的有效基础分子。（2）细胞免疫：是T细胞介导的,细胞免疫应答过程可分为三个阶段抗原识别阶段;T细胞活化,增殖,分化阶段;效应细胞产生和效应阶段。当特异抗原物质侵入机体后,可被APC处理,分解为抗原肽,并与该细胞所具有的MHC分子结合,表达于APC胞膜上,成为抗原肽-MHC复合体,进而可被T细胞表面的TCR识别。TCR是与CD3分子以非共价键结合,并表达于细胞膜表面,构成TCR-CD3复合体,其中TCR可特异识别抗原肽-MHC复合体中的抗原肽,而CD3负责转运T细胞活化第一信号。此外T细胞表面还有CD4和CD8分子,前者可与MHC II类分子结合,后者可与MHC I类分子结合,这样就形成了抗原肽-MHC-TCR三元复合体,同时还有CD28、B7因子等的协同刺激作用,构成T细胞活化的第二信号,导致T细胞的增殖和分化。T细胞活化信号的转导是通过激酶间的级联反应,使其基因活化,其编码产物CK如IL-2能促使细胞增殖和分化,成为效应细胞。重要的效应细胞有两类,一为Th1型CD4Th细胞,经活化M的作用而诱导产生迟发超敏反应,在机体内对抗细胞内感染的病原体（如病毒和某些细菌等）起重要作用。另一种为CD8Tc(即CTL)细胞,籍其分泌细胞毒素杀死病原微生物等抗原物质侵犯的靶细胞,也可诱导靶细胞凋亡。总之,特异性细胞免疫应答在清除胞内病原感染、排斥异型移植物和抗肿瘤免疫反应中起重要作用。四、免疫调节和免疫耐受（一）免疫调节免疫应答是机体高强度的反应,会导致机体稳定状态的偏移,因此免疫系统必须具备有效的内部调节和其他系统的整体调节能力,以维持或恢复机体内环境的稳定,稳定状态的恢复是通过免疫调节。免疫调节是靠正、负反馈两方面的良好平衡。参与免疫调节的因素有:抗原、Th细胞、特异性抗体、独特型网络和重要的神经内分泌系统。1.抗原 抗原启动免疫应答是通过APC(如树突状细胞、M等)将抗原肽提呈给Th细胞,然后Th细胞和辅助B细胞启动抗体或CTLs的激活和增殖。此外抗原的物理性状也是启动的重要因素,如颗粒抗原启动免疫应答比可溶性抗原强;抗原的聚集更易被APC加工处理,这样由抗原引发的细胞免疫和(或)体液免疫可去除有害的微生物。但另一方面如体内存在被动免疫的特异性抗体、天然抗体或特异性的T、B细胞,也可结合入侵的抗原物质,则会干扰该抗原物质的自动免疫,体现了免疫调节作用。2.基因 虽然很多基因参与免疫应答调控,但能关键性的调节各种抗原对T细胞特异性应答的是MHC,由于MHC基因位点多(6个主要位点)及每位点的极高的等位基因多态性(被公认的至少150个以上),提供给整个人群一个结合新抗原肽的机会,可以结合由突变产生的新病原体抗原而启动机体的保护性应答,体现了免疫遗传方面的基因调节作用。机体诱导哪种免疫应答是决定于抗原的本质,如蛋白质抗原的免疫应答一般必需Th细胞参加,有些情况机体免疫应答是决定于抗原的性质、侵入机体状态和CD4+T细胞亚类,即Th1和Th2细胞及其产生的各种CK。Th1细胞产生促炎症细胞因子,如IL-2、TNF-和IFN-它们在杀灭细胞内寄生的病原体如病毒、寄生虫和某些细菌等及Tc细胞的增殖起重要作用;Th2细胞产生抗炎症细胞因子,如IL-4、IL-10和IL-13,对B细胞的增殖、分化和Ig转化为IgA或IgE起重要作用,IgA和IgE类抗体对粘膜表面防御作用很重要。Th1和Th2细胞所产生的这些CK是自我调节的,同时也相互抑制对方功能,体现了T细胞的自身调节功能。例如: IL-4、IL-10下调Th1的反应,而IFN-可拮抗Th2的作用,这种下调功能在防止并发的损伤和能量保存上是需要的。大多数CK可促进特殊细胞系的生长,通过趋化因子吸引特殊的免疫细胞活化。另一些CK有抑制作用,如TGF-可抑制M的活化和T、B细胞的增殖,IFN-也有抑制细胞生长的作用,此外Th1通过IFN-和Th2通过IL-4发生彼此间的抑制也是一种抑制形式,起免疫调节作用。3.抗体 IgM抗体对增强体液免疫起重要作用,特别是结合在BCR上的特异抗体,当形成抗原-IgM-补体复合物时比抗原单独刺激细胞的应答能力更有效。这可能是由于补体的C3b片段和BCR复合体上的CD21分子相互作用,然后传递给B细胞一个阳性信号。IgG-抗原复合体与特异性BCR相互作用是通过同时既结合BCR也结合BCR复合体上的FcR分子(B细胞膜上结合抗体分子Fc段的受体,即CD32)。这样能传递一个阴性信号给B细胞。即通过抗体的FcR的介导提供反馈性抑制作用,减少了特异性抗体量。这些体现了抗体的正、负反馈调节作用。4.独特型网络调节 Ig分子和淋巴细胞抗原受体上高变区具有免疫原性,故称为独特型(idiotype,Id)。因此该区可视为抗原诱发产生特异性抗体和T细胞免疫应答的部位,独特型诱导产生的抗体则称抗独特型抗体。一般针对外来微生物产生的抗体称为Ab1,Ab1通过其独特型又可刺激机体产生抗体,称为Ab2,同理进一步抗独特型抗体又可产生Ab3。Ab2就像微生物上的原始抗原决定基,因而可执行所谓代理抗原的作用,诱导交叉免疫应答,成为一种负反馈因素。这样抗微生物的免疫应答中,抗体模拟微生物抗原或淋巴细胞上独特型抗原受体可以放大免疫应答。例如直接抗微生物抗原决定基的抗体可以同时产生抗可变区抗体的抗独特型应答。此独特型抗体就具有抗该微生物而保护机体作用,实际上也是对免疫应答的一种调节作用。5.神经内分泌系统(下丘脑-垂体-肾上腺轴,HPA)HPA轴调节免疫应答的运作是通过一些介质的释放,像促(肾上腺)皮质激素释放激素(促皮激素释放素,CRH)、类阿片(opioids)、儿茶酚胺和糖皮质激素,其中有些介质的作用机制尚不完全清楚,但已知它们作用于免疫系统的两种细胞:肥大细胞和淋巴细胞,前者如同感觉细胞,后者如同识别细胞。糖皮质醇对免疫系统有广泛的调节效果,包括减少循环淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞的数量,通过抑制促炎因子IL-1、IL-2、IL-6、IFN-和TNF-的释放消除细胞免疫,降低抗原提呈作用和抑制肥大细胞的能力。GF和垂体产生的泌乳素(PRL)也有明显的免疫系统调节能力。糖皮质醇也可有力的下调前炎症反应。神经递质包括去甲肾上腺素、P物质、血管活性腸肽和5-羟色胺,也具有对免疫功能的广泛而特异的作用。有趣的是HPA轴也可受免疫系统的直接影响,如事实证明的IL-1、TNF-和IL-6是炎症反应过程中释放的,可以直接作用于下丘脑、垂体前叶和肾上腺皮质,可见免疫效应因子的作用机制是紧密整合在包括神经系统和内分泌系统在内的一个网络中（图10-1）。 （二）免疫耐受免疫耐受指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应。此种抗原称耐受原,表现为当再次接触同一抗原时,不发生免疫应答,但对其他抗原仍保持正常免疫应答。免疫耐受与免疫抑制不同,前者为特异性,而后者为非特异性,即机体对各种抗原均无反应。免疫耐受是T及B淋巴细胞对抗原的特异性不应答表现。对自身抗原的免疫耐受是正常的免疫功能,但也常因感染的分子模拟作用,即感染分子与自身抗原的相似性或旁路活化作用而被打破,导致自身免疫性疾病。免疫耐受与临床医学密切相关,建立抗体对移植物的耐受,可使移植物存活;恢复对自身抗原耐受,可治疗自身免疫病;反之,打破免疫耐受,恢复免疫应答,在抗感染,抗肿瘤免疫中有重要意义。这些都是免疫耐受临床应用的发展方向。五、免疫病理和免疫性疾病免疫系统的功能除了对机体的防卫作用外,在一定条件下还可导致免疫病理损伤及免疫性疾病,是由过高、过低的免疫应答或对自身组织产生免疫应答引起的,概括为超敏反应、自身免疫病和免疫缺陷病(IDD)三类。（一）超敏反应超敏反应是机体对某些抗原初次应答后再次接受相同抗原刺激时发生的一种以生理功能紊乱或组织、细胞损伤为主的特异性免疫应答。超敏反应俗称变态反应或过敏反应。超敏反应与免疫应答本质上相同,但前者主要表现为免疫应答过高,后者则主要表现为正常的生理性防御反应。超敏反应产生的机制主要涉及两方面因素:抗原物质的刺激;机体反应的特异性。诱发超敏反应的抗原称为过敏原或变应原,它可以是完全抗原如各种微生物等,也可以是半抗原如青霉素等药物和染料等。此外受微生物感染、烧伤和电离辐射等生物和理化因素影响而使结构或组成发生改变的自身组织抗原,以及由于外伤或感染而释放的自身隐蔽抗原也可以成为变应原。变应原并非对人群中每一个体均能诱发超敏反应,只有少数人机体的反应突出,临床上称之为过敏体质,具有遗传倾向。超敏反应分类方法很多,根据其发生的机制和临床特点长期以来将其分为四型。近几年又发现抗体介导的第型。1.I型超敏反应 I型超敏反应也称速发型超敏反应,由IgE介导,是临床最常见的超敏反应,其主要特征是:再次接触变应原后反应发生快,消退亦快;通常使机体出现功能紊乱而不发生严重组织细胞损伤;具有明显个体差异及遗传倾向。（1）发病机制:变应原为食物、花粉、屋尘、动物皮毛、昆虫、尘螨、药物、酶类和其他化学物质,其中最常见的药物为青霉素,还有磺胺、普鲁卡因和有机碘化合物等。引起I型超敏反应的抗体是特异性IgE类抗体,也称变应素。正常人血清中IgE含量很低,而在过敏患者体内特异性IgE异常增高。IgE是亲细胞抗体,主要由鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层淋巴组织中B细胞产生,这些部位也是变应原易于侵入引发过敏反应的部位。T细胞亚群中Th2细胞分泌的IL-4、IL-13能诱导IgE抗体的产生,而Th1细胞产生的IFN-可抑制其产生。参与I型超敏反应的细胞和介质主要有:肥大细胞,主要分布于小血管周围的结缔组织中和粘膜下层,受刺激后可合成和释放多种生物活性介质,包括组胺、慢反应物质(SRS-A)、PG、PAF、5-羟色胺、肝素等和多种酶类如缓激肽等;嗜碱性粒细胞,主要分布在外周血管中,受刺激后释放的生物活性介质大致与肥大细胞相同;嗜酸性粒细胞,主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜组织中,激活后释放大量活性介质,可杀伤寄生虫或病原微生物,也可引起组织损伤。其他介质如TNF、IL-16、一氧化氮、主要碱性蛋白和超氧化物等,均在炎症和休克中起重要作用。主要介质的作用如下：组胺是脱颗粒释放的重要化学介质,在血管、呼吸道和胃肠平滑肌细胞的组胺受体称H1受体,负责平滑肌效应,受刺激后使血管内皮细胞收缩,产生细胞间空隙,增加毛细血管的通透性,从而血管内水份转移至血管外;使支气管平滑肌收缩,气道阻力增加;使胃肠蠕动增加、粘膜和腺体分泌增多、呕吐和排便;使子宫和膀胱等处的平滑肌收缩。刺激H2受体使胃酸分泌增加；心率增加、房室传导阻滞和室律紊乱;抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞介质释放。组胺还调节免疫复合物(型)反应。SRS-A物质为LT中LTC4、LTD4和LTE4组成, 起效慢,持效长。使小气道平滑肌强烈收缩(LTC4和LTD4对正常人支气管平滑肌收缩效应比组胺强1001000倍),还使毛细血管后小静脉渗漏和水肿。PG由肥大细胞和嗜碱性粒细胞合成(实际上所有组织均能合成),肥大细胞产生PG中的D2、E1、E2和F2。PGE1和PGE2使支气管舒张,而PGD2和PGF2使支气管收缩;PGIe由内皮细胞产生，可能协同LTB4引起水肿。PAF使血小板聚集,促进血小板释放血管活性胺如5-羟色胺和使平滑肌收缩。缓激肽和赖氨酸缓激肽作用缓慢。使非血管平滑肌收缩、毛细血管通透性增加(作用强度超过组胺)、血压下降、白细胞游走和刺激痛觉神经纤维等。肝素位于皮肤和肺的肥大细胞颗粒中,是抗凝剂,对调节类胰蛋白酶活性的补体有抑制作用。嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)由组织肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放,负责吸引嗜酸性粒细胞至脱颗粒部位,其它介质包括组胺及其代谢产物可能也有嗜酸性粒细胞趋化作用。嗜酸性粒细胞释放的一些因子能降解一些化学介质如组胺和LT,还可能(尚不完全清楚)限制炎症反应。嗜中性粒细胞趋化因子(NCF-A)使急性炎症细胞蓄积,引起局部水肿和炎症,NCF-A还负责继发性炎症(在超敏反应后36小时发生)、晚期反应和持续炎症。发生过程可分为致敏阶段、激发阶段和效应阶段。当变应原进入机体后,刺激机体产生以IgE为主的对应抗体。IgE对分布在呼吸道和消化道粘膜、皮下疏松结缔组织和血管周围组织中的肥大细胞、对血液中的嗜碱性粒细胞和对血管内皮细胞有特殊的亲嗜性,与上述细胞表面的受体结合(图10-2 A)使之成为致敏细胞,使机体处于致敏状态,可维持半年至数年。当机体再次接触相同变应原时,变应原插入两个已与细胞结合的IgE抗体之间,使两个IgE分子桥连,引起细胞膜构形改变及钙离子流入,使细胞内颗粒脱出。后者释放出组胺等上述活性介质。这些介质的效应决定超敏反应的临床表现:概括为毛细血管通透性增加、血管扩张和平滑肌收缩。导致临床表现荨麻疹、血管性水肿、低血压、支气管痉挛、胃肠痉挛和子宫收缩等。以上反应在再次接触变应原后几分钟内发生,持续3060分钟。此后,肥大细胞和被ECF-A吸引至脱颗粒部位的嗜酸性粒细胞被激活,合成和释放大量炎症因子,在抗原刺激后28小时内发生局部和全身性炎症反应,可持续12天或更长。另一方面,嗜酸性粒细胞释放多种酶,特别是组胺酶、芳(香)基硫酸酯酶B和磷脂酶D,它们分别使组胺、SRS-A和PAF失活,并能吞噬变应原-IgE复合体,减轻超敏反应的严重程度,对超敏反应起限制和保护作用。（图10-2 B） 在药物引起的超敏反应中细胞脱颗粒的多少受下列因素影响:用药的剂量;药物对于与细胞结合的IgE抗体的亲和力;与细胞结合的IgE抗体的数量;细胞内环核苷酸的浓度;与细胞结合的IgE抗体对药物的反应性和脱颗粒的容易程度。研究证明:细胞内环腺苷酸(cAMP)浓度增高能稳定细胞膜,抑制脱颗粒;反之,细胞内cAMP浓度降低或环鸟苷酸(cGMP)浓度增高,将促进细胞脱颗粒（图10-3）。 （2）临床常见的型超敏反应疾病：1）过敏性休克:这是一种最严重的全身型超敏反应,主要有药物过敏性休克,以青霉素过敏性休克最常见;血清过敏性休克。2）皮肤超敏反应:多由药物、花粉、食物和羽毛等引起,主要表现为皮肤荨麻疹、湿疹和血管水肿。3）消化道超敏反应:有些人摄入鱼、虾、蟹等食物或某些药物后,出现胃肠道过敏,表现为恶心、呕吐、腹痛和腹泻。4）呼吸道超敏反应:可因吸入花粉、细菌和动物皮毛等引起,主要表现为支气管哮喘和过敏性鼻炎。2.型超敏反应 又称溶细胞或细胞毒型超敏反应,是细胞表面抗原与相应IgG或IgM抗体结合后,在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下,引起以细胞溶解和组织损伤为主的病理性免疫应答。（1）发病机制：其抗原是:机体细胞表面固有的抗原成分,如红细胞表面同种异型ABO血型抗原和Rh抗原;自身细胞成分在感染或外界因素影响下发生变构,成为自身抗原;吸附在组织细胞表面的药物抗原或抗原-抗体复合物;外源性抗原与正常组织细胞有共同抗原成分,如链球菌胞壁多糖与关节组织中的糖蛋白等。抗体主要是IgG和IgM,少数为IgA。抗体与细胞膜上的相应抗原结合后可通过下列三条途径杀伤靶细胞:激活补体经典途径,导致补体系统级联反应,最后使细胞(多为血细胞)发生破坏溶解;膜抗原-抗体复合物与吞噬细胞的受体结合而被吞噬;NK细胞、M和中性粒细胞与膜抗原-抗体复合物结合,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用而杀伤靶细胞。主要病变部位有血细胞、肺和肾血管的基底膜。（2）临床常见的型超敏反应性疾病：1）同种异型抗原引起:输血反应,多发生于ABO血型不符合的输血,引起受血者溶血反应;新生儿溶血疾病,多发生于母亲为Rh性,而胎儿为Rh的情况。2）外来抗原或半抗原所引起:如药物过敏性血细胞减少症,致病药物有非那西丁、对氨水杨酸、异菸肼和青霉素等。3）改变性质的自身抗原所引起:如自身免疫性溶血性贫血和链球菌感染后肾小球肾炎。4）与自身成分有共同抗原的外来抗原所引起:如肾小球肾炎和肺-肾综合症。5）免疫系统异常所致:如特发性血小板减少性紫瘢。6）刺激型：如甲状腺功能亢进,是一种特殊的型超敏反应。 3.型超敏反应 又称免疫复合物型或血管炎型超敏反应。是由可溶性抗原与相应的IgG、IgM抗体结合形成中等大小的可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后,通过激活补体级联反应和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下引起,以充血、水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的血管炎性反应和组织损伤。最常见的沉积部位是皮肤、肾小球和关节滑液囊等。临床常见的型超敏反应性疾病有血清病、链球菌感染后肾小球肾炎、类风湿性关节炎和局部过敏坏死反应(Arthus反应和类Arthus反应),可见于胰岛素依赖型糖尿病患者。4.型超敏反应 又称DTH,是由致敏T细胞与相应抗原作用后引起,以单核细胞和淋巴细胞浸润及组织细胞损伤为主要特征的炎症反应,与抗体和补体无关,而与效应T细胞、吞噬细胞和其产生的CK(淋巴毒素、IFN-、TNF-和趋化因子等)有关。反应发生慢(2472小时)。临床常见的型超敏反应性疾病有传染性超敏反应如结核菌素试验和接触性皮炎。超敏反应性疾病的发生机制十分复杂,临床所见往往是混合型,但以某一型损伤为主。此外,同一疾病过程也可能由几种类型免疫损伤共同参与,如肾小球肾炎的发生就可能与第II、III、IV型超敏反应有关。（二）自身免疫性疾病自身免疫性疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。其发生机制与超敏反应相似,患者血液中可产生自身抗体和T淋巴细胞,病情转归与自身免疫应答强度密切相关,有遗传倾向。自身免疫性疾病可分为器官特异性自身免疫性疾病和器官非特异性自身免疫性疾病。前者的病变常局限于某一特定的器官,典型的疾病有:胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症。器官非特异性自身免疫性疾病,又称全身性或系统性自身免疫性疾病,病变多见于多种器官和结缔组织,故又称结缔组织病或胶原病,典型的疾病有系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等。（三）免疫缺陷病(IDD)IDD是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病,按其发病原因可分为原发性(先天性)免疫缺陷病和继发性(获得性)免疫缺陷病。IDD的共同特点是对各种感染的易感性增加,对恶性肿瘤和自身免疫疾病的发病率增高。原发性IDD非常罕见且多发生于婴幼儿,其中体液免疫缺陷约占50%,细胞免疫缺陷占18%,二者联合的免疫缺陷占20%。引起继发性TDD的常见因素有:营养不良;感染,如HIV,风疹病毒、结核杆菌;药物如免疫抑制药(激素、环孢菌素A)和抗癌药物等;肿瘤,恶性肿瘤特别是淋巴组织的恶性肿瘤可进行性抑制免疫功能。此外手术、创伤和脾切除等均可引起免疫缺陷病。第2节 麻醉、手术中的超敏反应 1970以来,麻醉中过敏反应的报道增多。发生率约1/3500次麻醉,在法国为1/6,500次麻醉,在澳大利亚为1/10,000次麻醉。1989以来陆续报道了乳胶制品引起致命的过敏反应。1992法国有一项调查分析了1990-91年麻醉中发生的过敏样休克1585例,其中诊断为过敏反应的约60%,涉及的原因首先是肌松药(70%),其次是乳胶(12.6%),局麻药(0.6%)最少。过敏反应多为轻微和一过性,死亡极少,约1/10,000。任何静脉注射的麻醉或非麻醉药均可引起过敏反应,有报告麻醉中静脉药物引起过敏反应的患者约1/5,000至1/15,000例,死亡率46%。Fish、Beaven和Watkins分别报告麻醉、手术期间过敏反应发生率上升,归因于手术中用药增多和药物间的交叉敏感性。在欧洲,麻醉药或血浆制品引起致命的或必须中止手术的类过敏反应有1/1,0001/10,000。总起来,在许多国家全麻中类过敏反应增加,尽管处理得当,仍有6%死亡。 麻醉、手术中的超敏反应,Stoeling将其机制综合为四种类型:超敏反应,属前述的I型超敏反应;传统途径,相当于前述的II型超敏反应。药物与循环抗体IgG或IgM相互作用后激活补体C1,再启动后继补体成分的激活。被激活的补体蛋白的产物,具有特异的生物功能,如C3a和C5a就被称为过敏毒素,能诱发肥大细胞脱颗粒或溶解,随后释放出化学介质。这种超敏反应可在药物第一次接触时就发生;替代途径,接近前述的型超敏反应。这种机制是在不存在对某一 药物的特异性抗体的情况下由药物直接激活补体蛋白C3,被激活的产物C3a引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒,随后释放化学介质。这种超敏反应也可发生于第一次与药物接触时;类过敏反应,由药物直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺,因其机制是非免疫学的,不属IIV型超敏反应。临床表现与超敏反应或经补体系统激活的超敏反应无区别,但勿需事先致敏或有特异抗体的存在。容易发生类过敏反应的因素包括遗传,如慢性特应性、补体系统不正常和与有关药物(如筒箭毒碱、琥珀胆碱、硫代巴比妥、咪噻吩、多粘菌素)接触的次数。类过敏反应时组胺释放的多少与药物剂量及注射速度有关,快速静脉注射时造成血浆中高浓度比缓慢静脉滴注更容易激起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。在同一患者中产生超敏反应的机制可能包含一种以上的机制。一、麻醉、手术中超敏反应的药物和物