第十八章 活血化瘀方药.docx

第十八章 活血化瘀方药活血化瘀药是指能疏通血脉、祛除瘀血，临床用于治疗血瘀证的药物。本类药药性较温和，味多辛、苦，主要归肝、心经，入血分。辛能散瘀化滞，消散瘀血，温可通行经脉，促进血行，故本类药物除了具有通利血脉，祛瘀通滞，破瘀消癥之外，尚有活血调经，通经下乳，通痹解结，疗伤止痛，活血消痈，化瘀止血及去瘀生新等作用。活血化瘀药按功效分为如下四类：活血止痛药，具有活血、止痛作用，药物有川芎、延胡索、郁金、姜黄、乳香、没药、五灵脂等；活血调经药，具有活血、调经等作用，药物有丹参、红花、桃仁、益母草、泽兰、牛膝、鸡血藤、王不留行等；活血疗伤药，具有活血疗伤等作用，药物有苏木、骨碎补、马钱子、血竭等；破血消(徵)药，具有破血逐瘀、攻坚消癥作用，药物有莪术、水蛭、斑蝥等。常用的活血化瘀复方有：行血定痛之血府逐瘀汤；益气通络之补阳还五汤；破血消瘀之大黄庶虫丸；化瘀清热凉血之桃仁承气汤或仙方活命饮；祛瘀生新之少腹逐瘀汤、桃仁承气汤等。中医认为“瘀”为“积血也”，“瘀证”为积血之病也“，可见瘀与血液的停滞不能流通有关。凡离经之血不能及时排除或消散，停留于体内，或血行不畅，壅遏于经脉之内，或瘀积于脏腑组织器官，均称为瘀血。由瘀血内阻而引起的病变，即为血瘀证。血瘀证涉及多方面内容,如“血行失度”“血脉不通”等,可有“内结为血瘀”“污秽之血为血瘀”“离经之血为血瘀”和“久病入络为血瘀”等不同类型。临床症状和体征有舌质紫暗或瘀斑、痛有定处、癥瘕积聚等。导致“血瘀证”的原因很多，脏腑之气血功能障碍,外界的七情六欲等都可致血瘀,常见成因有以下几种：寒凝致瘀：血流遇冷结邪会引起凝聚,血流缓慢导致瘀滞或原有瘀血加重；热邪致瘀：血受热邪熬煎凝聚成瘀；气滞血瘀：气行则血行,气滞则血瘀,气为血之帅,血为气之母；气虚血瘀：血液循脉流动主要依赖于气的推动,当心气不足时推动无力导致血瘀；外伤血瘀：各类外伤致恶血在内不去则血气凝结成瘀；病后血瘀：伤寒温病高热致元气大伤,经脉输送无力致瘀。临床常见疾病如心肌梗死、脑血栓形成、血栓闭塞性静脉炎等血栓栓塞性疾病。 活血化瘀方药药理学研究，很大程度上依赖于对血瘀证机理研究的水平和进展。目前研究表明，血瘀证至少存在以下病理生理改变：血液流变性改变；微循环改变；组织器官因缺血缺氧而导致的机能失调、功能障碍；因代谢障碍所引起的组织病理反应：如变性、坏死、萎缩、增生、栓塞等。而血瘀证的出现，至少有以下结构与功能参与了发生过程：循环系统的组织器官结构与功能；血液有形成分与功能及血液纤溶系统、抗凝血酶系统；体液调节与内分泌系统；神经系统调节功能；免疫系统；结缔组织和代谢系统。活血化瘀药均能活其血脉，通过调整心血管功能及血液流变性，改善和促进循环功能；祛其瘀滞，通过改善血凝状态，调节血脂代谢，预防血栓形成，防治动脉粥样硬化及组织异常增生，解除已经发生的病理状态。现代药理研究表明，活血化瘀方药治疗血瘀证的作用主要涉及以下药理作用。1.改善微循环 活血化瘀方药改善微循环作用表现在以下几个方面：改善微血流：使流动缓慢的血流加速。如丹参活性成分丹参酮能明显改善小鼠耳廓微循环障碍，使细动脉和细静脉扩张；改善微血管状态：缓解微血管痉挛，减轻微循环内红细胞的瘀滞和汇集，微血管襻顶瘀血减少或消失，微血管轮廓清楚，形态趋向正常；降低毛细血管通透性，减少微血管周围渗血。2.改善血液流变学、抗血栓形成 活血化瘀方药一般均能改善血瘀患者血液的浓、黏、凝、聚状态。其中以丹参、赤芍、川芎、益母草、蒲黄等作用更为明显。3.改善血流动力学 多种活血化瘀方药都可扩张外周血管，增加冠脉血流量，降低外周阻力增加组织器官血流量。丹参、川芎、益母草、桃仁、水蛭、莪术、延胡索、穿山甲等均有不同程度的降低下肢血管阻力和增加器官血流量的作用不同的活血化瘀方药对血管的选择性不同。4.其他 包括抗动脉粥样硬化和抗心肌缺血、抑制组织异常增生、抑制炎症、镇痛、调节免疫功能等。综上所述，与活血化瘀方药疏通血脉，祛除瘀血功效相关的药理作用为改善微循、改善血流动力学、抗血栓形成、抗炎、调节免疫等作用。主要物质基础有川芎嗪，丹参酮、莪术挥发油、槲皮素、水蛭素、延胡索乙素等。常用解表药的主要药理作用和用途见表18-1。表 18-1 解表药主要药理作用总括表分类药物血流动力学抑制血小板聚集改善微循环其他作用增加冠脉流量 扩血管和抗血栓形成活 血 止 痛川芎 + + + +镇静，促进骨髓造血延胡索 + + +镇静，镇痛，抗溃疡郁金 +利胆，降血脂，抑制肿瘤生长乳香 +镇痛，增加血管通透性没药 +镇痛，抗炎五灵脂 + +镇痛，增加血管通透性活 血 调 经丹参 + + + +镇静，抗菌红花 + + + +加强子宫收缩，降血脂桃仁兴奋子宫，润肠缓泻益母草 + + + +抗炎，抗过敏鸡血藤 + + +加强子宫收缩，利尿，降压活血疗伤土鳖虫 +镇痛，镇咳，祛痰，抑菌血竭 +镇痛破血消癥三棱 + +抗肿瘤莪术抗肿瘤，抗早孕，保肝，抗菌水蛭 +抗肿瘤，降血脂，抗早孕穿山甲抗凝血第一节 代表药川芎本品为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort. 的干燥根茎。味辛，性温，归肝、胆、心包经，具有活血行气，祛风止痛之功效，主要用于血瘀气滞的痛证。生用、或酒炒用。川芎根茎含生物碱、挥发油、酚性成分、内酯类及其他成分。生物碱类有川芎嗪等；挥发油主要成分是藁本内酯、香桧烯；酚性成分有阿魏酸、大黄酚、原儿茶酸等；内酯类成分有丁烯基酞内酯、丁基酞内酯等。川芎味辛,性温,归肝、胆、心包经。本品辛散温通,能下行血海,为血中之气药,有活血化瘀、行气止痛的功效。故可用治寒凝气滞血瘀的月经不调、闭经、痛经、癥瘕腹痛;肝郁气滞血瘀,胁肋疼痛;瘀血痹阻心脉,胸痹绞痛;气滞血瘀的痈疽肿痛;跌打损伤,瘀血肿痛。本品辛温升散,性善疏通,能上行头目,外达皮肤,又有祛风止痛之功治头痛、风湿痹痛的良药,尤善治头痛,无论风寒、为风热、风湿、瘀血、血虚头痛,只要配伍适当,均可运用。用于寒凝气滞,血行不畅的月经不调、闭经、痛经、癥瘕,常与当归、生地、芍药同用,如和剂局方四物汤;用于肝郁气滞血瘀,胁肋胀痛,常与香附、白芍、柴胡等同用,如景岳全书柴胡疏肝散;用于瘀血痹阻心脉所致的胸痹绞痛,又常配红花、丹参、赤芍同用,如冠心号;用于火毒壅盛,气滞血瘀的痈疽肿痛,常配当归、穿山甲、皂角刺同用,如外科正宗透脓散。用于跌打损伤,瘀血肿痛,常配归尾、桃仁、没药等同用。用于外感风寒头痛,常配白芷、细辛、防风等同用,如和剂局方川芎茶调散。1方之中.柴胡、川芎用药一得J.浙江中医杂志,2010,45(10):769.综上所述,川芎活血行气、祛风止痛之功效是通过扩张血管、改善微循环、抗心肌缺血、抗脑缺血、抗血栓形成、镇静镇痛等药理作用实现的。川芎的有效成分川芎嗪、阿魏酸是其药理作用的重要物质基础。2成丽.浅议川芎的药理学作用J.中国现代药物应用,2010,4(6):137-138.【药理作用】 一、与功效相关的主要药理作用1、对心脏的影响 （1）对心脏作用 川芎灌胃，使在体蛙心振幅增大、心率减慢。川芎嗪80mg/kg能明显增加大鼠心排出量。静脉注射川芎嗪40mg/kg对麻醉开胸猫，能抑制心肌收缩力，但心排出量，心脏指数和每搏指数未见下降，80mg/kg能显著抑制心脏功能，并致心率失常。给麻醉犬静脉注射川芎嗪(1mg/(kg分)时，心率、LVP及dp/dtmax增加，2mg/kg分时，心率、LVP及dp/dtmax及冠脉流量增加，剂量增长至4mg/(kg分)时，心室舒张末期压力和心动指数、心肌氧耗血流量增加，冠状动脉和脑血管阻力及总外周阻力降低。给清醒高血压犬滴注川芎嗪也可引起心率加快，这些作用可被心得安对抗，而不被利血平封闭，去迷走神经的麻醉犬心脏对川芎嗪仍有明显反应。椎动脉注入较大剂量川芎嗪，其心血管作用不明显，提示川芎嗪并不直接作用于中枢。川芎大剂量可明显抑制培养乳鼠心肌45Ca2+内流。证明该药主要是阻滞了电压依赖性慢通道，并非特异性受体竞争性拮抗作用，提示川芎嗪是一种新的钙拮抗剂。川芎嗪抑制心肌收缩的作用被钾通道阻滞剂四丁胺(1mol/L)明显对抗。川芎嗪可对抗哇巴因所致的实验性豚鼠心律失常和CaCl2所致的小鼠室外颤。川芎嗪对豚鼠乳头肌快反应电位(FAP)的时程(APD)、收缩力和慢反应电位(SAP)的幅度(APA)、APD及最大去极速度均呈剂量依赖性。（2）抗心肌缺血 川芎嗪对动物心肌缺血再灌注损伤时心脏血流动力学异常有改善作用。川芎嗪减轻大鼠心肌缺血再灌注所致的损伤，可使左心室室内压峰值(LVP)及其最大正负变化速率(LVdp/dtmax)增大，可使再灌注室性心律失常发生率、死亡率降低和窦律恢复时间缩短。腹腔注射川芎煎剂能提高小鼠心肌营养血流量，使小鼠心肌耗氧量降低。川芎水提醇沉剂灌胃，川芎嗪、川芎生物碱及酸性组分腹腔注射均有抗低压缺氧的作用。川芎水煎剂，川芎生物碱及其酸性组分和川芎嗪分别给小鼠腹腔注射或家兔耳静脉注射时均能对抗垂体后叶素引起的心肌缺血性心电图变化，而醇提取物作用不明显。川芎嗪对结扎冠脉造成犬实验性心肌梗死有减少梗死范围、减轻病变程度，减少心肌坏死量的作用，电镜观察川芎嗪对心肌细胞线粒体有一定的保护作用。细胞内钙超载是缺血性损伤的关键因素,心肌缺血可引起细胞Ca2+超载,这与胞外Ca2+内流增加、胞内钙库动员等有关。川芎嗪不仅可阻断外钙内流,而且也可直接作用于钙库,阻断内钙释放,通过以上两条途径,降低心肌细胞胞浆钙浓度,保护心肌细胞。川芎提取物用于缺血心肌再灌注后可改善血管内皮功能。川芎素可缓解心肌缺血、降低心肌耗氧量，临床用于治疗冠心病、心绞痛。其通过抑制脂质氧化、降低血清中胆固醇含量和抗血栓形成而防止动脉粥样硬化，从而治疗冠心病。现已证实，川芎素是非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，增加NO的合成，松弛血管平滑肌。实验研究证实川芎提取物对大鼠心肌缺血再灌注损伤有一定的保护作用。陈德森,郭俐宏.川芎提取物对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响J.现代中西医结合杂志,2010,19(27):3427-3429（3）增加冠脉血流量 川芎及其提取物均可扩张冠脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧量。川芎嗪给麻醉犬静脉注射使冠脉血管扩张，增加冠脉流量。川芎嗪对内皮素-1致狗冠脉收缩有拮抗效应。川芎嗪对高钾去极化收缩的猪冠动脉环呈舒张作用，且不被受体阻断剂和Ca2+增加所影响。现代药理研究表明：丹参具有扩张血管、增加冠脉血流量、改善微循环等功效；川芎可改善血液流变性及微循环、降血脂、抑制血小板激活与聚集、抑制氧化应激与炎症反应、抗血栓形成等作用。含量确切、结构清楚、安全可靠、药理作用明确等是现代中药注射剂质量控制的主要特征。8I-fan JY，FanY，Horie Y，et a1Ameliorating effects of cornpounds derived from Salvia mihiorrhiza root extract on microcirculatory disturbance and target organ injury by ischemia and reperfusionPharmacol Ther，2008，1 1 7：280295徐浩，史大卓，管昌益，等川芎嚷的临床应用和药理作用中国中西医结合杂志，2003，23：376379103 Wan H，Zhu H，Tian M，et a1Protective effect of chuanxiongzine-puerarin in a rat model of transient middle cerebralartery occlusioninduced focal cerebral ischemiaNucl MedCommun，2008，29：11131122钱洪津，李志粱，焦宝明，等JNK抑制剂对缺血再灌注大鼠心脏血流动力学的影响中国危重病急救医学，2008，20：727729粱鑫淼，钱旭红，惠永正本草物质组计划的设想与建议世界科学技术一中医药现代化，2007，9：1-62、改善外周血液循环（1）扩张血管 小鼠腹腔注射川芎能抑制药物对血管的收缩，较好的改善脑血流、微循环，增加营养心肌的血流量，还有提高低氧耐受力的效果，能降低心肌耗氧量。川芎生物碱和酚性部分能抑制离体兔血管对肾上腺素和氯化钾所致的收缩，能扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，并使血管阻力下降；川芎嗪有明显的舒张血管作用，可对抗多种不同诱发因素引起的不同血管段收缩：川芎嗪可对抗高钾引起的兔基底动脉、CaCI2引起的豚鼠盲肠带、兔门静脉条的收缩；川芎嗪静注可拮抗内皮素一1( ET-1)收缩冠脉的效应。川芎嗪对前列腺素F2及高浓度KCl预收缩的动脉条均有舒张作用，但对前者的作用强度约为后者的5.6倍；在无Ca2+液中，川芎嗪呈浓度依赖性地抑制苯福林的缩血管作用而不影响咖啡因的效应。表明川芎嗪的扩血管作用具有部位差异性，不具备典型钙拮抗剂的特点，可能对受体中介的钙释放有一定的选择性抑制。（2）改善脑缺血 川芎嗪可使麻醉犬脑血流量显著增加，血管阻力下降。川芎嗪还能减轻KCN造成脑缺氧，双侧结扎颈动脉造成脑缺血所致的大鼠、小鼠的脑组织损伤和脂质过氧化物的增加。川芎嗪显著减轻急性实验性兔脑缺血组织缺血性损害和神经系统功能障碍，并明显减少兔脑组织缺血后血浆中血栓球蛋白(-TG)，血小板因子4(PF4)，血栓素B2(TXB2)含量，增加6-酮-前列腺素F12的含量，说明川芎能有效地抑制脑缺血时体内血小板的激活，改善循环中TXA2-PGI2平衡失调。川芎嗪对缺血性脑组织的保护作用的机理可能与川芎嗪对脑细胞膜Ca2+-Mg2+ATP酶活性的保护和降低细胞内Ca2+的超载有关。 （3）改善肺循环 川芎嗪具有舒张肺微动脉，降低其阻力，促进肺微循环血流的作用。且有较好的剂量依赖关系。川芎嗪出现加快肺动脉血流作用先于出现舒张肺微动脉作用。慢性缺氧大鼠肺组织NOS基因mRNA表达降低是慢性缺氧性肺动脉高压发病的机制之一，川芎嗪可使慢性缺氧大鼠肺动脉压、cGMP含量和肺组织NOS基因的mRNA表达指标逆转。川芎嗪可能降低慢性缺氧高二氧化碳大鼠的肺动脉压力，而不降低动脉血氧分压，且对右心功能具有保护作用。山莨菪碱和川芎嗪能有效地降低血浆和支气管肺泡灌洗液的TXB2含量，推测山莨菪碱和川芎嗪在预防肺水肿的发生中，TXA2参与动力学和非动力学机制来达到PGI2与TXA2的平衡。（4）改善微循环 采用显微录像装置和微血管血流速度自动测量仪，观察川芎嗪对金黄地鼠颊囊微循环的作用，先滴注去甲肾上腺素(NA)使血管收缩，然后在滴注川芎嗪，发现1分钟后即能增加微动脉口径、流速及流量，3分钟时恢复到实验前水平。给家兔静注川芎嗪，能明显加速肠系膜微循环血流速度，增加微血管开放数目。实验也证明川芎嗪有明显改善家兔球结膜和软脑膜实验性微循环障碍的作用。3、抑制血小板聚集和抗血栓的形成 川芎嗪在体外对诱导剂ADP、胶原、凝血酶所致的家兔血小板聚集有强烈的抑制作用，对已聚集的血小板有解聚作用，其作用与阿司匹林和潘生丁相同。但对外源性花生四烯酸诱导的血小板聚集则无抑制作用。川芎嗪对家兔实验性膜性肾炎的发展有明显的治疗作用。其作用机制可能是通过降低血小板聚集性，抑制血小板TXA2生成和活性，增加血小板cAMP含量，抑制血小板内容物的释放，调节血浆和肾组织TXA2/PGI2的平衡，从而稳定血小板而减轻肾小球基底膜的损伤，阻抑渗出，减轻蛋白尿，从而改善肾功能，减轻肾组织的病理损伤。体外实验中，川芎及其有效成分有抗血栓形成作用。川芎能缩短血栓长度，减轻血栓干重和湿重。阿魏酸静脉注射，可使大鼠颈总动脉和颈外静脉血流旁路中血栓形成受到明显抑制，在0.3g/kg时，抑制率达50%，抑制作用持续1小时以上。川芎减少静脉壁白细胞粘附、抑制红细胞聚集，加速红细胞电泳速度，降低血小板粘附率、防止血液粘滞度升高等作用与抑制血栓作用也有关。川芎嗪还有尿激酶样作用，可直接激活纤溶酶原。川芎嗪静脉注射给药能促进纤溶酶原微活物从血管壁释放，但作用较弱。 二、其他药理作用1、对血脂的作用 川芎煎剂和醇提液灌胃和皮下注射给药均能明显提高大、小鼠高密度脂蛋白胆固醇含量和降低低密度脂蛋白的胆固醇含量，提示川芎不仅减少胆固醇在肠道的吸收，加速胆固醇在体内的转化，可能还增加高密度脂蛋白对血中胆固醇的转运和低密度脂蛋白受体对低密度脂蛋白的摄取，从而减少冠心病和动脉粥样硬化的危险。2、对子宫平滑肌的作用 对妊娠子宫平滑肌有兴奋作用，川芎浸膏能增强妊娠家兔离体子宫收缩；大剂量反而使子宫麻痹,收缩停止。川芎成分丁烯基酞内酯和丁基酰内酯有很强的抑制子官收缩作用,阿魏酸与中性成分川芎内酯也有解痉作用。3、镇静、镇痛作用 川芎挥发油对动物大脑的活动有抑制作用,而对延脑的血管运动中枢、呼吸中枢及脊髓反射有兴奋作用,剂量加大则转为抑制。川芎水煎剂灌胃,能抑制大鼠的自发活动,对小鼠的作用更明显,还能延长戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间,并能拮抗咖啡因的兴奋。小鼠灌胃川芎嗪有明显镇痛作用。4、提高免疫系统,促进造血功能的作用 川芎嗪能增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能,提高大鼠淋巴细胞转化率和酸性-醋酸萘酯酶(ANAE)阳性细胞的百分率,也能促进小鼠绵羊红细胞(SRBC)抗体的形成。阿魏酸钠可刺激小鼠造血功能,对于再生障碍性贫血白细胞或血小板减少有治疗作用。 2成丽.浅议川芎的药理学作用J.中国现代药物应用,2010,4(6):137-138.【体内过程】 川芎的主要有效成分川芎嗪、阿魏酸，主要磷酸川芎嗪的正常人口服的药代动力学参数血药浓度的最高峰3.114士0.902g/ml，半衰期为(0.48550.188)h，总表观分布容积为66.77L，该药口服后，在人体内的吸收速度比较快，30min左右就达到血药浓度的最高峰，随即药物由中央室向周边室快速分布，主要经肾脏从尿液排出体外。一次口服芎芍胶囊后犬血清中阿魏酸药代动力学的参数半衰期（44.255.52） (min，达峰时间（29.394.10）min，血药峰浓度（1509.52275.81）g/L，阿魏酸钠片口服给予Beagle犬后在其体内呈一级吸收二室模型，自胃肠道吸收迅速几分钟至数十分钟即达到血药浓度峰值.蔡伟, 董善年, 楼雅卿. 正常人口服磷酸川芎嗪的药代动力学研究 J. 药学学报, 1989, (12): 881-6. 张壮, 闫彦芳, 陈可冀. 一次口服芎芍胶囊后犬血清中阿魏酸药代动力学的研究 J. 北京中医药大学学报, 2001, (01): 25-8.徐术, 胡晋红, 李凤前. HPLC测定Beagle犬血浆中阿魏酸钠的浓度及其药代动力学研究 J. 中成药, 2005, (09): 1062-5.【安全性评价】阿魏酸钠小鼠静脉注射LD50为1258 75mg/kg，腹腔注射LD50为1520mg/kg，口服LD50为3155mg/kg；亚急性毒性试验观察48只犬，26只血象、肝功能和心电图均无不良影响，病理组织学检查未见异常。川芎嗪静脉注射LD50为239 mg/kg；小鼠每日口服川芎嗪5mg/kg或10mg/kg，连服4周，动物体重、血象、肝功能、肾功能及病理组织学检查均未见明显异常。【临床应用】1、冠心病 冠心病是由于冠状动脉硬化，导致其局限性狭窄的缺血性心脏疾病。川芎嗪具有扩张冠状动脉，改善冠状动脉供血，改善心脏代谢及强心作用，赵根尚等研究川芎嗪能增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，改善心肌代谢，并有强心作用，许金明研究川芎嗪能明显增加心输出量，缓解心肌缺血，降低外周血管阻力。临床上常用川芎嗪静脉滴注治疗冠心病，疗效颇佳。张可训,张小利.川芎嗪临床应用研究进展J.中外医学研究,2010,8(7):148.2、高黏血症 川芎能延长体外ADP诱导的血小板凝集时间，对已聚集的血小板有解聚作用，川芎嗪影响血小板功能及血栓形成可能是通过调节TXA2PGl2之间的平衡。川芎嗪抑制TXA2的合成酶，对抗TXA2样物质的活性。川芎嗪有类似“钙拮抗剂”作用，能使血小板中cAMP含量升高近1倍，从而抑制血小板聚集，并抑制血小板释放反应，活化细胞膜上的“钙泵”。使血小板内Ca2+浓度降低，阻断ca2+对血小板激活和PG代谢。实验表明，川芎对凝血酶诱导的单个核细胞血小板聚集有较强的抑制作用。川芎嗪能提高红细胞和血小板表面电荷，降低血液黏度，改善血流变的作用，具有类尿激酶作用，可直接激活纤溶酶原，但无纤溶活性。临床上可用于闭塞性脑血管病，如脑血栓形成、脑栓塞、脑供血不足等。肖静川芎嗪药理研究的新进展华西药学杂志，1993，8(3)：1703、哮喘、肺心病 川芎嗪有松弛气管平滑肌的作用，能扩张肺动脉，改善肺血流动力学，临床可用于佐治哮喘及肺心病。国家医药管理局中草药情报中心站植物药有效成分手册北京：人民卫生出版社1986：1571584、 治疗慢性肾功能不全 川芎嗪治疗慢性肾功能不全的作用机制，抑制血小板聚集改善血流变性；改善微循环；抗氧化；减轻肾小球脂质过氧化损伤；抗纤维化延缓肾小球硬化的进程；调节花生四稀酸代谢产物的产生与释放；保护肾功能，钙离子拮抗等作用。冯桂梅益肾健脾化瘀汤治疗慢性肾功能不全J中国中西医结合杂志，2006，26(1)：7576【临床不良反应】川芎可引起过敏反应，表现为皮肤瘙痒、红色小丘疹、胸闷气急等。大剂量川芎引起剧烈头痛。本品大剂量可抑制延脑中枢和脊髓反射机能，导致血压、体温下降，呼吸困难，运动麻痹，终至虚脱。延胡索本品为罂粟科紫堇属植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎，又称元胡、玄胡索。主产浙江、江苏、湖北等地。生用或粗炙用。延胡索中含有近20种生物碱，其中以原小檗碱型生物碱尤其重要。本型生物碱又分为叔胺和季胺碱类，以延胡索乙素（消旋四氢巴马汀，dl-四氢掌叶防己碱，dl-Tetrahydropalmatine）、甲素（紫堇碱，d-Corydaline）、丑素（Corydalisl）和去氢延胡索甲素的生物活性较强，镇痛作用以乙素为最强，其有效成份为左旋体。本品味辛、苦，性寒。归肝、脾经。延胡索具有活血、行气、止痛的功效，主治气血瘀滞引起的痛症。本草纲目曰：“行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言。”雷公炮制论曰：“心痛欲死，速觅元胡。”延胡索的主要功效为活血祛瘀，具有抗心肌缺血，保护心肌细胞的作用。具体表现在：（1）扩张冠脉血管；（2）抑制损伤心肌细胞凋亡；（3）降低细胞内钙离子浓度；（4）抑制血小板聚集作用。延胡索行气止痛，用于治疗各种疼痛，主要表现在阻断脑内多巴胺-2受体。延胡索还有镇静、抗溃疡、抑制胃酸分泌、调节内分泌、抗肿瘤等作用。【药理作用】一、与功效相关的主要药理作用1、镇痛 延胡索多种制剂均有明显的镇痛作用，特别是醇提出浸膏、醋制流浸膏及散剂均有很强的镇痛作用。延胡索中总碱的镇痛效价约为吗啡的40%，总碱中以甲素、乙素、丑素为镇痛作用有效成分，其中尤以乙素最强，其左旋体即左旋四氢巴马汀是一种非麻醉性镇痛药,同时具有镇静、安定和催眠作用。镇痛作用均在半小时内达峰值，维持时间约2小时。左旋四氢巴马汀同吗啡等成瘾性镇痛药相比，作用强度虽不如后者，但副作用少而安全，没有成瘾性，如给猴每天剂量从60mgkg开始，逐渐增加到200mgkg，连续给药3个月，停药后并无戒断症状出现，镇痛时对呼吸没有明显抑制作用，也无便秘等副作用。动物实验曾发现左旋四氢巴马汀及丑素对大鼠镇痛作用可产生耐受性，但较吗啡慢1倍，与吗啡有交叉耐受现象。左旋四氢巴马汀对脑内多巴胺（DA）受体有亲和力。认为其可能通过阻断多巴胺D1受体，使脑内纹状体亮氨酸脑啡肽含量增加，而产生镇痛作用。2、镇静催眠 延胡索及其有效成分左旋四氢巴马汀对兔、犬及猴具有镇静催眠作用，能明显降低小鼠自发活动与被动活动。延胡索乙素与巴比妥类药物有协同作用,并能对抗苯丙胺的兴奋作用。出现催眠作用的同时，伴有脑电变化。正常家兔的皮层脑电以低幅快波为主，静注左旋四氢巴马汀1520mgkg后，脑电即转为高幅慢波。延胡索减少快波睡眠（SP）和深度慢波睡眠（SWS-）时相，明显增加轻度慢波睡眠（SWS-）时相，产生近似于生理睡眠的作用。对皮层，皮层下电活动及中脑网状结构和下丘脑诱发电位均有抑制作用，而且还可阻滞脑干网状结构的一些下行功能。左旋四氢巴马汀的作用与吩噻嗪类药物有许多共同之处，其引起的睡眠状态，即使在大剂量也易被唤醒；可使猴驯化；具有一定的镇吐和降低体温作用；大剂量左旋四氢巴马汀也会出现椎体外系反应。左旋四氢巴马汀的镇静催眠作用机制主要与阻滞脑内DA受体的功能有关。大剂量左旋四氢巴马汀（100mgkg）能引起大鼠僵直症，该作用可被东莨菪碱所增强，不受纳络酮所影响，又可被氨氧乙酸所增强，表明其作用与阿片受体无关，与阻断DA受体、Ach受体及兴奋GABA功能有关。3、对心脑血管系统的影响（1）抗心肌缺血 延胡索可增加离体兔的冠脉流量（21.4%），对异丙肾上腺素诱导大鼠心肌坏死有一定的保护作用，还可扩张外周血管，降低血压和血脂。延胡索全碱注射液静注可明显扩张冠脉血管,显著增加冠脉流量,并能降低动脉血压,减小总外周血管阻力,从而降低心脏后负荷,在不明显增加左心室内压的情况下,每搏输出量显著增加。并降低心肌耗氧指数,从而改善心肌血氧供需平衡。去氢延胡索甲素可增加冠脉流量，是延胡索中抗冠心病的有效成分。此外，延胡索碱注射液对大鼠红细胞功能有明显的改善作用,并能减小心肌梗塞范围, 对血清磷酸肌酸激酶(CPK)、谷草转氨酶(ALT)、-丁酮酸脱氢酶(HBDH)等心肌酶有一定的降低作用，有利于心肌损伤的修复。延胡索全碱注射液对麻醉犬静注后，可明显扩张冠脉血管，显著增加冠脉流量，并能降低动脉血压，减小总外周血管阻力，从而降低心脏后负荷，在不明显增加左心室内压的情况下，每搏输出量显著增加，并降低心肌耗氧指数，从而改善心肌的供血供氧，对心血管系统起到一定的改善作用。刘嘉, 蔡小军, 狄留庆. 延胡索全碱注射液对麻醉犬血流动力学的影响 J. 中国现代药物应用, 2008, (07): 6-8.（2）降低细胞内钙离子浓度 左旋四氢巴马汀和消旋四氢巴马汀对KCl、CaCl2、去甲肾上腺素（NE）等所致兔动脉条收缩，呈非竞争性拮抗作用。初步认为对NE的拮抗作用主要是通过抑制细胞内Ca2+释放来实现，而对受体控制性Ca2+通道抑制性作用较弱。去氢延胡索甲素在正常和缺氧情况下,均能显著地抑制心肌钙离子浓度的增加,降低RyR基因的转录和蛋白表达,起到降低心肌细胞内钙离子浓度的作用,从而起到心肌保护的作用。此外，本品还有抗心律失常及抑制心肌收缩力的作用，初步认为与Ca2+拮抗有关。（3）保护脑缺血再灌注损伤 延胡索乙素对大脑局灶性脑缺血再灌注损伤有保护作用，减轻缺血再灌注脑电活动的抑制,明显减轻脑水肿等神经功能障碍及脑组织病理损害,降低脑组织中钙离子浓度，阻止缺血再灌注时脑组织SOD和LDH活力下降,降低脑组织MDA含量。（4）抑制血小板聚集作用 延胡索乙素 (7.5、15 mg/kg, iv)对大鼠实验性血栓形成有明显的抑制作用,并剂量依赖抑制ADP、花生四烯酸和胶原诱导的血小板聚集。延胡索乙素抑制脑血栓形成的机制与其抑制血小板活性有关。二、其他药理作用1、抗溃疡、抑制胃酸分泌 去氢延胡索甲素皮下注射时，对大鼠实验性胃溃疡，特别是幽门结扎或阿司匹林诱发的胃溃疡，有明显保护作用，减少大鼠胃液、胃酸分泌量，降低胃蛋白酶活性。延胡索乙素对饥饿诱发的胃溃疡也有一定的保护作用。延胡索醇提物以及水提物能够抑制幽门螺杆菌的生长，这一作用可能与延胡索抗胃溃疡的作用有关。2、对内分泌系统的影响 延胡索乙素可促进大鼠脑下垂体分泌促肾上腺皮质激素。左旋延胡索乙素引起血清催乳素(PRL)水平迅速而显著地增加,且效应持久,具有剂量依赖性。静注左旋延胡索乙素(10 mg/kg)就可显著拮抗培高利特诱导的大鼠血清PRL水平低下的作用,并随剂量的增大而增强,提示左旋延胡索乙素可能是D2受体阻断药。延胡索乙素还可影响甲状腺功能，使甲状腺重量增加。延胡索乙素还能抑制小白鼠动情周期。3、抗肿瘤 从延胡索根茎中分离提取得到的元胡多糖YhPS-1能抑制小鼠体内路易斯肺癌和S180细胞瘤的生长。延胡索乙素能够通过改变P-gp糖蛋白功能起到逆转肿瘤多药耐药性的作用，也能增强长春新碱对白血病细胞株的抑制作用。延胡索中的其他成分如小檗碱等,具有显著的诱导细胞凋亡的作用,对U937等多种肿瘤细胞具有较强的抑制作用,并能诱导HL-60向中性粒细胞分化。【体内过程】延胡素乙素在胃肠道吸收迅速而完全。体内分布以脂肪中含量最高，肺肝肾次之。易透过血脑屏障，皮下注射几分钟内脑组织中即达较高浓度，但脑内消除快，维持时间短。主要以原型从尿中排泄，给药12小时内排泄量约占给药量80%以上。侯佳玉.中药药理学.中国中医药出版社【安全性评价】延胡索醇提取物给家兔灌胃，连续1个月，动物精神状态、食欲等均正常，对重要脏器无损害。豚鼠连续静注延胡索全碱，直至呼吸麻痹死亡，其最小致死量为240.321.5mg/kg。脱氢延胡索碱5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg，大鼠腹腔注射连续20天；15mg/kg、30mg/kg、50mg/kg，灌胃给药连续30天，血象、肝肾功能和重要脏器未见异常改变。黄璐琦. 中药材标准 M.【临床应用】1、治疗各种疼痛 40多年以来延胡索乙素主要作为非麻醉性、非解热抗炎止痛药用于慢性疼痛的治疗。延胡索乙素注射剂对内脏疾病所致疼痛、神经痛及痛经均有较好缓解作用；对头痛、脑震荡头痛亦有较好疗效；亦用于分娩痛、产后宫缩痛和术后止痛等。高金成, 李智帅, 王连主, 赵鲁夕, 林常森. 延胡索乙素穴位注射用于手术镇痛 J. 山东中医杂志, 2007, (10): 686-7.2、治疗失眠 延胡索乙素用于失眠病人，减少多梦现象，且次日无头昏，乏力，精神不振等后遗反应。3、治疗胃溃疡 口服延胡索混合生物碱制剂治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和慢性胃炎416例，有效率达76.1。4、治疗冠心病 延胡索醇浸膏片575例冠心病，改善心绞痛症状总有效率为83.2；心电图改善总有效率为52.9；急性心肌梗死率从对照组的32.2降至14.4。陈礼平，王德土，陈文莉. 可达灵片治疗冠心病心绞痛及急性心肌梗塞疗效观察 J. 现代应用药学, 1996, (04):【临床不良反应】延胡索及其生物碱不同剂型应用于临床，一般剂量未发现显著毒性反应报道。延胡索粉较大剂量（每次1015g）服用，部分病人出现嗜睡、头昏、腹胀现象，较长期服用个别病人出现SGPT升高，尚见药物热发生。马胜兴, 钱振淮, 陈可冀, 郭士魁. 延胡索治疗心律失常的临床观察 J. 北京医学, 1984, (03): 176-7.丹参丹参为唇型科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎。主产于河北，江苏，安徽，四川等地。生用或酒炙用。丹参的化学成分分为脂溶性和水溶性两大类。脂溶性成分有丹参酮、二氢丹参酮、丹参酮A、丹参酮R、丹参新酮、去甲丹参酮、丹参新酮、羟基丹参酮等；水溶性成分有丹参酸甲、丹参酸乙、丹参酸丙、原儿茶醛、迷迭香酸等。丹参性微寒，味苦。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈等功效，用于胸痹心痛，脘腹肋痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经闭经，疮疡肿痛等。丹参方剂中以其为君药配伍者不胜枚举。妇人明理论最先提出：“一味丹参散，功同四物汤”，说明了丹参的重要地位。丹参的主要功效为活血祛瘀，具有抗凝、抗血栓及改善微循环等作用，具体表现在：（1）延长凝血时间，抑制血小板活化、聚集和粘附；（2）提高纤溶系统活性；（4）改善血液流变和血流动力学；（5）抗氧化，提高机体耐缺氧能力；（6）降低血管平滑肌张力，加强血液灌注；（7）促进血管生成，建立侧枝循环。丹参通经止痛，具有调节内分泌及解除炎性疼痛等作用，体现在雌激素样活性；丹参清心除烦，具有镇静、安神、改善学习记忆等中枢作用；丹参凉血消痈，具有抗菌、抗病毒感染及消炎等作用。5 李承珠, 杨诗春, 赵凤娣. 丹参酮IIA磺酸钠对大鼠和小鼠血栓形成、血小板及血凝的影响. J. 中国药理学报, 1984, 5 (1): 39-41.6 刘国勋, 吴铁. 丹参对小白鼠体内血栓形成及血浆纤溶酶原激活物及其抑制物水平的影响 J. 中华血液学杂志, 1996, 17 (9): 487.7 孙莉莎, 吴航宇, 徐江平, 杨雪梅. 丹酚酸B对家兔血液流变性的影响 J. 微循环学杂志, 2003, 13 (1) :19-20.8 Zhao GR, Zhang HM, Ye TX, Xiang ZJ, Yuan YJ, Guo ZX, Zhao LB. Characterization of the radical scavenging and antioxidant activities of danshensu and salvianolic acid B J. Food Chem Toxicol, 2008, 46 (1): 73-81.9 魏巍, 张宪党. 丹参软胶囊对提高机体耐缺氧作用的实验研究 J. 天津医药, 2007, 35 (9): 714.10 Lay IS, Hsieh CC, Chiu JH, Shiao MS, Lui WY, Wu CW. Salvianolic acid B enhances in vitro angiogenesis and improves skin flap survival in Sprague-Dawley rats J. J Surg Res, 2003,115 (2): 279-285.11 Li YJ, Duan CL, Liu JX, Xu YG. Pro-angiogenic actions of Salvianolic acids on in vitro cultured endothelial progenitor cells and chick embryo chorioallantoic membrane model J. J Ethnopharmacol, 2010, 131(3): 562-566.12 木海鸥, 孙忠敏, 苏孝共. 丹参酮对更年期大鼠生殖内分泌系统的影响 J. 中国药业, 2007, 16 (11): 13.13. Mei Z, Zhang F, Tao L, Zheng W, Cao Y, Wang Z, Tang S, Le K, Chen S, Pi R, Liu P. Cryptotanshinone, a compound from Salvia miltiorrhiza modulates amyloid precursor protein metabolism and attenuates beta-amyloid deposition through upregulating alpha-secretase in vivo and in vitro.J. NeurosciLett, 2009, 452 (2): 90-95.14 Lee DS, Lee SH, Noh JG, Hong SD. Antibacterial activities of cryptotanshinone and dihydrotanshinone I from a medicinal herb, Salvia miltiorrhiza Bunge J. Biosci Biotechnol Biochem, 1999, 63 (12): 2236-2239.15 Abd-Elazem IS, Chen HS, Bates RB, Huang RC. Isolation of two highly potent and non-toxic inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) integrase from Salvia miltiorrhiza J. Antiviral Res, 2002, 55 (1): 91-106.【药理作用】一、与功效相关的主要药理作用1、对脑缺血的保护作用 丹参可降低沙土鼠和大鼠缺血性脑卒中的发病率和死亡率，减轻缺血后引起的脑水肿。还可降低脑组织TXB2、P物质及拮抗LDL（低密度脂蛋白）的过氧化作用。在缺血再灌注模型中可使c-fos基因表达上调以及内皮素（ET）基因表达下调，降低脑NO及脂质过氧化，此外，丹参还可以使成纤维细胞生长因子（bFGF）样免疫反应增强，具有加强营养及修复作用。用三氯化铁局部涂抹损伤血管形成大鼠大脑中动脉血栓模型，观察乙酰丹酚酸A对大脑中动脉血栓所致局部脑缺血的预防作用，可见乙酰丹酚酸A静注可显著抑制大脑中动脉内血栓形成，降低大鼠脑梗死范围，改善行为障碍。提示乙酰丹酚酸A可能通过抑制脑血栓形成，从而减轻血栓形成所致的局部脑缺血损伤。2、对心脏的保护作用（1）改善冠脉循环 丹参注射液能扩张豚鼠及家兔的离体心脏冠状动脉并能增加冠脉流量。对实验性高脂血症和动脉粥样硬化家兔的离体心脏同样亦有增加冠脉流量的作用。对实验性急性心肌梗死的犬和猫、离体猫、猪的冠状动脉，恒速灌注丹参水溶单体-3，4-二羟基乳酸（丹参素）能明显扩张冠状动脉，使冠脉血流量明显增加，促进侧支循环而不增加心室做功和心肌耗氧量。并能对抗吗啡，心得安的收缩效应。相反，原儿茶醛（PCAD）、丹参二萜酸混合物（DC-781）则可引起冠状动脉的明显收缩。丹参酮A磺酸钠也能明显收缩冠状动脉，提示丹参的不同单体化合物对冠状动脉的效应不尽一致。用冠状动脉树铸法，从组织形态学上观察冠脉侧支循环，发现静注丹参酮A磺酸钠后，对冠状动脉结扎5小时后的心肌梗死区的无血供面积明显缩小或消失。在心脏的缺血区和非缺血区间，侧支吻合血管开放，提示其抗心肌缺血机制与增加侧支循环对缺血区的血液供应有关。利用膜片钳技术，在分子水平证实丹参酮A对原代培养猪冠脉平滑肌上因ATP敏感的钾通道( KATP)和钙激活钾通道(KCa)均有直接激活作用，这可能也是它们舒张冠脉的重要机制之一。（2）对心肌缺血和心肌梗死的保护 对垂体后叶素引起的家兔或大鼠急性心肌缺血，丹参煎剂、复方丹参注射液能改善或对抗其心电的异常。大鼠腹腔注射丹参水提物，对于结扎冠状动脉引起的急性心肌缺血有明显的预防作用，左室心肌缺血面积显著缩小，由于心肌缺血而提高的心电图“ST”段大大低于对照组。以微米狭窄器造成冠状动脉前降支临界狭窄15分钟，左心房注射丹参注射液，可使心肌缺血时左心室舒张功能损害减轻，且以CBF的改善在先。丹参酮A、复方丹参注射液能明显地加速冠状侧支吻合血管开放，从而减轻急性期心肌缺血的损伤程度，并加速心肌缺血或损伤的恢复，此外心脏组织电镜观察到复方丹参组标本的吞噬细胞比较活跃，坏死心肌残片较少，成纤维细胞分化程度和间质增生程度均较明显，毛细血管损伤也较小。麻醉犬在结扎左前降支冠脉后，静脉注射丹参酮A磺酸钠，总剂量8mg/kg，分4次应用，显示心外膜心电图抬高的ST段恢复较快，治疗组在24小时后的心肌梗死范围较对照组显著缩小，但对心率、股动脉血压和心肌耗氧指数的作用不明显，说明丹参酮A磺酸钠对心肌梗死后的ST段抬高，左心室功能的损伤及24小时后心肌梗死范围均有良好的影响。用结扎冠状动脉猫的心肌梗死模型也证实丹参酮A磺酸钠有缩小梗死区作用。注射盐酸异丙肾上腺素导致兔心肌坏死，使循环嗜中性粒细胞呈被激活状态，丹参酮腹腔注射能明显抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶释放、吞噬和粘附，且呈量效关系；减少血清及心肌MDA（丙二醛），升高心肌SOD（超氧化物歧化酶）的活性，抑制白细胞向心肌缺血区的浸润及心肌中PGE2合成；显著减少心肌坏死并与嗜中性粒细胞功能显著正相关。结果表明，丹参酮有防治心肌梗死的作用，其机理可能是抑制嗜中性粒细胞的溶酶体酶释放、吞噬及粘附。丹参对缺血和再灌注损伤的心肌脂质过氧化和局部血流量也有影响。结扎冠状动脉左室支造成急性心肌缺血，观察丹参对心肌缺血和再灌注损伤的组织脂质过氧化物含量和局部血流量变化的影响。结果表明，心肌缺血和再灌注损伤形成时，组织过氧化物含量显著增高；丹参能有效地抑制脂质过氧化物的形成。长时间（60分钟）缺血后再灌注可见无复流现象存在于缺血区。丹参酮能明显增加正常及部分再灌注心肌血流量，缩小缺血区范围，减轻缺血程度。用ESR波谱自旋标记法观察在缺血再灌注时线粒体膜流动性的变化，丹参素具有清除外源性黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶水溶体系产生的超氧阴离子（O2-）的作用，阻止氧自由基引发的膜脂质过氧化，从而保护心肌线粒体膜不受损伤。丹参注射液对H2O2-Fe2+体系中的羟自由基的清除率为65%，对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶体系中超氧阴离子的清除率为100%。亦发现丹参酮A磺酸钠有抗氧自由基作用。采用家兔心肌缺血再灌注模型，缺血再灌注前给予丹参酮A磺酸钠，能显著降低心肌中MDA的生成和减少心肌血清肌酸激酶（CK）的释放。用化学发光法显示丹参酮A磺酸钠对超氧离子自由基、羟自由基和过氧化氢有清除作用。由此推测丹参酮A磺酸钠直接清除氧自由基是防治心肌缺血再灌注损伤的机理之一。丹参抗心肌缺血的作用环