点击化学_释义与目标.pdf

点击化学 i 自 2001 年由 Sharpless 提出以来 引起广泛的重视 并得以蓬勃的发展 许多综述对此领域的 进展进行了归纳 ii 赵卫光 李正名等在5有机化学6中发表中文综述介绍了点击化学的一些基本概念和应 用 iii 作为点击化学的提出者 Sharpless 最近写了一篇文章深入浅出地阐释了点击化学的思想与愿景 该文 由北山隆翻译成日文 并于日本化学会的5化学H工6发表 iv Sharpless 希望此文也能以中文的形式与中国 读者见面 受 Sharpless之托 我们将此文翻译成中文 以冀与更多同行分享 译者 张欣豪 吴云东 化学系 香港科技大学 九龙 香港 E mail chydwu ust hk i Click chemistry 或译作 链接化学0 译者采用 点击化学0的译法 以期传达 click chemistry0 之简单 快捷 清脆 ii a Moses J E Moorhouse A D Chem Soc Rev 2007 36 1249 1262 b Fournier D Hoogenboom R Schubert U S Chem Soc Rev 2007 36 1369 1380 c Angell Y L Burgess K Chem Soc Rev 2007 36 1674 1689 d Nandivada H Jiang X Lahann J Adv Mater 2007 19 2197 2208 iii 董卫莉 赵卫光 李玉新 刘征骁 李正名 有机化学 2006 26 271 277 iv Finn M G KolbH C Fokin V V Sharpless K B 北山隆译 化学H工 2007 60 976 980 文章编号 1005 281X 2008 01 0001 04 点击化学 释义与目标 Click ChemistryDefinition and Aims M G Finn Hartmuth C Kolb Valery V Fokin and K Barry Sharpless 化学 是一种致力于使功能与形式紧密结合于 其中的构造艺术尝试 正因为分子的功能是最重要 的 从药物的发现到新塑料 香水 染料等的发明 创 造新的功能一直是化学所有努力的目标 而可能的 结构的范围和多样性是不可限量的 有人做过计算 仅仅 9 种最常见的元素就可以组成 10 63 种相对较小 的分子 1 这个惊人的数字大概是太阳中原子数目 的100 万倍 在这个浩瀚的潜在备选分子结构库中 肯定有 着解决各种化学问题的答案 那就是 许多不同 的分子有着人们期待的功能 而困难当然就是去找 到这些分子 新功能分子的创造 往往是利用类似 结构 做出与拥有目标功能的已知结构相类似的结 构 或者从未经检验的结构中搜寻 即使是后者 化学家们还是倾向于停留在熟悉的区域 部分困难 来自于我们现有的工具 当你拥有的仅是用于制造 汽车的螺帽 螺丝和扳手的时候 你就很难制造出一 辆与汽车区别很大的运输工具 正是这种连接 这 种螺帽 螺丝 the nuts and bolts 具体细节的连接 决 定了什么可以被组装起来和什么可以被制造出来 在现代化学 150 余年的历史中 发展出了将分 子片段相互连接的多种技术 其中有相当多是很精 致的 要求在严格控制的条件下细致地操作高活性 的反应物 2001 年 笔者 Scripps 研究所的化学家 给那些最佳的化学反应起了一个名字 点击化 学0 2 这些反应易于操作 并能高产率生成目标产 物 很少甚至没有副产物 在许多条件下运作良好 通常在水中特别好 而且不会受相连在一起的其 他官能团影响 点击0这个绰号意味着用这些方法 把分子片段拼接起来就像将搭扣两部分 喀哒0扣起 来一样简单 无论搭扣自身接着什么 只要搭扣的 两部分碰在一起 它们就能相互结合起来 而且搭 扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合 起来 Sharpless 及其同事提出来的中心问题就是 能 否用这种最佳 点击0 化学反应合成的分子来实现 希望得到的功能 斟酌避免使用更复杂的合成技 巧 对于通常使用复杂方法合成复杂结构的有机化 学家来说 完全是一种挑战 能用简单的方法合成复 杂的结构吗 而对于功能高分子的合成则是必不 第 20 卷 第 1 期 2008 年 1 月 化 学 进 展 PROGRESS IN CHEMISTRY Vol 20 No 1 Jan 2008 可少的 如果不使用符合点击化学标准的反应 这种 合成就无法实现 1 点击化学反应 点击反应有着下列的共同特征 1 许多反应的组件是衍生于烯烃和炔烃 这 些都是石油裂化的产物 从能量与机理的角度 碳 碳多重键都可以成为点击化学反应的活性组件 2 绝大部分反应涉及碳 杂原子 主要是氮 氧 硫 键的形成 这与近年来重视碳 碳键形成的 有机化学方向不同 3 点击反应是很强的放热反应 通过高能的 反应物或稳定的产物都可以实现 4 点击反应一般是融合 fusion 过程 没有副 产物 或缩合过程 产生的副产物为水 5 很多点击反应不受水的负面影响 水的存 在反而常常起到加速反应的作用 这些特征可在环氧化物与多种不同亲核试剂的 开环反应中展现出来 如图 1 因为环氧化物是一 个张力很大的三元环 开环反应是一个非常有利的 过程 然而开环需要在特定的条件下发生 亲核试 剂仅能沿着 C O 键的轴向进攻其中一个碳原子 这样的轨道排列不利于与开环反应竞争的消去反 应 从而避免了副产物并得到高的产率 此外 环氧 化物与水反应的活性不高 而水的形成氢键能力与 极性本质都有利于环氧化物与其它亲核试剂进行开 环反应 图1 胺进攻的环氧化物开环反应 一个典型的点击 反应 Fig 1 Ringopeningofepoxides utilizingamines a prototypical click reaction 大部分点击反应许多年前就已经发现并广泛应 用了 但它们尚未被充分地利用 这包括以下的几 类反应 图 2 A 张力环亲电试剂的亲核开环反应 环氧化 物 吖丙啶 吖丙啶离子 环硫离子等三元环的 开环反应 都是易于实现和多用途的反应 这一类 反应还包括 A B 不饱和羰基化合物的迈克尔加成 Michael addition 反应 B 羰基化合物温和的缩合反应 这类可靠而 广泛应用的反应包括 1 醛或酮与 1 3 二醇反应生 成 1 3 环氧 戊环 2 醛 与肼 hydrazines 或胲 hydroxylamine ethers 反应生成腙 hydrazones 和肟 oximes 3 A 和 B 羰基醛 酮和酯生成杂环化 合物 C 环加成反应 通常其反应基团是相对非极 性的 这些融合反应涵盖广泛的反应 如 Diels Alder 反应 最有用的是 1 3 偶极环加成反应 其中以叠 氮化物和炔的反应最为突出 图 2 点击化学采用高能量 但带选择活性的官能团 Fig 2 Click chemistryemploys highlyenergetic but selectively reactive groups 图 3 非催化 A 及铜催化 B 的叠氮化物 炔环加成 反应 Fig 3 Uncatalyzed A and copper catalyzed B versions of the azide alkyne cycloaddition AAC reaction 2 叠氮化物 炔环加成反应 点击化学的目标和思想 在非催化 图 3A 及铜 催化 图 3B 的叠氮化物 炔环加成反应中体现得最 充分 前者由 A Michael 于 1893 年 3 第一次报道 并在20 世纪 60 年代至 80 年代 Rolf Huisgen 4 的研 究中得以透彻理解并确立为一类重要的新反应 2001 年 丹麦的 Meldal 研究组 5 与美国的 Sharpless 研究组 6 分别独立发现了铜催化反应 这一反应需 要采用端基炔烃 我们用缩写 AAC azide alkyne 2 化 学 进 展第 20 卷 cycloaddition 代表非催化的过程 用 CuAAC 代表铜 催化的过程 由于其反应基团的特殊性质 这些反应非常有 用 叠氮化物和炔烃的化学势能都很高 热力学不 稳定 它们融合成三唑环时放出大于 188 千焦P 摩 的热量 而另一方面 这一反应的速率很慢 对于非 活化 不是非常缺电子 也没有张力 炔烃 一般需要 长时间加热 叠氮化物和炔烃对亲核试剂 亲电试 剂和一般的溶剂均表现出惰性 目前 叠氮化物是唯 一有此性质的 1 3 偶极试剂 更重要的是 叠氮化 物和炔烃几乎完全不与生物分子发生反应 它们 小 不能形成强氢键 极性相对弱 对连接在其上的 其他结构的性质没有显著的影响 而且 它们都可 以很容易地引入到有机化合物中 由于叠氮化物和炔烃的特殊活性 对其它所 有试剂的惰性及相互反应的缓慢 它们可被利用 于在酶这一 反应容器0中来组装那些能与酶紧密结 合的分子 如图 4 所示 这一技术 被称作 原位点 击化学0 click chemistry in situ0 用叠氮化物和炔 烃来标记那些能结合酶上相近位置的分子 如果这 些被标记的分子能够同时与目标作用 而使得在某 个合适的方向上叠氮化物和炔烃足够的靠近 三唑 环就可以生成并把这两部分与酶结合的组件联结起 来 因为双臂结合总是比单臂结合要强 于是就可 以得到一个能结合得更紧密的分子 这一技术不需 要事前了解目标酶的结构 也不需要对酶进行活性 测试 因为在这些实验中 如果叠氮化物和炔烃标 记的分子没有结合到酶模板的合适位置 溶液中叠 氮化物和炔烃的浓度使之不足以发生反应 所以 这 个可用质谱轻易探测的三唑环产物一旦生成 就证 明一个极佳的酶抑制剂的诞生 图 4 原位点击化学0 click chemistry in situ0 技术 Fig 4 The click chemistry in situ0 technique 原位点击化学 click chemistry in situ 已被用来 发现多种酶的高亲和力的抑制剂 包括重要的神经 递质酶 neurotransmitter enzyme 如乙酰胆碱酯酶 acetylcholinesterase 7 8 新 陈 代 谢 酶 metabolic enzyme 8 如碳酸酐酶 carbonic anhydrase 8 和艾 滋病毒 HIV 蛋白酶 HIV protease 8 在这些和其 它的研究中 可以明显看到三唑环在药物开发中有 着优越的特性 它有着大的偶极距 可以形成强的 氢键 能够参与 P 堆积作用 三唑环可以多种形色 与蛋白发生作用 把两个 看不见的0组件在酶的空 腔中合成三唑环这一发现正影响着原位药物开发工 作中成键的选择性 原位点击化学技术 作为对传 统药物合成与筛选方法的补充 正被世界上很多实 验室和药物公司所采用 由于铜的细胞毒性和伴随生理调节 attendant bioregulation 铜催化的反应还未能直接应用于活体 细胞中 然而铜催化反应已在有机和材料科学中得 到了格外广泛的应用 这些应用包括合成生物活性 化合物 制备蛋白和聚核苷酸的共轭体 conjugates to proteins and polynucleotides 合成染料 对已知高分 子的 改进 和 合成 新型 高 分子 创造 响 应材 料 responsive materials 以及在表面上以共价键连结目 标结构 其在新药开发上的应用已有综述 9 这个 反应正被深入研究 新的应用正在加速出现 10 3 结论 点击化学是一种简单的合成方式 以实现和创 造新功能物质和材料为目的 它在很大程度上已取 得成功 并将得到持续的发展 然而 铜催化的三唑 环合成只是目前最成功的例子 它远不是精华所在 不难理解 很多化学家认为点击化学仅仅是一个单 一的反应 我们希望 随着时间的推移 学术和实践 经验能打破这一视野的限制 点击化学拓展着结构的领域 这些结构可以由 专业化学家 也可以由非化学家合成出来 基本原 理很简单 化合物片断的连结反应越能抵抗外界影 响 就越会有多样的片断得以连结以解决各种问题 化学家没有像活细胞那样控制反应的能力 也没有 3 第 1 期点击化学 释义与目标 制造如蛋白那样多功能的大结构分子的能力 所 以 大自然可以启示我们 而我们需要耗费惊人的时 间和费用来做出她的复杂分子 如果化学功能是我 们的目的 那么 保持简单是一条值得记住的有益 规则 参 考 文 献 1 Bohacek R S McMartin C Guida W C Med Res Rev 1996 16 3 50 2 Kolb H C Finn M G Sharpless K B Angew Chem Int Ed 2001 40 2004 2021 3 Michael A J Prakt Chem 1893 48