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儿童喘息性疾病合理用药指南 2019版 2019 06 23 1 喘息是儿童最为常见的呼吸道症状之一 常在患有呼吸道疾病时出现 由于儿童的特殊解剖 生理及免疫特点 喘息在儿童中发生率较高 在很多儿童呼吸道疾病 如支气管哮喘 简称哮喘 支气管炎 肺炎中 都可表现为以喘息为主的临床特征 数据表明 约34 的儿童在3周岁之前出现过至少1次喘息 有近一半儿童在6岁前会出现喘息 为了更规范地管理儿童喘息性疾病及其用药 专家组提出了临床合理用药方案 制定了 儿童喘息性疾病合理用药指南 简称指南 该指南尽可能贴近临床 贴近基层 对相关疾病的治疗提供较为实用和规范的指导和建议 以期提高临床医务工作者的规范化管理水平 指南对诊疗机构配备儿童用药 保证药物可及性也有一定参考意义 2 本指南共包括4个部分 分别为 1 儿童喘息性疾病概述 2 儿童喘息性疾病常用药物 3 儿童喘息性疾病合理用药的一般原则 4 儿童喘息性疾病的合理用药 介绍了常见的儿童喘息性疾病种类 列举了5类常用于儿童喘息性疾病治疗的药物 提出了合理用药的一般原则 并重点介绍了5种常见儿童喘息性疾病的治疗目标 治疗原则 临床建议的用药剂量和疗程 计划每2年对指南进行修订和更新 3 1儿童喘息性疾病概述 儿童喘息临床表现为呼吸过程中发出的持续 粗糙 高调的声音 是由气体通过狭窄气道形成湍流产生 引起儿童喘息的原因包括哮喘 呼吸系统感染性疾病 气管及支气管发育异常和异物 呼吸系统一些少见疾病 也包括呼吸系统外疾病 如心血管疾病 特别是血管环畸形和胃肠道疾病等 本指南主要涵盖儿童气道炎症相关喘息性疾病 主要包括哮喘 毛细支气管炎 喘息性支气管炎 肺炎支原体肺炎 MPP 闭塞性毛细支气管炎 BO 等 其中哮喘和毛细支气管炎最为常见 学龄前儿童喘息的表型有多种分类 目前被大家熟知和广泛认可的是Tucson儿童呼吸研究的分类 早期一过性喘息 早期起病的持续喘息 迟发性喘息 4 1 1儿童呼吸系统解剖生理特点 与成人比较 儿童呼吸系统解剖生理特点主要表现为儿童早期呼吸系统发育不完善 气道管腔狭小 肺泡数量少 整个肺脏含血多而含气少 黏膜纤毛清除能力差 呼吸代偿能力不足等 使年幼儿童容易发生气道阻塞和出现喘息 儿童气管和支气管腔较成人狭窄 气管软骨发育尚未完善 气管 支气管 细支气管壁层平滑肌相对薄弱 婴幼儿时期的细支气管壁平滑肌稀疏 同时 肺弹力组织发育较差 对气道的支撑作用弱 故在疾病状态下 气道易于塌陷 影响通气功能 此外 新生儿肺泡数量较少 至3岁时才接近成人 也是儿童容易发生通气不足的原因之一 儿童 尤其是婴幼儿呼吸道黏膜柔嫩且血管丰富 易于发生感染 出现黏膜充血 水肿 气道平滑肌收缩 黏液分泌增加等 但其纤毛运动能力差 故易发生黏液阻塞 导致喘息 咳嗽等症状 5 与喘息发生和治疗相关的呼吸系统的受体主要有2类 即 2肾上腺素能受体和胆碱能受体 2受体广泛分布于自气管到终末细支气管的平滑肌上 且密度随气道直径的缩小而逐渐增加 通过激活腺苷酸环化酶 松弛气道平滑肌 扩张气道 气道上皮细胞亦存在较高水平 2受体 激活后可促进上皮细胞纤毛运动 增加黏液纤毛清除能力 促进排痰 此外 在肺泡壁也有 2受体分布 与肺血管内皮和平滑肌上的 受体共同作用 促进肺泡内液体的吸收和转运 肺泡 型上皮细胞上的 2受体激活则促进肺表面活性物质分泌 降低肺泡张力 使肺泡扩张 改善气体交换 因此 2受体对远端气道功能的调节作用更为重要 6 胆碱能受体主要是M受体 包括M1 M2和M3 主要分布于大气道 并随气道直径的变小而逐渐减少 终末细支气管几乎无M受体 3种受体在气道的分布有所不同 M1受体则主要分布于小气道平滑肌 在黏膜下腺体亦有分布 M2受体主要分布于大气道内的胆碱能神经节 起自身负反馈调节作用 M3受体分布于各级支气管平滑肌及黏膜下腺体 发挥主要作用 M1和M3受体激动时引起气道平滑肌收缩和腺体分泌 被抗胆碱能药物阻滞后则表现为舒张气道平滑肌和减少黏液分泌 由于以上儿童呼吸系统解剖生理的特点 在疾病状态下 气道黏膜肿胀 气道平滑肌收缩 分泌物增加等 容易发生气道堵塞 但因其咳嗽反射弱 黏液纤毛清除功能低 难以有效清除病原体和分泌物 受体介导的支气管舒张作用可能也相对弱 同时 儿童各项呼吸肺功能储备低 容易导致呼吸功能不全等 7 1 2儿童喘息性疾病的发病机制 在气道炎症相关喘息性疾病的患儿中 婴幼儿的第一次喘息 往往以毛细支气管炎或喘息性支气管炎起病 其中50 70 的患儿可发生反复喘息 进而发展成为哮喘 病毒感染是引起早期喘息的重要原因 而在哮喘患儿中 病毒感染往往是引起哮喘严重发作的诱因之一 气道炎症相关喘息性疾病的发病机制主要包括气道炎症 气道高反应性 支气管痉挛和气道重塑 8 1 2 1气道炎症气道炎症是气道炎症相关喘息性疾病发病机制的基础 也是哮喘特征性病理学改变 参与哮喘气道炎症的细胞包括嗜酸性粒细胞 中性粒细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 T淋巴细胞 气道上皮细胞等 这些炎症细胞活化后释放大量的炎性介质 如白细胞介素 4 白细胞介素 13等 募集 活化其他效应细胞 刺激炎性介质的二次释放 如组胺 白三烯等 促使气道炎症的加重和持续 多种因素可以激发这一过程 如变应原暴露 呼吸道病毒感染等 1 2 2气道高反应性气道高反应性是指气道对各种刺激因子 如变应原 冷空气 运动等呈现的过强或过早的收缩反应 研究显示炎性细胞和气道结构细胞协同产生的炎性介质 如细胞因子 趋化因子和白三烯等 促进支气管平滑肌的收缩 引起气道高反应性的发生 气道高反应性是哮喘的特征 非特异性刺激 特异性变应原暴露及病毒感染等 均可诱发这一过程 9 1 2 3支气管痉挛气道炎症反应或气道神经调节功能失调是支气管发生痉挛的前提 炎性细胞活化后释放大量炎性介质 如组胺 前列环素E2 细胞因子 趋化因子 白三烯 局部释放的神经肽类及神经反射等 均可引起气道平滑肌收缩 出现支气管痉挛 变应原暴露 病毒感染 物理化学刺激等可诱发这一过程 1 2 4气道重塑气道重塑的机制复杂 持续的气道慢性炎症 气道上皮的慢性损伤可导致上皮下基底膜和平滑肌层增厚 胶原基质增加 即气道重塑 气道黏膜嗜酸性粒细胞 肥大细胞 巨噬细胞等多种炎性细胞可通过刺激纤维细胞迁移和增殖 分泌成纤维细胞生长促进因子等参与气道重塑和纤维化过程 气道上皮细胞的损伤 损伤后修复及生长因子的分泌 均可导致气道重塑 其中气道上皮细胞在气道修复中起重要作用 10 2儿童喘息性疾病常用药物 儿童喘息性疾病的常用药物包括支气管舒张剂 糖皮质激素 白三烯调节剂 抗组胺药物等 某些疾病特殊用药 如重症哮喘使用的免疫球蛋白 Ig E单抗等药物不在此部分叙述 11 2 1支气管舒张剂 支气管舒张剂是能够松弛支气管平滑肌 舒张支气管 减轻气道阻力并缓解气流受限的一类药物 常用的支气管舒张剂包括 2受体激动剂 胆碱能受体拮抗剂 茶碱类 甲基黄嘌呤类 药物及硫酸镁 12 2 1 1 2受体激动剂 2受体激动剂是最常用的支气管舒张剂 其舒张支气管的机制主要是通过选择性激活气道平滑肌细胞表面 2肾上腺素能受体 从而松弛气道平滑肌 缓解气道痉挛和减轻气道黏膜充血水肿 根据 2受体激动剂作用持续时间不同 分为短效 作用维持4 6h 和长效 作用维持12h 13 2 1 1 1短效 2受体激动剂 SABA 常见SABA代表药物有沙丁胺醇和特布他林 给药方式以吸入方式为主 是治疗急性喘息的主要药物 其他类型的SABA制剂还包括口服剂型和注射剂型 1 沙丁胺醇 主要以吸入剂型为主 当通过吸入给药时 在5min内舒张支气管 作用最强时间在1 0 1 5h 作用持续时间为4 6h 口服沙丁胺醇15 30min起效 2 3h达最大效应 作用维持时间为4 6h 常规剂量 雾化吸入沙丁胺醇溶液 5岁 5mg 次 用药间隔视病情轻重而定 2 特布他林 以吸入剂型为主 一般在吸入后3 5min起效 作用最强时间约在1h 作用持续时间为4 6h 口服特布他林30 60min起效 作用维持6h以上 常规剂量 特布他林雾化液 体质量 20kg 2 5mg 次 体质量 20kg 5mg 次 视病情轻重每日给药3 4次 SABA按需间歇使用 不宜长期 单药使用 与吸入性糖皮质激素 ICS 具有协同作用 14 2 1 1 2长效 2受体激动剂 LABA 常见的LABA的代表药物有吸入的福莫特罗 沙美特罗 口服的丙卡特罗 透皮贴剂妥洛特罗 1 福莫特罗及沙美特罗 吸入后具有12h以上的支气管舒张作用 主要以联合ICS的固定剂量组合产品 如布地奈德 福莫特罗 沙美特罗 氟替卡松 用于学龄儿童及青少年哮喘长期维持治疗 不推荐单用上述LABA用于支气管痉挛缓解治疗 福莫特罗是目前唯一的既是长效也是速效选择性 2受体激动剂 其支气管舒张作用可在吸入治疗剂量后约2min起效 支气管舒张效应具有剂量依赖性 可以重复给药 吸入后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上 因此布地奈德 福莫特罗可作为6岁及以上儿童的哮喘维持和缓解用药 2 丙卡特罗 主要以口服片剂和溶液为主 一般口服15 30min开始起效 1 5h左右作用最强 持续时间为8 10h 常规剂量 6岁 1 25 g kg 1 2次 d 6岁 25 g或5mL 每12小时1次 15 3 妥洛特罗贴剂 是首个透皮吸收型的 2受体激动剂 具有显著的支气管舒张效应 在儿童中单次经皮给药后约14h可达最大血药浓度 作用持续约24h 由于使用方便 耐受性良好 每晚贴敷1次 0 5 3岁0 5mg 3 9岁1 0mg 9岁2 0mg 粘贴于胸部 背部及上臂部均可 用于轻中度喘息患儿 16 2 1 2胆碱能受体拮抗剂胆碱能受体拮抗剂通过阻断胆碱能M受体 松弛气道平滑肌 舒张支气管 抑制气道腺体的黏液分泌 抗胆碱能药物的支气管舒张作用弱于 2受体激动剂 对中央气道的作用强于对周围气道的作用 常见药物包括短效胆碱能受体拮抗剂 SAMA 和长效胆碱能受体拮抗剂 LAMA 异丙托溴铵为短效非选择性M受体拮抗剂 起效时间较SABA慢 吸入后15 30min起效 支气管舒张效应达峰时间 Tmax 为1 0 1 5h 维持时间4 6h 常规剂量 体质量 20kg 每次250 g 体质量 20kg 每次500 g 一般不单一使用SAMA治疗儿童急性喘息 多与SABA联合雾化吸入 常用于中重度急性喘息发作时的治疗 17 2 1 3茶碱类药物 茶碱类药物具有舒张支气管 抗炎和免疫调节的作用 因为其 治疗窗 较窄 毒性反应相对较大 一般不作为首选用药 仅用于对支气管舒张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘患儿 最好在心电监护 血药浓度监测条件下进行 临床使用较多的为氨茶碱或多索茶碱 有口服和静脉2种制剂 氨茶碱血药浓度Tmax为4 7h 主要在肝脏代谢 约10 原形物经尿排出 多索茶碱约30min起效 血浆中药物Tmax为1 5h 其代谢产物为茶碱及7 羟乙基茶碱 大部分原型经尿排出 18 2 1 4硫酸镁 镁通过阻断呼吸道平滑肌细胞的钙离子通道及抑制乙酰胆碱的释放而缓解支气管痉挛 同时可以刺激一氧化氮和前列环素的合成 产生血管平滑肌舒张作用 硫酸镁主要作为哮喘重度急性发作时对初始治疗无反应的附加治疗 常用剂量25 40mg kg d 分1 2次 最大量2g d 加入10 葡萄糖溶液缓慢静脉滴注 20 60min 酌情使用1 3d 19 2 1 5支气管舒张剂的安全性 儿科常用的吸入性支气管舒张剂以短效药物为主 其不良反应相对较轻微 SABA的不良反应主要表现为头痛 骨骼肌震颤 心动过速等 特布他林相比沙丁胺醇对 2受体选择性更高 SAMA的不良反应主要表现为头晕 头痛 咳嗽 吸入相关性支气管痉挛 口干 呕吐等 茶碱由于安全性较差 不作为哮喘发作的一线治疗 2014年起全球哮喘防治创议 GINA 已不推荐茶碱类制剂用于儿童 不良反应包括恶心 呕吐 上腹部不适或疼痛 头痛 失眠及心血管不良反应等 其松弛支气管平滑肌的有效血药质量浓度为10 20 g mL 20 g mL时可引起茶碱毒性反应 40 g mL时可能导致死亡 因此 临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应进行茶碱血药质量浓度监测 并个体化给药 硫酸镁的不良反应包括一过性面色潮红 恶心等 如过量可用10 葡萄糖酸钙拮抗 20 2 2糖皮质激素 糖皮质激素具有强大的抗炎作用 临床上常用的剂型包括吸入性糖皮质激素和全身性糖皮质激素 2 2 1吸入性糖皮质激素 ICS ICS是目前最强的气道局部抗炎药物 其通过对炎症反应相关的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用 ICS经装置吸入后 吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用 其中直径 2 m的药物颗粒可进入终末肺组织 透过气液屏障直接吸收进入血循环 沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收 经肝脏首过代谢后进入血循环 故ICS潜在的全身不良反应取决于由消化道及肺组织吸收入血的药物总量 不同药物的首过代谢率不同 如二丙酸倍氯米松为60 70 而布地奈德高达90 以上 因此布地奈德的临床安全性更高 儿童常用ICS每日剂量见表1 21 22 2 2 1 1国内常用ICS 目前国内已上市的ICS有布地奈德 BUD 丙酸倍氯米松 BDP 和丙酸氟替卡松 FP 3种 1 BUD 是第2代吸入性不含卤素的糖皮质激素 其药理基础是基于16 17 位亲脂性乙酰基团 增强糖皮质激素受体 GR 亲和力 BUD在保留较高亲脂性的同时 具有适当的亲水性 BUD具有独特的 酯化反应 即BUD与肺组织内的长链脂肪酸发生可逆的酯化反应 酯化的BUD一方面延长其在肺滞留时间 约为18 4h 持久肺部抗炎 另一方面还增强了其肺部 系统作用比值 使其抗炎作用更具肺组织靶向性 BUD的清除率达84L h 半衰期2 8h 分布容积280L min 23 2 BDP 是人工合成的第1代局部用糖皮质激素类药 BDP为前体药物 在酯酶的作用下可水解成有活性的17 单BDP BMP 和无活性的21 单BDP BMP作为BDP的代谢活性物质 在体内发挥抗炎作用 BDP的水溶性较低 导致其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢 因此其肺部吸收过程受限于黏液层的溶解速度 BDP及其代谢物产物清除率分别为150L h 120L h 半衰期分别为0 5h 2 7h 分布容积分别为20L min 424L min 3 FP 是人工合成的第2代含氟糖皮质激素类药物 FP是高亲脂性ICS 特点是与GR的亲和力较高 从而其局部抗炎作用较强 FP的水溶性较低 导致其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢 因此其肺部吸收过程受限于黏液层的溶解速度 口服绝对生物利用度少于1 FP的清除率达69L h 半衰期7 8h 分布容积280L min 24 2 2 2全身性糖皮质激素 糖皮质激素具有强大的抗炎作用 临床上常用的全身性糖皮质激素包括甲泼尼龙 泼尼松 氢化考的松和地塞米松等 2 2 2 1临床常用的全身性糖皮质激素 1 甲泼尼龙 又称甲强龙 是一种合成的皮质类固醇 具有抗炎和免疫调节作用 甲泼尼龙可结合并激活特定的核受体 导致基因表达改变 抑制促炎因子的产生 用药途径包括肌肉注射 静脉滴注 静脉滴注40mg 峰浓度 Cmax 为42 47 g mL Tmax为25min 肌肉注射40mg Cmax为34 g mL Tmax为120min 血浆半衰期为0 3 4 0h 生物半衰期为12 36h 25 2 泼尼松 是一种常用的口服药物 具有抗炎及抗过敏作用 口服后吸收迅速而完全 生物半衰期约为60min 在体内可与皮质激素转运蛋白结合转运至全身 泼尼松本身无生物学活性 需在肝脏内转化为泼尼松龙而发挥作用 体内分布以肝脏含量最高 血浆次之 脑脊液 胸腹水中也有一定含量 而肾和脾中较少 代谢后由尿中排出 泼尼松在肝内将11 酮基还原为11 羟基而显药理作用 3 氢化可的松 是一种合成的糖皮质激素 口服吸收快而完全 Tmax为1 2h 每次服药可维持8 12h 磷酸酯或琥珀磷酸酯水溶性增加 肌肉或皮下注射后迅速吸收 Tmax为1h 但醋酸氢化可的松的溶解度很差 一般用其混悬液 氢化可的松进入血液后 蛋白结合率 BPCR 约为90 其中80 与皮质激素转运蛋白结合 10 与清蛋白结合 主要在肝脏代谢 最终以葡萄糖醛酸或硫酸结合形式及部分未结合形式由尿排出 半衰期为80 144min 生物学作用半衰期为8 12h 氢化可的松可自消化道迅速吸收 26 4 地塞米松 是一种合成的糖皮质激素 通过激活GR发挥抗炎作用 本品口服吸收快而完全 其磷酸酯水溶性增加 肌肉或皮下注射后迅速吸收 Tmax为1h 注射后Tmax为8h 在血浆中与特异性皮质激素结合球蛋白和清蛋白结合 然后在肝脏中迅速被代谢破坏 因其在血浆中清除的速率较慢 所以半衰期较长 其生物半衰期约为190min 组织半衰期约为3d 27 2 2 3糖皮质激素的安全性评价 长期应用全身性糖皮质激素可引起下丘脑 垂体 肾上腺 HPA 轴抑制 脂肪组织重新分布 糖代谢异常 免疫抑制等不良反应 不推荐儿童长期使用全身性糖皮质激素治疗 ICS不良反应总体发生率低 安全性好 如使用不当可出现口腔真菌感染 通过吸药后漱口或暂时停药 1 2d 和局部抗真菌治疗即可缓解 其他还有声音嘶哑 咽痛不适和刺激性咳嗽等 但停药后可自行消失 吸药后需清水漱口以减少局部不良反应的发生 长期雾化吸入ICS时 应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性 减少全身不良反应 2018年GINA指出 长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响 研究表明 与安慰剂相比 ICS长期维持治疗所致全身不良反应 生长迟缓 肾上腺抑制 白内障 骨密度下降和骨折 的风险未见升高 即使采用ICS治疗7 11年后 哮喘患儿仍可达到正常的成人身高 28 2 3白三烯调节剂 2 3 1白三烯受体拮抗剂 LTRA 白三烯调节剂分为LTRA和白三烯合成抑制剂 目前国内仅有LTRA 尚无白三烯合成抑制剂 LTRA是一类新的非激素类抗炎药 通过阻断半胱氨酰白三烯 CysLTs 的活性发挥抗炎作用 CysLTs是细胞膜磷脂中的花生四烯酸的代谢产物 主要由肥大细胞 嗜酸性粒细胞等合成并释放 CysLTs是很强的炎性介质 通过与呼吸道炎性细胞 血管内皮细胞 支气管平滑肌细胞 支气管上皮细胞等靶细胞膜表面的白三烯受体结合发挥生物效应 引起血管内皮通透性增高 黏液分泌亢进 支气管平滑肌收缩 并与呼吸道组织气道纤维化和重塑有关 白三烯过多释放所产生的一系列炎症反应是引起变应性疾病如喘息 哮喘和变应性鼻炎的重要原因之一 29 LTRA与CysLTs受体选择性结合 竞争性地阻断CysLTs的作用 其代表药物为孟鲁司特 可用于治疗喘息 哮喘 变应性鼻炎等变应性疾病 孟鲁司特的用法 1 5岁每晚4mg 6 14岁每晚5mg 15岁每晚10mg 疗程视病情而定 30 2 3 2LTRA的安全性已有大量研究显示 儿童对孟鲁司特的耐受性良好 孟鲁司特不良反应的发生率与安慰剂相似 也不影响青春期前儿童的身高增长 少量报道显示 服用孟鲁司特后出现神经精神事件 如噩梦 非特定性焦虑 攻击性 睡眠障碍 失眠 易怒 幻觉 抑郁 过度兴奋和人格障碍 近年研究表明 与应用安慰剂相比 孟鲁司特治疗时异常精神事件和行为相关不良事件并无显著差异 当然 在临床中仍需继续观察服用孟鲁司特患儿的行为相关性不良反应的发生 在临床给予孟鲁司特处方时 应告知家长该药和行为相关性不良反应的潜在关联 并建议如果有可疑情况发生时 及时停药观察 31 2 4抗组胺药物 抗组胺类药物是拮抗组胺对人体生物效应的药物 组胺是一种生物胺 是体内重要的化学递质之一 正常情况下 组胺作为无活性的复合物储存在细胞中 以皮肤 支气管黏膜 肠黏膜和神经系统中含量较多 当机体受到某种刺激后 可引起这些细胞脱颗粒 导致组胺释放 与组胺受体结合后产生生物效应 组胺的主要生理功能体现在免疫防御 调节腺体分泌及微循环等方面 人体不同组织器官内的组胺有不同的生理功能 如收缩平滑肌 舒张小动脉及毛细血管 增加血管通透性 刺激皮肤及导致瘙痒 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌等 抗组胺药从胃肠道和注射部位迅速吸收 多数制剂在30 60min生效 维持4 12h 在肝内羟化及与葡萄糖醛酸结合 于24h内从尿中排出 只有少量以原形排出 32 组胺受体有4种 即H1 H2 H3 H4 H1主要分布于血管内皮 气道平滑肌等多种细胞 组胺与H1受体结合后可提高血管通透性 兴奋气道感觉神经 收缩支气管和胃肠平滑肌 刺激迷走神经受体产生收缩气道平滑肌的反射作用等 一般通常所说的抗组胺药是指H1受体拮抗剂 33 2 4 1抗组胺H1受体常用药物 抗组胺H1受体药可下调过敏性炎症 亦可减少促炎性细胞因子和细胞黏附分子的表达 减弱嗜酸性粒细胞等的趋化作用 抗组胺药不但可以治疗变应性疾病 还可提高支气管收缩的阈值 具有轻度舒张支气管的作用 减少喘鸣次数 但这些作用为剂量依赖性的 不作为哮喘治疗的一线用药 抗组胺H1受体药可分为第一代 第二代 第三代药物 34 2 4 1 1第一代抗组胺药为镇静抗组胺药或传统抗组胺药物 代表药物有氯苯那敏 扑尔敏 苯海拉明 酮替芬等 酮替芬是一种特殊的抗组胺药 兼有组胺H1受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放的作用 该药起效缓慢 一般需用药2 4周才出现缓解作用 不用于哮喘的急性发作 2 4 1 2第二代抗组胺药又称为非镇静抗组胺药 相对分子质量大 不具脂溶性 对变应性鼻炎作用明确 适用于轻度季节性哮喘合并变应性鼻炎的治疗 使用常规剂量的该类药物对鼻炎症状的缓解有助于哮喘症状的改善 代表药物有氯雷他定 西替利嗪等 2 4 1 3第三代抗组胺药通常是来自二代的光学异构体或活性代谢物 其抗过敏和抗炎效能增强 临床应用更安全 主要有左西替利嗪 地氯雷他定等 35 临床上选择抗组胺药的品种 剂型需尽量个体化 第二代抗组胺药的中枢镇静和对认知能力影响的不良反应远低于第一代抗组胺药 临床应用更安全 同时第二代抗组胺药作用时间长 减少了服用次数 用药剂量相对较小 提高了用药的依从性 多数第二代抗组胺药说明书提示只能用于 2岁的儿童 也有认为 6个月的患儿使用氯雷他定 西替利嗪是安全的 但 6个月患儿则缺乏循证医学依据 36 2 4 2抗组胺H1受体药物的安全性 第一代抗组胺药易透过血脑屏障 均有不同程度的中枢抑制作用 产生镇静和嗜睡 注意力下降 与H1受体选择性差 有部分抗胆碱作用 易视力模糊 口干 心动过速等不良反应 酮替芬常见有嗜睡 倦怠 口干 恶心 肠胃不适等反应 偶见头痛 头晕 迟钝及体质量增加 第二代抗组胺药与H1受体的结合是 非竞争性 结合更稳定 具有缓慢的可逆性 且不易被高浓度的组胺所抑制 对外周H1受体具有更好的特异性和选择性 无明显抗胆碱作用 脂溶性差 几乎不通过血脑屏障 镇静作用小 中枢神经系统不良反应少 西替利嗪有轻度的中枢抑制作用 第三代抗组胺药安全性更大 不良反应更少 但左西替利嗪可有轻度中枢抑制作用 抗组胺药在不同年龄儿童的药代动力学和药效动力学不尽相同 目前尚缺乏客观的检测手段来评估抗组胺药物的有效性和安全性 37 3儿童喘息性疾病合理用药的一般原则 儿童喘息性相关疾病合理用药的一般原则包括以下5项内容 5R原则 合适的患者 rightpatient 合适的药物 rightdrug 合适的剂量 rightdose 合适的给药途径 rightroute 和合适的疗程 rightduration 38 3 1合适的患者 准确的诊断和充分的疾病评估是合理用药的基础 喘息是儿童时期 尤其学龄前最为常见的症状和就诊原因 然而不同家族史 既往史 环境因素及病原体暴露的喘息患儿 其临床结局存在很强的异质性 这些因素都会影响药物治疗方案的选择 因而合理用药应建立在患者病史和病情基本特点的基础上 通过详细的临床资料采集和分析 作出准确判断并识别未来风险因素 采取有效治疗与管理改善临床预后 此外 还需考虑患儿及家长意愿及经济等人文因素 以作出良好的治疗建议和合适的用药决策 39 3 2合适的药物 儿童喘息的治疗涉及的药物主要包括支气管舒张剂 抗炎药物 抗组胺药物 抗菌药物等 儿童患者用药具有特殊性 不同病因和病情的喘息患儿 治疗用药选择上存在诸多差异 因此应首先基于患儿的喘息原因及病情 针对患儿的具体情况给予相应的药物治疗 严格掌握用药适应证和禁忌证 杜绝滥用现象 支气管舒张剂中 2受体激动剂是喘息急性发作最重要的药物 但不可用于气管支气管软化患儿 对于某些应用较大剂量 2受体激动剂不良反应明显的哮喘患儿可换用吸入型抗胆碱药物 针对喘息性疾病长期治疗的抗炎药物中多首选ICS 对合并变应性鼻炎或不愿或无法使用ICS者可选用LTRA 后者也可联合ICS用于中重度哮喘的控制 LABA常与ICS联合应用 尤其适用于年长儿童中重度哮喘长期控制 二代抗组胺药对变应性鼻炎有明确作用 尤其适用于哮喘合并变应性鼻炎的患者 喘息多由呼吸道病毒诱发 而目前尚缺乏有效的抗病毒药物 因而针对病毒诱发喘息多采取对症治疗 40 3 3合适的剂量 儿童用药剂量选择是合理用药的突出问题 由于生理特殊性 许多药物缺乏针对儿童的剂量推荐 并且由于发育过程不同 往往需要根据年龄及体质量进行分段调整 如全身用糖皮质激素 口服 2受体激动剂等一般按体质量计算 而口服抗过敏药物 LTRA等则按年龄段或体质量分段计算 因此 对儿童用药应尤其关注剂量的选择特点 值得注意的是吸入疗法的用药剂量并不完全按体质量准确计算 由于肺通气量与年龄关系密切 年龄越小 通气量越小 因而吸入的量也就越小 如完全按体质量计算剂量 可能导致年幼儿童吸入的剂量不足 无法发挥作用 因而部分吸入性药物的剂量主要根据年龄分段调整 此外 吸入治疗的药物剂量还需要考虑到病情严重度及吸入装置的有效性 41 3 4合适的给药途径 目前临床上用于喘息性疾病治疗与预防的给药途径包括吸入 口服 静脉途径 肌肉注射及透皮贴剂等 对于儿童用药 应尽量遵循能口服 外用就不选用注射用药 能局部用药就不用全身药物的原则 吸入给药由于起效快 不良反应相对较小 一般作为儿童喘息疾病治疗的首选给药途径 42 采用吸入给药时 由于认知配合 肺功能差异可影响患儿对吸入装置的使用 应注意根据年龄和掌握能力为患儿选择不同类型的吸入装置 以获得良好的治疗效果 对年幼儿童多推荐雾化吸入或压力定量型吸入气雾剂 pMDI 加储雾罐进行吸入治疗 4岁及以上儿童具有良好的手和呼吸协调能力时可采用干粉吸入剂 DPI 吸入治疗 其中雾化吸入是对患者配合要求最低的吸入方式 可作为所有年龄儿童首选给药方式 年幼儿童由于吸气流速 认知能力及掌握能力不足 建议雾化溶液通过雾化器加面罩吸入给药 年长儿童可考虑雾化溶液通过雾化器加咬嘴吸入给药 但3岁以下儿童不建议使用咬嘴 全身给药一般包括口服 静脉途径等 口服制剂服用方便 用药安全 简便 易为患儿接受和采用 但应重视儿童对口服制剂的接受程度与依从性 有严重呕吐 腹泻等消化道症状者不宜选用 注射制剂具有起效快 疗效确切等优点 但其不良反应相对较大 根据2016年 国家药品不良反应监测年度报告 儿童用药不良反应涉及的药品剂型84 9 为注射剂 因而注射制剂仅用于重症喘息的抢救与治疗 并且应注意加强患儿用药监测 43 3 5合适的疗程 喘息患儿的疗程因病因和病情而异 对有明确过敏或哮喘背景 变应原无法避免 长期慢性炎症所致的喘息患儿常需要长期用药 感染所致的喘息多可在感染控制后即可停药 但如同时存在过敏或哮喘背景 则应根据具体情况适当延长 因此 毛细支气管炎 喘息性支气管炎等患儿应根据其哮喘的家庭背景及抗哮喘药物的治疗反应 发作频度与严重程度制定合适的治疗方案与疗程 并进行长期随访观察 及时调整 以避免过度用药或用药不足 44 4儿童喘息性疾病的合理用药 4 1哮喘哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病 以反复发作的喘息 咳嗽 气促 胸闷为主要临床表现 常在夜间和 或凌晨发作或加剧 呼吸道症状的具体表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点 并常伴有可变的呼气气流受限 儿童哮喘的治疗目标是 1 达到并维持症状的控制 2 维持正常活动水平 包括运动能力 3 维持肺功能水平尽量接近正常 4 预防哮喘急性发作 5 避免因哮喘药物治疗导致的不良反应 6 预防哮喘导致的死亡 根据哮喘临床表现分为急性发作期 慢性持续期 临床缓解期 儿童哮喘控制治疗应尽早开始 要坚持长期 持续 规范 个体化治疗原则 不同临床分期治疗原则 目标和合理用药详述如下 45 4 1 1哮喘急性发作期治疗药物推荐儿童哮喘急性发作期的治疗原则为快速缓解症状 应依据患儿年龄 发作严重度及诊疗条件选择合适的初始治疗药物 并连续评估对治疗的反应性 及时调整治疗 在原治疗的基础上进行个体化的治疗 常用的治疗药物包括支气管舒张剂 糖皮质激素及其他药物等 46 4 1 1 1SABA及时准确吸入SABA是哮喘急性发作的一线治疗 可迅速改善患儿气流受限状况 如具有雾化给药条件 雾化吸入为首选 应用原则应按需间歇使用 不易长期 单药使用 与ICS具有协同作用 不具备雾化吸入条件时 可使用pMDI经储雾罐给药 急性发作第1小时 雾化吸入沙丁胺醇或特布他林溶液 根据年龄或体质量选择2 5 5 0mg 次 每20分钟1次 连用3次 以后根据治疗反应和病情逐渐延长给药间隔 根据病情每1 4小时重复吸入治疗 不具备雾化吸入条件时 可使用pMDI如沙丁胺醇气雾剂经储雾罐吸药 每次单剂100 g喷药 连用4 10喷 6岁3 6喷 用药间隔与雾化吸入方法相同 如经第1小时治疗后无明显改善或持续恶化的哮喘重度发作患儿 可联合静脉 2受体激动剂治疗 药物剂量 沙丁胺醇15 g kg缓慢静脉注射 持续10min以上 病情严重需静脉维持时剂量为1 2 g kg min 静脉 2受体激动剂使用时易出现心律失常等严重不良反应 应注意予以心电监护 电解质监测等 47 无法配合吸入方法的患儿 口服SABA可选用如沙丁胺醇 特布他林等 3 4次 d 或口服LABA 包括丙卡特罗片剂和溶液为主 6岁 25 g或5mL 每12小时1次 或透皮吸收型的 2受体激动剂妥洛特罗贴剂每晚用药1次 0 5 3岁0 5mg 3 9岁1 0mg 9岁2 0mg 粘贴于胸部 背部及上臂部皮肤均可 1次 d 48 4 1 1 2ICS在应用SABA基础治疗同时 早期应用大剂量ICS可能有助于哮喘急性发作的缓解 第1小时起始治疗时 可选用联合SABA与高剂量ICS 如BUD混悬液1mg 次 雾化吸入 30min 次 根据起始治疗结果 轻中度发作可4 6h重复使用ICS雾化吸入 根据病情改善逐渐延长给药间隔时间 维持7 10d 或选用氟替卡松雾化溶液剂量0 5 1 0mg 次 2次 d 或丙酸倍氯米松雾化溶液0 8mg 次 每6 8小时1次 如病情无改善或恶化 应在以上基础上联合全身性糖皮质激素及其他治疗 49 4 1 1 3SAMASAMA对于支气管的扩张作用起效速度不及SABA 一般不单独应用于哮喘急性发作的治疗 适合于中度及以上哮喘发作时联合其他药物 如SABA和 或ICS治疗 中度及以上发作时联合SABA雾化吸入 SAMA药物剂量 体质量 20kg 异丙托溴铵250 g 次 体质量 20kg 异丙托溴铵500 g 次 在初始治疗时的间隔时间同SAMA 皮后每隔12小时应用1次 如无雾化条件 也可给予SAMA气雾剂吸入治疗 50 4 1 1 4全身性糖皮质激素对雾化ICS治疗反应无显著疗效或病情进展 需要及时予全身性糖皮质激素治疗 可根据病情选用口服或静脉途径给药 初始治疗后评估为中度以上哮喘发作患儿 联合全身性糖皮质激素治疗 如短期口服泼尼松或泼尼松龙3 5d 每日1 2mg kg 常用每日推荐剂量 2岁以下不超过20mg 2 5岁不超过30mg 5 11岁不超过40mg 12岁及以上总量不超过50mg 分2 3次 依从性差 不能口服给药或危重患儿 可采用静脉途径给药 如注射甲泼尼龙1 2mg kg 次 或琥珀酸氢化可的松5 10mg kg 次 根据病情可间隔4 8h重复使用 全身性糖皮质激素如连续使用10d以上者 不宜骤然停药 应逐渐减量停用 51 4 1 1 5硫酸镁对SABA ICS SAMA 全身性糖皮质激素治疗反应不佳或病情危重的哮喘患儿可联合静脉途径硫酸镁 常用剂量为25 40mg kg d 分1 2次 最大量2g d 加入10 葡萄糖溶液缓慢静脉滴注 20 60min 酌情使用1 3d 4 1 1 6茶碱对SABA SAMA ICS 全身性糖皮质激素 硫酸镁治疗无反应的重度哮喘 可给茶碱类药物 先给负荷量4 6mg kg 250mg 加30 50mL液体 于20 30min缓慢静脉滴入 继续用维持量0 7 1 0mg kg h 输液泵维持 24h内 20mg kg 或每6 8小时4 6mg kg静脉滴注 若24h内用过氨茶碱 茶碱首剂剂量减半 用氨茶碱负荷量后30 60min测血药浓度 茶碱平喘的有效血药质量浓度为12 15 g mL 若20 g mL应暂时停用氨茶碱 4 6h后复查血药浓度 52 4 1 2慢性持续期的控制类药物分级治疗方案推荐4 1 2 1控制类药物的分级治疗原则和哮喘管理模式哮喘的治疗目标是达到并维持哮喘临床控制 2018年GINA及我国2016年版儿童哮喘指南推荐采用哮喘控制水平分级方法对哮喘控制水平进行周期性评价 监测治疗后的控制水平并调整治疗方案 即评估控制 达到并维持控制 监测控制的循环管理哮喘模式 4 1 2 26岁及其以上儿童哮喘分级治疗方案6岁及其以上儿童 青少年哮喘治疗方案分为5个级别 图1 反映了达到哮喘控制所需治疗级别的递增情况 在各级治疗中 均应辅以环境控制和健康教育 并按需使用速效 2受体激动剂 对于从未控制治疗患儿 大多数起始治疗从第2级开始可达到控制效果 严重者起始治疗选择第3 4或5级治疗方案 初始治疗后1 3个月应评估控制状态 如果未能达到哮喘控制 在除外因诊断 治疗依从性 并存疾病 环境变应原和触发物 肥胖及社会心理等影响疗效的因素外 应升级治疗直至达到哮喘控制 当患儿已达到哮喘控制 必须对控制水平进行长期监测 在维持哮喘控制至少3个月后 可考虑降级治疗 并确定维持哮喘控制所需最低治疗级别 53 54 4 1 2 36岁以下儿童哮喘分级治疗方案6岁以内哮喘患儿 有相当一部分症状会随年龄增长自行消失 对于早期诊断的儿童 可按照2016年修订的我国儿童哮喘防治指南中5岁以下儿童哮喘长期治疗方案选择分级治疗 图2 最佳哮喘控制药物是ICS 建议初始治疗选用低剂量 如果低剂量ICS无法控制症状 加倍剂量是最佳选择 或联合LTRA治疗 每年必须对患儿随访至少2次 以决定是否需要继续治疗 55 56 4 1 2 4分级治疗的疗程和剂量调整方案以及停药原则单用中高剂量ICS者 如果病情稳定可尝试在3个月内将剂量减少50 当单用小剂量ICS能达到哮喘控制时 可改为每天1次 联合使用ICS和LABA者 先将ICS剂量减少约50 直至达到小剂量ICS时才考虑停用LABA 如果使用最小剂量ICS时哮喘维持控制 且1年内无症状反复 可考虑停药观察 不同ICS之间的剂量关系可参考表1 作为ICS剂量选择的标准 57 4 2毛细支气管炎毛细支气管炎即急性感染性细支气管炎 主要发生于2岁以下的婴幼儿 高峰发病年龄为2 6月龄 以流涕 咳嗽 阵发性喘息 气促 胸壁吸气性凹陷 三凹征 听诊呼气相延长 可闻及哮鸣音及细湿啰音为主要临床表现 感染累及直径75 300 m的细支气管 急性炎症 黏膜水肿 上皮细胞坏死 黏液分泌增多 致细支气管狭窄与阻塞是该病的病理基础 该病最常见的病因为呼吸道合胞病毒 RSV 感染 且呈自限性 6月龄及高危婴儿有较高的病死率 毛细支气管炎目前尚无特效治疗方法 治疗目标 缓解喘息症状 维护生命体征及内环境稳定 防止并发症 基本处理原则 保持呼吸道通畅和对症支持治疗 58 4 2 1常用治疗药物推荐4 2 1 1支气管舒张剂支气管舒张剂在毛细支气管炎治疗中的疗效尚不确切 对于有哮喘高危因素 哮喘家族史或个人史 或有早产儿肺部疾病史的毛细支气管炎患儿 或重症患儿 可以试用支气管舒张剂 然后观察临床效果 如果用药后无改善 则考虑停用 1 2受体激动剂 可以试验性雾化吸入 2受体激动剂或联合应用M受体阻滞剂 尤其是当有过敏性疾病 如哮喘 过敏性鼻炎等疾病家族史时 推荐剂量 硫酸沙丁胺醇溶液雾化吸入 6岁 2 5mg 次 用药间隔视病情轻重而定 特布他林雾化液 体质量 20kg 2 5mg 次 视病情轻重每日给药3 4次 2 抗胆碱能药物 研究认为 异丙托溴铵联合沙丁胺醇及布地奈德雾化吸入治疗小儿毛细支气管炎提高治愈率 缩短疗程 推荐剂量为 12岁 250 g 次 59 3 肾上腺素雾化吸入 收缩气管黏膜小动脉 减轻黏膜水肿 降低支气管黏膜厚度 从而增大气道直径而改善通气 用法 肾上腺素 1 1000 2岁 1 5mL 次 每8 12小时1次 应用肾上腺素雾化吸入时 应密切观察心率及血压变化 如果治疗无效不再增加剂量应用 60 4 2 1 2ICSICS治疗可抑制气道局部炎症 有利于改善通气及缓解喘息症状 治疗时应遵循足剂量 足疗程和规范用药的原则 1 急性期治疗 可采用布地奈德混悬液 1mg 次 和支气管舒张剂 SABA和 或SAMA 联合雾化吸入 雾化吸入对于特应性体质患儿效果可能更好 对于轻度喘息患儿 一般2 3次 d 可有效缓解喘息症状 对于中 重度喘息患儿 如病情需要 联合雾化吸入可每30分钟1次 连续3次 以有效减轻喘息症状 随病情缓解 雾化吸入药物与剂量不变 但雾化吸入的间隔时间可逐渐延长 可按需4 8h再重复 喘息进一步缓解可2次 d 建议门诊治疗继续维持3 5d 住院治疗可以继续维持5 7d 2 缓解期治疗 毛细支气管炎临床症状明显缓解可进一步减量治疗 尤其是对于过敏体质及具有家族过敏性疾病的患儿 布地奈德混悬液0 5mg 次 2次 d 以后视病情逐渐减量 整个雾化吸入治疗时间建议不少于3周 61 4 2 1 33 高渗盐水雾化吸入高渗盐水雾化吸入治疗毛细支气管炎的疗效尚有争议 住院患儿在严密监测下可试用3 高渗盐水雾化吸入 使用前可雾化吸入支气管舒张剂 如果使用3 高渗盐水48 72h患儿临床症状不缓解 加重或有刺激性呛咳 需立即停用 并注意吸痰 保持气道通畅 62 4 2 1 4LTRA对有过敏体质或有家族遗传倾向的毛细支气管炎患儿 日后有发展成哮喘的可能 对于此类患儿 在恢复期可根据病情需要口服孟鲁司特治疗4 12周 4 2 1 5干扰素在疾病早期 72h内 可使用雾化剂型的重组人 干扰素 IFN 进行抗病毒治疗 IFN 1b2 4 g kg 次 2次 d 疗程5 7d IFN 2b10万 20万IU kg 次 2次 d 疗程5 7d 不推荐常规应用利巴韦林抗病毒治疗 包括雾化吸入途径用药 63 4 3喘息性支气管炎喘息性支气管炎即哮喘性支气管炎 指气管 支气管炎伴有喘息发作 临床以咳嗽 喘息 气促 两肺哮鸣音为主要表现 常可反复发作 呼吸道病毒感染 变应原暴露 气候变化 空气污染等多种因素常可诱发喘息急性发作 病毒感染是喘息性支气管炎的最常见诱发因素 也是未来发展为哮喘的危险因素 喘息性支气管炎治疗目标是控制和减少喘息复发 以及识别和降低患儿未来发展为哮喘的风险 喘息性支气管炎治疗原则以快速缓解症状 改善通气 持续有效降低气道炎症和气道高反应 防治并发症为主 因此 在急性发作期 使用 2受体激动剂及M受体拮抗剂解除痉挛 舒张支气管 缓解期治疗则以ICS治疗为主 以有效控制非特异性气道炎症 防治喘息再次发作 64 4 3 1常用治疗药物应用推荐4 3 1 1支气管舒张剂支气管舒张剂选择性SABA 如沙丁胺醇或特布他林 可以迅速缓解喘息性支气管炎的喘息症状 如具备雾化给药条件 雾化吸入应为首选 推荐雾化吸入支气管舒张剂 药物剂量 特布他林或沙丁胺醇 根据年龄或体质量选择2 5 5 0mg 次 严重者必要时可在1h内连续使用3次 或每半小时使用1次 连用3次 雾化SABA的同时 可以联合使用SAMA 异丙托溴胺 20kg 6岁 250 g 次 20kg 500 g 次 以后根据治疗反应逐渐延长给药时间 用药间隔视病情轻重而定 随病情缓解 雾化吸入药物与剂量不变 一般可用5 7d 喘息进一步缓解 建议进一步维持控制治疗 如不具备雾化给药条件 可使用pMDI经储雾罐吸入 每次单次喷药 连用3 6喷 用药时间间隔与雾化吸入方法相同 或可以予以口服 或透皮给药 其推荐剂量及使用方法可参考哮喘急性发作治疗内容 65 4 3 1 2ICS高剂量吸入BUD混悬液对于快速缓解喘息症状具有重要意义 喘息发作急性期建议吸入BUD混悬液1 0mg 次 可与SABA SAMA联合使用 强调对于中 重度及以上喘息急性发作 同时给予全身使用糖皮质激素 尤其是在重度与危重喘息急性发作 建议静脉使用激素治疗 推荐口服泼尼松1 2mg kg d 或甲泼尼龙静脉注射或滴注1 2mg kg 次 必要时4 8h可重复使用 一般可用3 5d 喘息性支气管炎存在程度不同的气道炎症反应 气道高反应性和气道高分泌 因此 有必要进一步进行有效的治疗与控制 不考虑年龄因素 哮喘预测指数 API 阴性患儿 建议雾化吸入BUD混悬液 剂量从0 5 1 0mg d开始 逐渐减量 直至最小有效维持量 BUD剂量0 25mg d 建议疗程为4 8周 对于API阳性的高危儿 则需较长时间的BUD混悬液雾化吸入 剂量从0 5 1 0mg d开始 逐渐减量 每1 3个月调整一次治疗方案 直至最小有效维持量 酌情给予3 6 9 12个月的个体化吸入治疗 如怀疑哮喘诊断 可尽早参照哮喘治疗方案开始试验性治疗 66 并定期评估治疗反应 雾化吸入BUD混悬液的同时 如果伴随着比较明显的气道黏液分泌 则可联合使用SAMA 根据具体情况 也可进行气雾剂治疗 可选择丙酸氟替卡松或二丙酸倍氯米松 起始剂量可以从中等剂量开始 具体使用方法与雾化吸入布地奈德混悬液方法相似 丙酸氟替卡松或二丙酸倍氯米松最小有效维持量均推荐50 g d 67 4 3 1 3LTRALTRA对于喘息的发作 尤其是病毒诱发的喘息具有一定的预防作用 可与ICS联合应用 孟鲁司特比较适用于无法使用或不愿使用ICS的患儿 孟鲁司特治疗剂量 1 5岁4mg d 6 1