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原料药通过FDA批准的两个阶段及基本程序原料药通过FDA批准的两个阶段及基本程序作者：佚名 国际药业来源：本站原创 点击数：133 更新时间：2003-11-26 关键词：DMF文件,FDA健康网讯： 照美国联邦法规（Code of Federal Regula tion）第210及第211条中的有 关规定,任何进入美 国市场的药品(包括原料药品)都需要首先获得FDA的批准, 而且所有有关药物的生 产加工、包 装均应严格符合美国cGMP的要求。 对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段，一是DMF文件的登记，要 求递交的DMF文件 对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。 FDA要为此 文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药 品终端用户 提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对 药品生产 全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质 量管理能 否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药 品在美国市 场上市的决定。 为此, FDA公布了许多指导文件，其中主要有药物管理档案指南、申 请药物生产的文件 指南和原料药物生产检查指南等，用于指导生产厂家进行药物上市申请文件 和准备接 受FDA官员的现场检查。 DMF文件登记的要求 根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有 关文件，化学原料 药按要求提交一份药物管理档案DMF。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生 产全过程 的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和 贮存某一药 物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的 。 DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体 、原料药和药品； III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床 数据资料 和临床数据资料。 国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容 有：递交申请书、 相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产 方法详述 、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、 原材料及 成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FD A就会发通知函并颁 发给一个DMF登记号。 FDA官员的现场检查 美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还 有一个显著的特点 是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。美国GMP还具有可追溯 性和说明性 ，也正因如此，通常认为美国的GMP法规是世界上最为严格的。实际上，FDA 对中 国原料药厂 家的要求虽然很严格, 但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃, 但并很不挑 剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA批准的原因。 FDA检查官按原料药的生产工艺顺序从进厂接收原料到成品包装出厂的 顺序来进行检查， FDA官员的检查既是全面的又是有重点的，通常对工艺过程中的一些关键步骤的操 作条件、方 法及设备进行的验证（Validation）结果很重视。FDA认为生产工艺的验证是药品 质量得以保 证的基本条件，凡未经验证的工艺，原则上不能进行正式生产。对于一个新产品， 从中试阶 段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应 作一次回 顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。另外 , 生产上 的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料的入库、检验及发放、质量 控制及质 量保证的操作及管理等都要有标准操作规程（SOP）。 据FDA公布的初步统计结果, 已向FDA提出申请的制药厂商及其接受现场检 查的一般情况如下 ： 在向FDA提出申请的外国制药公司中，原料药公司近70%； 在接受FDA的现场检查公司中，只有17%没能一次性通过； 日本和印度接受检查的制药公司最多，仅日本就占16%； 意大利是现场检查通过率最高的国家，日本处于平均水平； 据统计中国厂家一次性通过FDA批准的比例在77%左右。 美国FDA的现场检查严格但不苛刻，只要认真准备，我国的企业完全有能 力通过美国的GMP现 场检查并获得FDA批准，从而使自己的产品打入美国市场。当然，成功通过FDA的批 准有赖于 各方努力，也就是企业所具备的实力和扎实的工作，严谨科学的工作程序和质量保 证体系。 原料药申请FDA批准的基本程序 1进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势 与走向做出正确的 预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。 2选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。 3编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写 并向FDA递交，取得 DMF文件登记号。 4FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登 记号，说明DMF文件 持有人的责任和义务。 5工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管 理的各项软件和相 关人员的强化培训。 6应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到 生产厂家按照FDA颁 布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场 的基础上 出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。 7FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统， 该原料药品即获准 直接进入美国市场。 8生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每23年可能 要接受一次复查。 取得美国DMF登记号和通过FDA现场检查的意义 在取得美国的DMF登记号和通过FDA的现场检查后，产品不仅取得了 进入美国市场的“ 通行证”， 而且由于FDA 在医药业的权威性为世界各国所承认，它的批准也对于 取得了进入 整个国际市场有举足轻重的意义。中国是最大的原料药生产国而美国则是最大的原 料药进口 国。因此，美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。在每年 近100亿美 元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主 要的来源国 。一经FDA认可，产品和生产厂家即可能在业内获得很广泛的声誉,在国际市场上产 品也常常 因此而身价倍增。但长期以来，国内众多医药生产企业因为没有通过FDA的GMP认证 ，导致企 业产品不能直接进口美国，而只能由代理商曲线进口美国；同时在其它国际市场上 产品价格 也因此受到影响，这两方面都给企业造成了巨大的损失。由于没有获得FDA的批准 ，虽然也有 一些中国药品是通过代理商转口或经过改头换面间接进入美国的，但绝大多数产品 失去了堂 堂正正进入美国主流市场的机会。比如说，911之后的环丙沙星大定单让德国拜耳 公司取得, 尽管我国有最大的生产能力, 却因为没有提前获得美国FDA的批准而坐失良机。在 药品市场日 趋国际化的今天，企业获得美国的GMP认证已是大势所趋。 截止到2002年10月底，还在生效的有FDA颁发的登记号的DMF文件4000多个 (1940年起)，其中 我国从198