F01绪论s.ppt

1 生物化学Biochemistry 2 生物化学Biochemistry 3 生物化学发展简史 推动生物化学研究飞跃发展的若干重大突破 当代生物化学研究的主要任务 生物大分子与细胞 绪论Introduction 4 PhysiologecheChemie Hoppe Seyler 1877 Biochemie CarlNeuberg 1903 Biochemistry研究生物体的化学及其化学变化规律 利用化学原理和方法从分子水平解释生命现象 研究生物体的分子组成 结构与功能 物质代谢与调节及其在生命活动中的作用 aproposedmodelforenzymemechanism 生物化学基本原理适用于所有生命类型 5 生物化学是由生物学与化学交叉形成的多分支边缘 二级学科 生命的化学 以化学原理和方法为主要手段研究生物的组成与生命现象 6 生物化学发展简史起源于18世纪晚期 发展于19世纪 直到20世纪初始成独立学科依据发展过程及其特点可大致划分为 初级阶段 叙述生化 descriptive 蓬勃发展阶段 动态生化 dynamic 分子生物学崛起 机能生化 functional 7 LiebigsAnalytischesLaborum1840 期间主要成就 对糖类 脂质和氨基酸等生命物质的化学性质进行了较为系统的研究 发现核酸 化学法合成简单多肽 在酵母发酵过程中发现 可溶性催化剂 酶学基础 为生化成为独立学科之转折 初级阶段 叙述生化 18世纪末 20世纪初 主要是认识现象 积累材料以及不自觉地应用生化知识 该阶段特点以分析 测定和研究生物体的化学组成为主 静态分析 包括分子类别 结构 性质及其生物学功能 8 生物化学的起萌在中国可以追溯到BC21世纪酿酒 夏朝 利用酵母 以 曲 作 媒 催化谷物淀粉发酵制糖 周朝 利用淀粉酶分解淀粉成双糖朴素的食物 营养观 五谷为养 五果为助 五畜为益 五菜为充 黄帝内经素问 食疗典方 利用营养学知识治疗疾病 例如用海藻酒治疗瘿病 补碘 胁后百一方 食疗本草 9 蓬勃发展阶段 动态生化 20世纪中 下叶 作为独立学科而快速发展 特点是由早期的组分分析和含量测定 静态 转向对细胞和机体内发生的代谢过程及其调控因素 动态 进行探讨 期间代表性成就有 营养学发现必需氨基酸 必需脂肪酸 多种维生素和微量元素等内分泌学发现 分离及合成多种激素 并对其在代谢调节和生长发育中的作用有了相当程度的了解酶学酶结晶获得成功 包括脲酶 胃蛋白酶和胰蛋白酶等代谢基本确定了体内主要物质的分解代谢途径 包括糖酵解 脂肪酸 氧化 尿素合成及三羧酸循环等生物能学证实ATP是代谢能产生和利用的关键化合物 能量通币 提出呼吸链及氧化磷酸化理论等 包括物质及能量 涉及各类生命物质的化学变化 10 分子生物学崛起 机能生化 20世纪下叶以来 各种实验检测手段的长足进步使生化研究重点逐步深入到分子水平 即探讨分子结构与其功能之间的相互关系 尤其体现在酶及RNA催化 遗传控制等功能之间的相关性 机能 等方面 期间主要成就包括 代谢途径重点进入对合成代谢 特别是代谢调节的探讨 例如揭示蛋白质合成途径 确定由合成与分解代谢网络组成的 中间代谢 概念等生物大分子尤其是蛋白质和核酸的结构及功能成为研究焦点 例如发现蛋白质 螺旋二级结构 完成胰岛素的氨基酸全序列分析 合成胰岛素和酵母丙氨酰 tRNA 提出DNA双螺旋结构模型 建立遗传信息传递中心法则以及破译遗传密码等 11 分子生物学崛起 机能生化 续 基因工程重组DNA技术使主动改造生物体成为可能 获得多种转基因动 植物品种 开发出基因诊断及治疗技术等核酶研究进一步充实对生物催化剂本质的认识人类基因组及后基因组计划前者已确定人类基因组的全部序列和5 10万个基因的一级结构 后者则将在此基础上进一步研究各种基因的功能表达及其调节RNAi抑制基因表达转录后基因沉默机制为高效及特异性强的基因阻断技术 可广泛应用于对 有害 基因的安全剔除及研究未知基因的功能等 12 中国近代生物化学发展 始于20世纪20年代 早期开拓者包括江清 1886 1939 齐鲁大学 窦维廉 1890 1952 燕京大学 郑集 1900 南京大学 和吴宪 1893 1959 协和医学院 等 血液化学分析中的血滤液制备和血糖测定法 免疫化学中的抗原 抗体反应机制 蛋白质研究中的蛋白变性学说等 1965率先合成出具有高生物活性的结晶牛胰岛素 邹承鲁等 1970s先后完成猪胰岛素X 射线晶体0 25 0 18nm结构分析 1981首先人工合成出具有生物活性的酵母丙氨酰 tRNA 近年来的发展更为迅猛 先后在基因工程 蛋白质工程 人类基因组计划与功能基因组计划 以及基因克隆与RNAi基因沉默机制研究等方面取得为世人所瞩目的重要成果 正在朝向国际先进水平迈进 13 生物化学的发展与细胞生物学和遗传学密切相关 推动生化研究飞跃发展的重大突破 14 德国化学家维勒于1828年在试图用无机化合物氰化钾和硫酸铵合成氰酸铵的过程中意外地合成出第一个有机化合物脲 尿素 从而推翻了一度盛行的 生机论 观点并开创有机化学随后他还发现 虽然尿素CO NH2 2和氰酸铵NH4CNO都具有同样的元素组成 但两者的化学性质却有着很大差异 这实际上也是最早关于同分异构现象的研究 FriedrichW hler1800 1882 尿素Urea 15 奥地利植物学及遗传学家孟德尔于1865年发现基本遗传学定律 被誉为现代遗传学之父 1822 1884 segregation independentassortment 16 FriedrichMiescher1844 1895 Lymphocytewithbasophiliccytoplasm eccentricnucleus 英国生理学家米歇尔在1868年对病理液体和脓细胞的研究中首次发现并成功分离出核素 DNA 蛋白质 17 德国解剖学家弗莱明于1879年在火蜥蜴幼虫体内发现染色体 并在组织培养中最早观察到染色体的加倍及分裂过程 有丝分裂 是为细胞遗传学主要奠基者之一 WaltherFlemming1843 1905 18 德国化学家布希纳等于1897年证明仅用酵母细胞提取液就能使葡萄糖发酵生成酒精和CO2 开创了体外生化研究之先河 并因其酶学研究的卓越成就而荣获1907年度Nobel化学奖 EduardBuchner1860 1917 Groundwithquartzsandanddiatomittoburstyeastcells 19 美国化学家萨姆纳等于1926年首次成功分离出脲酶并使之结晶 随后发现它全部由蛋白质组成 并进而推断所有的酶都是蛋白质 为此而荣获1946年度Nobel化学奖 JamesB Sumner1887 1955 20 美国细菌学家埃弗里等 1944 的肺炎双球菌转化实验首次证实DNA是遗传物质 被誉为 现代DNA研究历史平台 的构建者 OswaldT Avery1877 1955 21 在美国量子化学家鲍林的蛋白质 螺旋结构启示下 美国生物化学家沃森和英国物理学家克里克于1953年建立起DNA双螺旋结构模型 为从分子水平认识生命过程奠定了坚实的基础 被公认为分子生物学的创始人 并因此而与英国物理学家威尔金斯分享了1962年度Nobel生理学 医学奖 JamesWatson1928 2004 FrancisCrick1916 2004 MauriceWilkins1916 2004 RosalindFranklin1920 1958 4 25 InternationalDNADay 22 1950 Aphysician geneticist Dr FrancesCollinsisnationallyrenownedforhislandmarkdiscoveriesofdiseasegenes aswellashisleadership director ofHGP Consideredbymanytobethemostimportantscientificundertakingofourera HGPdeterminedtheorder or sequence ofall3billionDNAbasepairsinthehumangenome 人类基因组计划HumanGenomeProject HGP 23 DNA moleculeofhumanlife 46chromosomes 3billionDNAsubunits A T C G 30kgenescodingforproteinsthatperformalllifefunctions 24 在确定一级结构 基本构件单位种类 排列顺序和方式 的基础上 进一步探讨各种生物大分子的空间结构及其与相应功能之间的联系 尤其是分子结构 分子识别和分子互作等基本要素在生物膜整合以及生物信息分子功能调控中所具有的决定性作用 当代生物化学研究的主要任务 生物分子的结构与功能 LW 18 Structure Function 25 LW 19 新陈代谢及其调节 深入研究酶分子结构和酶量的变化在新陈代谢自我有序调节中的分子作用机制 以及参与多种物质代谢及与其密切相关的生长 增殖和分化等重要生命过程调节的细胞信息传递机制及其网络构建模式等 Metabolism Regulation 26 进一步探讨与DNA复制 RNA转录 以及蛋白质生物合成等基因信息传递过程密切相关的分子作用机制 尤其是基因表达的时 空调控规律 eg RNAi LW 20 基因信息传递与调控 Transfer Modulation 27 生物大分子与细胞Biomacromolecules Cell Biomacromolecules Biochemicalreactions Cells 28 元素构成均由简单生命组织 C H O组合 糖类和脂肪酸等 加上N S 氨基酸 再加上P 核苷酸及磷脂等 95 g d mg d 29 生命体构建基本规律原子 小分子构件 生物大分子如蛋白质和核酸等 细胞器 细胞 机体 30 Biomacromolecules 从某种意义上说 生物化学 生物分子聚合物的化学 生物大分子均由相应基本构件分子 单体聚合而成eg Monose AminoAcid AA FattyAcid FA Nucleotide 单体聚合需要连续多步的缩合反应聚合后的单体即为残基 residue 单一残基聚合物如淀粉和纤维素等蛋白质和核酸则是多种残基的复合聚合物 生物聚合物的功能均由其残基序列决定 therelationshipbetweenstructure function 31 生物大分子中的常见官能团 3 5 32 蛋白质Proteins 所有生物的蛋白质基本上均由20种标准AA组成 其差别主要表现在R侧链上 AA至少含有两个功能基团即C 上连接的氨基和羧基 各AA均可经由其氨基和羧基形成酰胺键 肽键共价连接 缩合 天然蛋白质都具有不同的AA组成及其排列 功能取决于其3D结构3D结构主要由AA序列确定AA序列最终由基因编码 33 糖类Carbohydrates 主要由C H O组成 包括单糖 多糖和其他的糖衍生物 所有单糖都含有几个羟基 可经由糖苷键缩合形成多糖 聚醇 常见单糖为五 六碳糖 如葡萄糖可构建糖原 淀粉和纤维素 脱氧 核糖可构建 脱氧 核酸 34 核酸NucleicAcids 以核苷酸为构件 经由磷酸二酯键共价连接而成 核苷酸由 脱氧 核糖 含氮杂环碱基及磷酸基组成 碱基分为嘌呤和嘧啶两类 主要有A G C T U DNA分子由两股核酸链的碱基以A T G C配对方式相互作用并形成螺旋结构 其特定的碱基序列负载着遗传信息 RNA是由DNA模板指导合成的单链聚核苷酸 主要有三种类型 mRNA将来自DNA的信息通过三联体密码转移给蛋白质tRNA将AA构件载运到核糖体上合成蛋白质rRNA是蛋白质合成器核糖体的主要组分 35 脂质Lipids 一类不溶于水的有机分子 具有储能 构建生物膜及参与细胞间通讯等功能 最简单的是带有羧基的长烃链FA 常出现在脂肪 三酰甘油和甘油磷脂等大分子中 分别为储脂和生物膜的主要成分 生物膜脂质主要是磷脂 含有极性亲水头基和非极性疏水尾 生物膜可视为以磷脂为主的膜脂构建的脂双层 可将细胞或细胞内区室与其周边环境分隔开大多数生物膜都含有镶嵌在膜内或附着在膜上的蛋白质 后者可形成化合物进出的通道或催化某些在膜表面发生的特异反应 36 Biochemicalreactions 代谢途径为一系列相关且有序进行的酶促反应 代表特定生物分子的合成或降解过程 各途径中的反应物 中间物和产物统称为代谢物 上一步反应的产物往往是下一步的反应物 酶促反应大多由蛋白质 少数例外如核酶 催化进行 而且通常均可调控 metabolismpathway 37 4 新陈 代谢包括分解 异化及合成 同化两大类 磷脂 甘油三酯 脂肪酸 淀粉 糖原 蔗糖 乙酰 CoA 胆固醇酯 维生素K 38 分解代谢中释出的能量大多以 能量通币 如ATP的形式储存 可用于驱动合成代谢反应 物质运输 以及细胞 机体的其他耗能活动 分解 异化 合成 同化 ATP adenosinetriposphate 39 Cells 原核类无明显的膜包被细胞核结构相对简单的单细胞基因组为核区中的单链环状DNA 真核类 特定细胞器执行特定功能 均有明显的膜包被细胞器如细胞核 线粒体和叶绿体等主要基因组是核DNA 胞核为RNA合成场所 40 Conferences 41 42 法国化学家拉瓦锡被誉为现代化学之父 他所做的关于体温和呼吸研究被认为是现代生物化学的起始 初步奠定了分解代谢和呼吸化学的基础 通过测定豚鼠等在呼吸过程中所产生的CO2和热量 他证明动物体的发热本质上是因其体内的物质氧化所致 从而彻底推翻了 燃素说 并建立 动物热 理论 生命过程实际上就是一系列相继发生的氧化反应 动物由空气中吸入的氧是使食物在体内发生氧化的要素 食物被氧化分解成CO2 H2O和热 前者经由肺和皮肤排出体外 后者则分散在体内而表现为体温 附 对生物化学发展具有要贡献的科学家 AntoineLavoisier 1743 1794 43 JustusvonLiebig 1803 1873 德国分析化学家李比希是公认的生理化学 农艺化学 医学化学和醣类化学的主要奠基人之一 研究范围包括化学肥料 有机酸 醛类和苯酰化合物等 曾先后发现了马尿酸 苯自由基 C7H5O 和氯仿1826年在GiessenUniv 建立LiebigLab并首创化学试验教学 1842年撰写专著 有机化学在生理学与病理学上的应用 并首次给出新陈代谢定义 体内物质建设与破坏的化学过程最早将食物划分为醣 脂和蛋白质三大类 并认为醣在体内可以转变为脂肪 碳被氧化后变为CO2 氮则转化为尿素 从而为营养学研究奠定了最初的基石 44 ClaudeBernard 1813 1873 法国生理学家贝尔纳首创在生理学研究中引进化学分析法 于1850 1855年首先分离出肝糖原 证明它可以被转化成血糖 并发现糖异生作用其学生WillyK hne 1837 1900 是德国生理学家 于1871年首创 酶 enzyme 一词以将其与 细菌 bacteria 区分开 此后还在有关胰液对蛋白质的消化作用研究中提出 胰蛋白酶 一词 45 FelixHoppe Seyler 1825 1895 德国医生霍佩 赛勒于1877年首次提出 生理化学 一词 随后创办了第一份生物化学学报 生理化学杂志 首次分离及结晶出血红蛋白 第一个获得纯卵磷脂 首创 蛋白质 proteids 一词曾在酵母发酵的研究中提出早期糖酵解学说 证实果糖 6 磷酸和丙酮酸等是酵解反应途径的重要中间产物 46 EmilFischer 1852 1919 普鲁士有机化学家费歇尔被誉为生物化学之父 是使生物化学成为独立学科的最有功劳者之一 首先于1894年提出酶的专一性以及酶和底物的lock and key学说以解释酶的作用机制 并因醣类和嘌呤类研究中的卓越工作荣获1902年度Nobel化学奖 47 SirFrederickHopkins 1861 1947 霍普金斯被公认为英国生物化学的开山大师 化学出身 后改学医 1898年进Cambridge任教生理 1911年该校Trinity学院特别为其开设生化讲座 两年后即独立成系并创建了剑桥普通生化学派与中心 主要研究成果包括 证明蝴蝶色素是尿酸衍生物并发明了尿酸测定法首先制得晶体白蛋白发现色氨酸和谷胱甘肽有关纯饲料饲喂大白鼠的营养学研究为维生素的发现奠定了基础 并因此而分享19