NCCN MDS 治疗指南.ppt

NCCNMDS治疗指南上海市第一人民医院血液科杨隽 概述 是一种异质性髓系肿瘤 特征髓系细胞异常分化 成熟骨髓衰竭遗传学不稳定性 转化AML高风险发病率10万分之570岁以上发病率为10万分之22 45 且随年龄增长而发病率升高中位年龄65 70岁 疑似患者的初筛检查 全血细胞 网织红细胞计数 外周血涂片骨穿 活检 铁染色染色体检查EPO数值的测定 输血前 叶酸 VitB12的测定血清铁 铁蛋白 TIBC测定输血史其他伴随疾病 MDS常用分型系统 FAB 1982年 主要根据形态学特征RA RARS RAEB RAEB T CMMLWHO 2002年 在FAB分型基础上修改只要骨髓红系一系发育异常即可诊断RA或RASCMML MDS MPDRCMD 难治性血细胞减少伴多系异常 5q 综合征增设MDS不能分类亚型RAEB分为RAEB I和RAEB II有t 8 21 t 15 17 inv 16 核型异常 即使原始细胞 20 亦归为急性白血病RAEB T AML 2008年MDS的WHO分型 主要对原始细胞小于 5 那部分患者的分型诊断标准进行修订提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症 refractorycytopeniawithunilineagedysplasia RCUD 包括难治性贫血 RA 难治性中性粒细胞减少 RN 难治性血小板减少 RT 将环铁幼粒红细胞 15 RCMD RS归于RCMD重新定义MDS U 外周血血细胞减少 原始细胞 1 骨髓1系或多系发育异常 但不足10 原始细胞 5 MDS的最低诊断标准 必要诊断标准血细胞减少持续6月除外其他导致血细胞减少或异常增生的疾病确定诊断标准 至少符合一项 1系造血细胞系列异常 骨髓红系 粒系 巨核系中发育不良细胞 10 原始细胞5 19 特殊核型 5q 20q 8 7 7q 辅助诊断标准 符合必要标准 但未达到确诊标准 临床表现类似MDS 如输血依赖的大细胞贫血 流式细胞术 显示骨髓细胞表型异常 提示红细胞系或 和髓系存在单克隆细胞群单克隆细胞群存在明确的分子学标志 人雄激素受体基因分析 HUMARA 基因芯片谱型或点突变 如RAS突变 骨髓或 和循环中祖细胞 CFU集落 集簇 形成显著和持久减少 意义未明的特发性血细胞减少症 ICUS 对于持续性血细胞减少而不满足最低诊断标准的患者 排除其他原因所致 则可诊断ICUS 对于这部分患者须进行严密的随访 定期行外周血及骨髓检查 以确立或排除MDS的诊断 一部分ICUS患者可能逐渐发展为MDS 部分患者则属于其他原因所导致的血细胞减少 与治疗相关的检查 HLA配型拟行外周血干细胞移植反复输血 尤其是输血小板HLA DR15 PNH克隆测定免疫抑制治疗HIV检测除外铜的缺乏 铜和铜蓝蛋白的测定 新增内容伴有5q31 33易位的CMML MPD患者 PDGFR 基因检测疑似CMML病人 伊马替尼治疗有效JAK2基因的排查疑似MDS患者如存在有血小板增多 MDS国际预后积分系统 IPSS 注 好 正常核型 y del 5q del 20 差 指 3种异常核型改变 或7号染色体异常 中等 其他异常核型 HB 100g L ANC 1 8 109 L PLT 100 109 L WPSS积分系统 2B推荐 输血依赖指4月时间内每8周需要输注大于1u的RBC 输血依赖指4月时间内每8周需要输注大于1u的RBC 输血依赖指4月时间内每8周需要输注大于1u的RBC 输血依赖指4月时间内每8周需要输注大于1u的RBC WPSS为基础的危险分组 MDS治疗 所有患者均需接受支持治疗低危 INT 1患者治疗目的是促进造血功能的恢复INT 2 高危患者治疗目的是改变疾病自然进程改善生活质量细胞遗传学异常的改善 MDS治疗方案 支持治疗非强烈治疗强烈治疗临床试验 支持治疗 1 临床各项指标定期监测心理疏导生活质量评估 QOL 支持治疗 2 贫血的治疗 有症状的贫血 输注去白红细胞NCCN推荐输注CMV检测 的血制品尤其是拟行干细胞移植患者等待移植患者推荐输注照光血制品 支持治疗 3 出血防治 有出血倾向的患者输注血小板血小板减少或输注血小板后仍有顽固出血的患者 建议加用氨基己酸或其他抗纤溶的药物 TPO IL 11等促血小板生长细胞因子在临床试验中使用 但不推荐作为标准治疗 支持治疗 4 感染防治 细菌感染抗生素治疗中性粒细胞减少伴发热 感染G CSF GM CSF但不做为预防感染的推荐用药 支持治疗 5 铁负荷过多的治疗 每输注20 30URBC或血清铁蛋白 2500ng ml建议使用去铁药物 尤其是LOW INT 1期患者静脉或口服使用的去铁药物 去铁胺去铁酮deferasirox ICL670 已获FDA批准用于铁负荷过多患者 非强烈治疗 1 去甲基化药物Aza c 地西他滨为DNA甲基转移酶抑制剂降低AML转换率延长生存期高危MDS尤为有效30 患者达细胞遗传学缓解毒副作用小 非强烈治疗 2 Aza c使用方法 获FDA批准 75mg m2 dIH 天 每月1次共4 6疗程III期临床结果 60 患者有效 7 CR 16 PR 37 improved 6个疗程后90 患者见疗效中位生存期延长 24vs 15m 地西他滨使用方法 获FDA批准 地西他滨 达珂 的使用方案为20mg m2 每天一次 1小时静脉注射 连续5天 每4周一个疗程 资料显示 其完全缓解率 CR 达39 中位起效时间为1 7个月 中位CR持续时间14个月 中位生存时间为22个月 中位进展为急性白血病的时间为20个月 总体改善率70 非强烈治疗 3 去甲基化药物治疗适宜的患者INT 2 高危的患者不能耐受强烈治疗的患者等待异基因干细胞移植患者降低肿瘤负荷改善患者的一般状况因供者原因需暂缓移植的患者移植后复发的患者 非强烈治疗 4 免疫抑制剂 ISI 治疗ATG CSACSA生物调节因子治疗沙利度胺雷利度胺抗肿瘤坏死因子单抗VitD衍生物 非强烈治疗 5 IST治疗指征HLA DR15表达阳性低增生性MDS核型正常Low Int 1患者 60岁 找到PNH阳性克隆 非强烈治疗 6 雷利度胺FDA批准用于5q 患者10mg 天 21天 多中心临床II期试验 148例靠输血维持的5q 患者66 low int 1患者 52 high int 2患者不需输血 24周内 76 患者细胞遗传学有改善 55 患者细胞遗传学完全缓解50 患者在使用过程中出现ANC和BPC减少而需减量或中断治疗使用过程应密切监测血象 尤其是伴肾功能不全的患者 非强烈治疗 7 雷利度胺NCCN2011年指南推荐使用对象 贫血为主要表现的患者初始治疗无效不伴有5q II期临床试验 对象 214例输血依赖的低危和INT 1的患者结果 56 214 26 治疗4 8周后可不依赖输血 不依赖输血时间达41周 HB平均上升3 2g dl 1 0 9 8g dl 另有37个患者 17 可减少50 的输血次数故总有效率达43 强烈治疗 1 化疗和HSCT能改善疾病的自然进程 但治疗相关的死亡率也增高目前的临床试验未发现各化疗药物使用的决对优势 如IDA Ara c 福达拉滨 高危MDS患者造血前体细胞中存在有多药耐药基因 所以对常规的诱导化疗可能无效目前临床试验正在研究一些克服多药耐药基因的药物 强烈治疗 2 强烈化疗的指征未找到HLA相合供者的患者 骨髓中原始细胞比例较高干细胞移植前减轻肿瘤负荷患者的年龄 疾病状况 伴随其他疾病也是决定能否化疗的因素患者自己的意愿MDS患者化疗的完全缓解率低于AML患者 但在临床试验中对小部分患者仍是有益的 强烈治疗 3 干细胞移植高危MDS患者如有HLA全合的供者患者年龄 IPSS积分 疾病状况骨髓中原始细胞数量 10 年轻患者选择清髓的方案年长患者选择非清髓的方案 以减轻预处理相关毒性LOW INT 1患者建议在疾病进展期行干细胞移植 低危 中危 1期患者的治疗流程 1 症状性贫血为主要表现 5q 其他染色体异常EPO 500mU mlEPO 500mU mlBPC ANC减少 低危 中危 1期患者的治疗流程 2 5q 患者 雷利度胺 无效试用其他方案BPC ANC减少 无效 ISI治疗临床试验allo pbsct 5 aza地西他滨临床试验 低危 中危 1期患者的治疗流程 2 EPO或 达贝泊汀 G CSF 5 aza地西他滨雷利度胺临床试验 无效 无效 临床试验allo pbsct 贫血 EPO 500mU ml 低危 中危 1期患者的治疗流程 3 ATG CSA 5 aza地西他滨雷利度胺临床试验 无ISI使用指征 无效 临床试验allo pbsct 有ISI使用指征 无效 贫血 EPO 500mU ml 高危 中危 2期患者的治疗流程 1 5 aza 地西他滨临床试验支持治疗 不可耐受强化治疗 可耐受强化治疗 合适供者 allo pbsct yes no 5 aza 地西他滨临床试验强化治疗 INT 2 HIGH 复发 MDS贫血的诊断和治疗 1 首先排除其他引起贫血的病因胃肠道出血溶血肾脏疾病营养性疾病 MDS贫血的诊断和治疗 2 血常规检查大细胞性贫血EPO水平检查骨髓穿刺 活检 铁染色找铁粒幼细胞细胞遗传学检查HLA DR15的检测 MDS贫血的诊断和治疗 2 治疗相关疾病补充叶酸 VitB12输去白RBC支持治疗 5q 伴有其他染色体异常 雷利度胺 有效 继续使用 可减量至患者耐受 无效 按LOW INT 1治疗 铁粒幼细胞 15 EPO 500mu ml EPO40000 60000U每周1 3次达贝泊汀150 300ug 周 有效 继续使用耐受剂量的EPO 加用G CSF1 2ug kg每周1 3次 无效 无效 铁粒幼细胞 15 EPO 500mu ml EPO40000 60000U每周1 3次 G CSF1 2ug kg每周1 3次达贝泊汀150 300ug 周 G CSF 有效 继续使用耐受剂量的EPO EPO 500mu ml 无效 我科MDS治疗流程 明确诊断所需做的检查 血常规 网织红细胞计数 外周血涂片找异常细胞肝肾功能检查骨髓穿刺 骨髓活检 染色体检查 骨髓涂片做铁染色找铁粒幼细胞血清铁 铁蛋白 总铁结合力叶酸 VitB12测定 明确诊断后进一步检查 EPO水平检测JAK2基因的排查拟行免疫抑制治疗患者建议检测HLA DR15表达CD55 CD59表达检测拟行干细胞移植患者行HLA配型胸部CT EKG 腹部B超检查了解患者ECOG评分HIV检测 治疗方案 所有的患者都应接受支持治疗 根据患者症状定期输血 有发热 感染患者抗感染治疗反复输血的患者推荐使用去铁药物根据IPSS积分将患者分为两组 低危组和高危组 此外再根据患者年龄 疾病状况的不同选用不同治疗方案低危组 IPSSLOW INT 1 高危组 IPSSINT 2 HIGH 低危组治疗分层 1 伴有5q 患者 沙利度胺50mg d 200mg dpo 雷利度胺10mg dpo 21天 有条件者可推荐使用 上述药物无效试用以下的其他方案 低危组治疗分层 2 非5q 的患者 首选雄性激素如丹那唑 0 2TIDpo 至少应用3个月以上伴有贫血的患者EPO 500mU ml可加用 EPO1万UIHQOD G CSF1 2ug kg d EPO 500mU ml 丹那唑使用无效 年龄小于60岁的患者 可考虑行免疫治疗 首选环孢素 口服4 6mg kg起 血药浓度维持在200ng ml至300ng ml之间 经上述药物治疗无