糖皮质激素GC信号传导机制.docx

糖皮质激素GC信号传导机制及其在临床上的应用摘要：糖皮质激素(glucocorticoid ，GC) 是由肾上腺皮质分泌的甾体激素，糖皮质激素具有调节免疫、代谢、渗透压、生长发育等多种生理和药理作用，并参与行为和认知过程的调节。就糖皮质激素受体( GR) 因子在GC 信号通路中的地位、组成与分类、作用机制以及糖皮质激素在临床上的应用作一综述。关键词：糖皮质激素 GC信号 传导机制 临床应用ABSTRACT: Glucocorticoid (glucocorticoid, GC) is the steroid hormone secreted by the adrenal cortex, glucocorticoid has immune regulation, metabolism, osmotic pressure, growth and development of a variety of physiological and pharmacological activities, and participate in the regulation of behavior and cognitive processes. Glucocorticoid receptor (GR) factors in the position in GC signaling pathways, composition and classification, mechanism and structure characteristics, and the application of glucocorticoids in clinic.KEYWORDS: glucocorticoid GCsignal conductionmechanism clinical application 引言 肾上腺糖皮质激素(Glucocorticoid，)(简称为激素)是肾上腺皮质激素的一种。由肾上腺皮质束状带合成和分泌，其作用广泛而复杂。在机体内对三大代谢一糖代谢、脂肪代谢和蛋白质代谢。尤其是糖代谢有重要影响。是正常人体内的重要生理物质。糖皮质激素( GC) 是一种甾体类激素，通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路的机制，主要涉及ERK，JNK/ SAPK 和P38 等MAPK 家族的重要成员。GC 在许多细胞中对ERK 起抑制作用；在不同的细胞中，GC 能激活JN K 或抑制其活性，即具有一定的细胞特异性； GC 还直接或间接地激活P38 途径。GC 激活MAPK 介导的信号传导通路，产生一系列生物学效应，如抑制细胞的生长和繁殖，介导细胞的凋亡等。 糖皮质激素具有抗炎、抗休克、抗过敏和免疫抑制等药理作用，临床上常用的有：地塞米松(Dexamethasone)、强的松龙(Prednisone)、甲基强的松龙(Methylprednisolone)、倍他米松(BetamethasoHe) 和氢化可的松(Hydrocortisone)等。1 GC的信号传导机制1.1 MAPK信号传导通路 早在上世纪80 年代末期因能使微管连接蛋白(MAP) 的丝/ 苏氨酸磷酸化而被发现。它广泛存在于从酵母到哺乳动物的细胞中。哺乳动物中的MAPK 家族包括4 个亚族：ERK，SAPK/ JNK，P38MAPK，以及新发现的ERKS/ BMK1 (酵母中还有第5 个亚族ERK3/ 4) 。这些激酶的信号通路具有高度保守性，即通过3 个激酶的级联反应将信号从细胞外传至细胞核。据报道ERK 可能与生理性信号传导有关，而P38和JNK/ SAPK则主要参与伤害性应激信号的传导。MAPK 被激活后有3 个去向: 留在胞质中，激活其它蛋白激酶； 使细胞骨架成分磷酸化； 转位入核，磷酸化转录因子，调控基因表达。如果外界刺激过强，信号转导通路则导向细胞凋亡。1.2 GC对MAPK信号通路的作用 近年来，GC的快速作用和非基因组机制引起了学术界和医学界的广泛重视。GC通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路，尤其是MAPK家族，而其中的膜受体( GR) 起着举足轻重的作用。研究发现GR存在2 种亚型: GR和GR，它们是由GR原始转录体经不同的剪切而形成的。结构上的区别仅在于GR的C 端比GR 少了35 个氨基酸残基，从而导致GR 在功能上不能与GC 结合，也无转录激活功能，而且它们在不同的组织和器官中的分布也存在差别。另有报道说， GR与经典的GR不同，它定位在细胞核中， GR可能是GR的内源性抑制剂，但GR 对GR 转录活性的拮抗有待于进一步研究。在GC 的信号转导过程中，磷酸化过程扮演着十分重要的角色。MAPK 的丝/ 苏和酪氨酸磷酸化是其中的关键。1.2.1 GC对MAPK上游成分的作用 GC 广泛用于治疗肾病综合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系统肿瘤，然而其治疗过程中出现的原发性和继发性耐药现象还有待解决。另外，GC 与各种细胞因子之间存在相互作用:细胞因子诱导GC 的分泌；GC 反过来抑制其合成，阻断其细胞凋亡作用。p44/ p42ERK通路。GC 能抑制ERK 通路上游的ras 和raf 的活性。有文献报道，Grb2 和P21 (ras)能结合到活化的酪氨酸蛋白激酶生长因子受体上，引起激酶Raf下游包括Erk的活化，从而促进cPLA的活化和花生四烯酸的释放，但Dex却能阻断Grb2结合到活化的表皮生长因子受体上去，抑制免疫细胞的活性具体机制是:Dex 阻断Grb2 ，p21 ( ras)和raf的募集，也可能是Dex诱导内源性ras和p85的募集J。 GC 对信号传导通路的作用，是否以对信号分子募集的影响开始，还需进一步证实。游走抑制因子对GC 的免疫抑制有负反馈作用。在NIH313成纤维细胞中，MIF经一个依赖PKA和p44/p42ERK的途径，调节cPLA的活性，引起前列腺素、白三烯的合成，从而逆转GC的抑制效应。GC还能诱导A2raf 启动子的活化。A2raf 启动子区域包括了3 个GC 受体反应元件( GRE) : GRE1 ， GRE2 ，GRE3 (图1) ，分别定位于217 ，234 ，2168 。事实证明，A2raf 启动子部分地受GR 的调控，由此看出，GC的作用与MAPK通路密切相关。 JN K/ SAPK通路。在RAW 264.7 细胞中，Dex能抑制L PS 对JN K/ SAPK 的激活J。L PS 是革兰氏阴性菌的主要成分，是重要的促炎物质，从文献上来看，L PS 能激活MAPK 家族的几乎所有成员。L PS 能激活巨噬细胞产生TNF2Ot ，并在转录和翻译水平上受MAPK 信号转导系统的调控， 特别是JN K/ SAPK通路。Dex 能通过阻断山梨糖醇( sorbi2to1) 对JN K/ SAPK的活化作用，使SAPK2p ，SAPK.p K. A 激酶发生缺失，进而阻断细胞因子TNF2Ot 的表达J。相反，野生型SAPK. B 能解除Dex对TNF2Ot 的表达的抑制。而L PS对ERK和p38通路的激活，却不受Dex 的抑制。 p38 通路。GC 对P38 通路的作用较复杂：Dex 既通过抑制p38 活性而影响B球蛋白2cox (环氧合酶) 。Gc 还能直接激活p38 通路，引起h2Sgk 的基因表达，从而介导对高渗的应答。其它上游因子在多发性骨髓瘤细胞凋亡的研究中发现: 由Dex 诱导的信号途径， 虽然与SAPK/JN K，P38 激酶的活化无关，但能引起生长相关蛋白激酶(如P ) 活性的明显降低，且能被IL26 抑制。而由电离辐射诱导的OCI2MYS MM 细胞的凋亡途径，则与SAPK/ JN K，P38 的激活有关。1.2.2 GC对MAPK下游因子的作用 MAPK的下游因子主要是些转录因子和核蛋白(如P53 、CREB、A TF22 、CHOP) ，及胞浆蛋白(如cP2LA) 。GC 能抑制人A549 的肾癌细胞和NIH 313 细胞中cPLA 的活性。5J . GC 还能作用于ERK 途径的下游或旁路J ，拮抗凝血酶作用，使细胞周期蛋白D的mR2NA 和蛋白水平降低，使成视网膜细胞瘤蛋白磷酸降低。1.2.3 MAPK通路对GC的作用 GC 能通过作用于MAPK 通路中的某一成份，而调节细胞的各种生物学作用；反过来，MAPK 通路对GC 的合成也有一定的功能。类固醇生成因子(SF是一种孤儿核受体。SF. 1 介导的转录依赖于丝氨GC 广泛用于治疗肾病综合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系统肿瘤，然而其治疗过程中出现的原发性和继发性耐药现象还有待解决2 GC在临床上的应用2.1 地塞米松 该药为白色或类白色的结晶性粉末，不溶于水，溶于无水乙醇，无臭，味微苦。地塞米松磷酸钠，为白色或微黄色结晶性粉末，微溶于乙醇，易吸湿，易溶于水，无臭，应遮光保存。该药抗炎及控制皮肤过敏的作用比泼尼松龙更显著，而对水、钠潴留和促进钾排泄作用较弱。地塞米松可增加钙随粪便排泄，故可能产生钙负平衡。地塞米松的应用同泼尼松龙。 制剂、用法与用量。醋酸地塞米松片剂，每片含0.75毫克。内服，马、牛为5-20毫克次，犬为0.5-2.0毫克，次，每天一次。地塞米松磷酸钠注射液，该药为灭菌水溶液。静脉或肌内注射，羊、猪为4-12毫克次，牛为5-20毫克次，马为2.55.0毫克次，犬为0.25-1.00毫克次。每天一次。关节腔注入，马、牛为l0-20毫克次。2.2 醋酸氟轻松 该药为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙醇，无臭。应遮光、密封保存。该药主要用于各种皮肤病，如湿疹、过敏性皮炎、皮肤瘙痒等。对局部化脓创面，需同时配合新霉素等抗生素。 制剂用法与用量。乳膏、软膏、洗剂等，浓度为0010-0025 ，外用，每天1-2次。2.3 倍他米松 该药为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，溶于乙醇，无臭，味苦。该药含有多种盐类，如磷酸钠盐、醋酸盐、二丙酸盐等。应遮光保存。 制剂、用法与用量。片剂，每片0-5毫克。内服量为犬0.25-1.00毫克次。( 他米松磷酸钠注射液，肌内注射量为各种家畜002-005毫克千克体重次。关节腔内注入，可用每毫升含倍他米松磷酸钠2毫克和倍他米松二丙酸盐5毫克的水混合成悬液。注入量视动物反应而定，马一般可注入25-50毫升次，间隔l-3星期，注射1次。2.4 醋酸去炎松 该药为白色结晶性粉末，无臭，微溶于水。应遮光保存。该药均强。抗炎作用比氢化可的松、泼尼松均强。钠潴留作用较轻微。适用于类风湿性关节炎、支气管哮喘、过敏性皮炎、神经性皮炎和湿疹等。制剂、用法与用量：注射液为无菌混悬液。肌肉注射或皮下注射，犬为01 1-0.22毫克次，马、牛为l2-30毫克次。关节腔内注入犬为l-3毫克次，马、牛为6-30毫克次。必要时间隔3-4天，再注射1次。片剂，每片2、4、8毫克。内服，犬025-20毫克次，每天1-2次，连用7天。软膏剂，0.1软膏，供外用。2.5 丙酸倍氯米松 该药为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，难溶于乙醇，无臭。该药系强效外用糖皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏和止痒等作用。能抑制支气管渗出物，消除支气管黏膜肿胀，解除支气管痉挛。对皮肤血管收缩作用远比氢化可的松强。局部抗炎作用是氟轻松和曲安西龙的5倍。亲脂性较强，易渗透，涂于患处3O分钟后即生效，软膏剂的半存留期约为3小时。外用可治疗各种炎症，如湿疹、皮肤病、神经性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、瘙痒等。气雾剂可用于慢性及过敏性哮喘和过敏性鼻炎等。 制剂、用法与用量。乳膏剂，每支4、10克。外用，每天涂患处2-3次。气雾剂，每瓶l4克。该药乳膏不宜长期密封，如使用长期密封的乳膏，易引起红斑、丘疹、痂皮等，此时应减少用量。2.6 促肾上腺皮质激素 该药为白色或淡黄色粉末，能溶于水，水溶液遇碱易失效，对热、潮湿均不稳定。应避热，置阴凉处密封保存。该药具有促进肾上腺皮质功能的作用。该药用途与糖皮质激素基本相同，多用于胶原病，即急性风湿性关节炎等，能缓和疾病的症状，但不能根治，停止治疗后，尚可复发。对于过敏性疾病也有效。还可用于急性痛风发作、严重烫伤、刨伤休克等。使用该药时必须有完整的肾上腺皮质功能。长期应用可引起水和钠潴留、创伤愈合延缓、感染扩散及变态反应。 制剂、用法与用量。粉针剂，每瓶l0、25、50、100单位。肌肉注射量，羊、猪为20-40单位次，牛为、30-200单位次，马为100-4130单位次，犬为5-l0单位次。每天2-3次。静脉注射，羊、猪为l0-20单位次，牛为15-100单位次，马为50-200单位次，犬为2.510.0单位。每天2-3次。长效促皮质素，为促皮质素与氢氧化锌的灭菌混悬液。每瓶20、40、60单位。肌内注射每次用量为粉针剂的2倍量，每天一次。结论 一般认为，糖皮质激素通过经典的基因组机制发挥作用，即脂溶性的糖皮质激素可以自由地或经转运蛋白的帮助通过各种组织的细胞膜，与存在于细胞浆内非活性形式的糖皮质激素受体结合，导致糖皮质激素受体构象发生改变，与其分子伴侣蛋自(如HSP90)解离，解离后受体上的核定位序列得以暴露，这使得配基结合的受体能够进行核转位和二聚体化，随后与靶基因启动子附近的特异序列激素反应元件(glucocorticoid responsive element，GRE)或负性糖皮质激素反应元件(negative GRE，nGRE)相结合，进而调节基因的转录，抑制或增强基因的表达，从而发挥其生理和或药理作用糖皮质激素通过基因组机制发挥作用时，需要一定的时间进行基因的转录和蛋白质的合成，因此发挥效应所需的时间较长。Verrey(1998年)研究表明：激素发挥基因组效应至少需要l h，而且可以被转录或翻译抑制剂所阻断，如放线菌酮D。 但是，糖皮质激素介导的某些效应可在极短的时间内发生(几秒种到数分钟)，并且转录抑制剂或蛋白质合成抑制剂均不能阻断糖皮质激素的这种快速效应，提示这种效应的发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成，而是通过一种有别于传统的“基因组机制”的“基因组机制”发挥作用的。 综上所述，在治疗炎性疾病的现代方法中，Gc是应用广泛的抗炎药物，但由于个体差异和长时间给药造成的Gc抵抗为临床用药带来了很大困难。近年来中药越来越多的用于辅助治疗激素依赖性疾病，由于中医重在辨证论治，因此对于不同疾病的激素抵抗或者相同疾病不同阶段的激素抵抗，中医药具有个体性和针对性的优点，是一个极具研究价值的方向。 在神经外科疾病的治疗中，糖皮质激素作为一种辅助治疗药物，可提高抗菌药物的疗效，降低致残率及死亡率，改善疾病预后。但我们也不得不注意到其副作用，糖皮质激素长期使用，可能抑制机体的免疫反应，导致感染扩散，加重患者症状。因此，采用糖皮质激素治疗神经外科疾病时，应结合临床实际情况，掌握适当的治疗时间、剂量和疗程，合理使用糖皮质激素，提高治疗效果。 尽管现阶段针对中医药防治机制的研究还很少。也不够深入，但相信随着中药越来越多的用于糖皮质激素抵抗类疾病，其疗效也逐渐被认可，其作用机制将逐渐被人们所认知。糖皮质激素抵抗类疾病未来的临床治疗不是单纯的应用西药或者中药，而是取长补短，中西药联合应用，中医药的介入为研究Gc抵抗提供了新的方向。 糖皮质激素在神经外科中的应用日益广泛但其副作用也不可忽视。糖皮质激素是一把双刃剑，一方面可以作为神经外科疾病的辅助治疗手段提高抗菌药物的疗效，有效改善疾病预后。降低死亡率：另一方面过量或长期使用，会导致机体免疫抑制，使感染部位扩散阻碍创口愈合。所以，在临床应用中应强调糖皮质激素的合理使用掌握适当治疗时间、治疗剂量和治疗疗程。才能使糖皮质激素在神经外科的应用中发挥积极作用参考文献1 许荣海，黄美虹，糖皮质激素的合理应用J.援当代医学杂志， 2010，4(16):33-342张琪肾上腺糖皮质激素治疗在脓毒症的应用J.中国医刊，2008，43(11):19-20.3供洪影糖皮质激素类药物的作用机制和临床应用J中国中医药现代远程教育，2010，11(4):90-91.4 唐辰虹剪接因子sR蛋白和hnRNPAl对糖皮质激素受体外显子9选择性剪接调控的影响D合肥：安徽医科大学，20065 李鑫，杨蕊，臧强糖皮质激素的药理作用机制研究进展J.国际药学研究杂志2009， 36(1)：27-286 魏民白介素一l导致糖皮质激素抵抗及其信号转导机制的初步研究D广州：第一军医大学。20057 Losel R，Wehling MNongenomic actions of steroid hormonesNat Rev Mol Cell Biol，2003，4(1)：46568 Losel R M，Falkenstein E，Feuring M，et alNogenomic steroid action：controversies。questions，and answelsPhysiol Rev，2003，83(3)：965 10169 Florian P L，Li