药物动力学常见参数及计算方法PKPPT课件.ppt

1 药物动力学常见参数及计算方法 药物动力学及其常见参数常用软件及其使用方法 2005年5月15日 JILINUNIVERSITYRESEARCHCENTERFORDRUGMETABOLISM 2020 1 8 2 药物动力学 也称药代动力学或药物代谢动力学 英文名为 pharmacokinetics PK 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 消除和排泄 elimination excretion 用数学表达式阐明药物的作用部位 方位 浓度 量 和时间三者之间的关系 ADME 药物动力学 2020 1 8 3 临床意义保障用药的有效性和安全性I期 决定给药方案 用法 用量 间隔时间证实速释 缓释 控释特征 II期 肝功差 肾功差 老人 进食影响III期 种族 代谢物 对药酶的干扰 药物动力学 药动学模型为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型 常用的有房室模型和消除动力学模型 2020 1 8 4 房室模型 房室 compartment 房室的划分是相对的房室模型的客观性房室模型的时间性房室模型的抽象性开放式和封闭式模型 单室模型多室模型 2020 1 8 5 一室模型二室模型ka 吸收速率常数ke k10 消除速率常数k12 1室到2室的kk21 2室到1室的kVd 表观分布容积V1 1室的分布容积 房室模型 2020 1 8 6 C T曲线 一室 二室 一室 二室 房室模型 2020 1 8 7 不受房室数的限制 客观性强AUC AreaUnderCurve 是梯形法计算的曲线下面积 与吸收量正比MRT MeanResidenceTime 是平均滞留时间 与终末半衰期类似 VRT VarianceofResidenceTime 是滞留时间的方差MAT meanadsorptionTime 是平均吸收时间 与吸收半衰期类似 非房室 统计距 模型 2020 1 8 8 模型的选择和拟合度问题 最小AIC Akaike sinformationcriterion 准则 F检验法 2020 1 8 9 消除动力学 eliminationkinetics 研究体内药物浓度变化速率的规律 可用下列微分方程表示 dC dt kCn 消除动力学模型 一级消除动力学 零级消除动力学 2020 1 8 10 消除动力学模型 2020 1 8 11 2020 1 8 12 某些药物的消除有限速因素 当浓度很高时只能限速消除 不能按浓度比例消除 称为 非线性药代 其模型方程是米氏方程 dC dt Vm C Km C 其药代学特征是 静注的lnC T曲线开始血药浓度呈曲线下降 后来逐渐转成直线其药代参数是 Vm最大消除速率 反映限速时的消除速率Km米氏常数 反映曲线转变中点的血药浓度 非线性消除动力学模型 2020 1 8 13 lnC T曲线 C T曲线 线性C T图上恒为曲线 线性lnC T图上恒为直线 非线性lnC T图上曲线为主 低段趋直线 非线性C T图上直线为主 低段趋曲线 2020 1 8 14 线性或非线性动力学的比较 线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1 2基本不变大剂量时 T1 2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型米氏方程模型动力学一级动力学非线性动力学先零级 后一级C T图曲线先直线后曲线lnC T图直线先曲线后直线药物多数药物少数药物 2020 1 8 15 2020 1 8 16 吸收AUC反映吸收程度 Ka反映吸收速度分布Vd是表观分布容积 Vd接近0 1L kg说明药物主要在血中Vd 1L kg则说明该药有脏器浓集现象消除包括排泄及代谢 ke 是消除速率常数t1 2 t1 2 CL反映药物的消除速度 尿排率过大者 肾功能不佳时应注意减量或延时过小者 提示代谢为主 肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰 联用时应注意个体差异AUC Vd及t1 2的变异系数大于50 者 临床用药时应注意剂量调控 药代动力学参数及其意义 2020 1 8 17 血药浓度 时间曲线下面积 areaunderconcentration timecurve AUC 它可由积分求得 最简便的计算方法是梯形法 也可用样条函数法求得 AUC0 tAUC0 AUC0 t Ct ZAUC0 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值 药代动力学参数 2020 1 8 18 AUC AUC AUC AUC 四种AUC 2020 1 8 19 AUC AUC AUC AUC 四种曲线下面积AUC Cmax Tmax Cp Tp 2020 1 8 20 AUC的计算 2020 1 8 21 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution Vd A Vd CVd Aiv C0Vd A AUC Ke VZ VSS 或者 VZ F VSS F 常见参数 表观分布容积 2020 1 8 22 C D VdVd D CVd 体内药量 血中浓度动物体重10kgA药10mgiv 血浓1mg L Vd 10L 1L kg 药物全身分布B药10mgiv 血浓10mg L Vd 1L 0 1L kg 药物只在血中C药10mgiv 血浓0 1mg L Vd 100L 10L kg 药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积 故称 表观分布容积 Vd表观分布容积 2020 1 8 23 常见参数 生物半衰期 生物半衰期 biologicalhalf life t1 2 这个参数只是由测定血浆或血清浓度 表观血浆或血清 的衰变来求出 t1 2 0 693 Ke 2020 1 8 24 C T曲线 lnC T曲线 一室 少见 二室 多数药物 三室 与内源物相近者 决定用药间隔的半衰期 一室t1 2 二室t1 2 三室t1 2 现主张统一用t1 2z终末半衰期 2020 1 8 25 体内总清除率 totalbodyclearance TBCL Cl 等于代谢清除率加肾清除率 TBCL A AUC 常见参数 体内总清除率 2020 1 8 26 F Div AUCoral Doral AUCiv 100 Fr Dstandard AUCtest Dtest AUCstandard 100 A Ke Vd AUC 生物利用度 bioavailability F 常见参数 生物利用度 2020 1 8 27 平均稳态血药浓度 averagesteadystateconcentration Cav ss Cav ss AUC tCav ss F D Ke Vd t 常见参数 平均稳态血药浓度