心血管药物治疗进展.ppt

1 ACS药物治疗进展 溶栓 经皮冠脉介入治疗 抗血小板和抗凝治疗联合使用在ACS 急性心肌梗死时药物以其不同的作用部位 时间起到充分的抗栓 抗凝 抗血小板聚集的作用达到提高疗效 减少用药剂量的目的 2 ACS不同发生机理与药物应用差别 ACS ST段抬高MI STEMI 冠脉血栓性闭塞率90 以红血栓为主 含有较多的纤维蛋白 故血栓较为稳定非ST段抬高MI NSTEMI 冠脉血栓性闭塞率20 40 以白血栓为主 含有较多的血小板和较少纤维蛋白 3 溶栓剂的选择 溶栓 经皮冠脉介入治疗 抗血小板和抗凝治疗联合使用 用药剂量下降 不良反应下降第一代 尿激酶 UK 链激酶尿激酶和链激酶均为非选择性溶栓剂对全身凝血系统影响很大消耗因子 和 大量降解纤维蛋白原溶栓期间充分抗凝治疗增加出血倾向第二代 t PA APSAC Pro UK第三代 rPA nPA TNK tPA r SAK 4 抗血小板治疗 血小板活化在急性血栓形成中起着十分重要的作用抑制或拮抗血小板的黏附和聚集反应是防止血栓形成的关键环节阿司匹林 氯吡格雷 血小板糖蛋白膜 GP b a受体拮抗剂 5 阿司匹林 冠心病患者作为长期预防性用药宜采用小剂量75 150mg d对于ACS患者为达到迅速抑制TXA2生成先给予较大剂量 300mg d 3d后改用小剂量维持剂量超过300mg d不增加临床抗血栓疗效反而明显增加其副反应 阿司匹林抵抗 6 氯吡格雷 该药化学结构与噻氯匹定十分相似但较噻氯匹定起效快 抗血栓活性强其副作用亦明显低于噻氯匹定与阿司匹林相近首次剂量为300mg 后75mgQd 7 氯吡格雷的体内过程 ChrisTerpening Clopidogrel APharmacogenomicPerspectiveonitsuseinCoronaryArteryDisease ClincalMedicineInsights Cardiology 2010 4 117 128 代谢 8 氯吡格雷研究现状 国外研究表明 文献 CYP2C19基因变异导致血小板聚集率下降30 42 CYP2C19基因变异与主要的心血管不良事件风险增加有关 风险比 OR 1 29 1 96CYP2C19基因变异还导致支架内血栓形成 风险比 OR 3 45 3 82我们的研究表明 n 24 健康中国人口服氯吡格雷75mg总变异率40 CYP2C19基因变异CYP2C19或CYP2C9基因变异 杂合子 血小板聚集率最大值药后0 48小时平均血小板聚集率均降低了50 血小板聚集率最大值药后0 48小时平均血小板聚集率均降低了20 30 9 氯吡格雷低反应性 的机制 著名的Framingham流行病学调查表明遗传因素在氯吡格雷个体差异中起重要作用CYP2C19基因是活性代谢产物产生的关键因素 FDA2010年已经发布警示 CYP2C19基因变异的人群使用氯吡格雷时要注意剂量选择 CYP2C19变异频率 Caucasian 20 Asian约40 African 20 10 血小板糖蛋白膜 GP b a受体拮抗剂 阻断血小极聚集的最终环节 阻断纤维蛋白原与GP b a受体的结合理论上最强的抗血小板聚集的药物持续时间长 主要不良反应为出血目前GP b a静脉制剂仅限于介人治疗的ACS患者Heart 试验显示着将适应证放宽至全部ACS患者疗效与阿司匹林安慰剂组相比无明显差异阿昔单抗 静脉制剂 口服制剂的临床研究荟萃分析的结果显示其反而增加死亡率口服GP b a拮抗剂在剂量 生物利用度和安全性方面需进一步研究 11 抗凝治疗 凝血酶是使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成血栓的关键环节因此抑制凝血酶至关重要抑制途径包括抑制其生成即抑制活化的因子X和直接灭活已形成的凝血酶目前认为抑制前者较后者在预防血栓形成方面更有效血栓溶解后仍有再次血栓形成的可能故需要与充分抗凝治疗相结合 12 肝素作为AMI溶栓治疗的辅助治疗 溶栓梗死相关血管未能再通的患者肝素是否有利并无充分证据对大面积前壁心肌梗死的患者有增加心脏破裂的倾向此情况下以采用皮下注射肝素治疗较为稳妥及时调整肝素剂量保持其凝血时间延长至对照的l 5 2 0倍静脉肝素一般使用时间为48 72hHi7500UQ12h2 3d存在体循环血栓形成的倾向 可适当延长或改口服抗凝药物 13 肝素作为AMI溶栓治疗辅助治疗 肝素 低分子量肝素倍增效应普通肝素的2 4倍l分子因子Xa 激活产生数十个分子的凝血酶预防血栓形成效应 优于普通肝素及时调整肝素剂量其它抗凝药物水蛭素 Hirudin 及其衍生的肽类水蛭素作为特异性的抗凝血酶药物其有效抗栓作用常与出血并发症相伴随从而大大限制了该药的使用华发令Xa因子抑制剂 14 华法林临床应用中存在的问题 无可替代性治疗窗窄 INR 2 3 剂量个体差异大根据INR调整剂量所需时间长 繁琐干扰因素多出血或栓塞等并发症 15 华法林作用机理 16 影响华法林剂量差异的因素 1 基因多态性 CYP2C9 VKORC12 人口学特征 年龄 性别 体表面积等3 目标INR值4 种族5 合并用药6 机体的状态7 血浆VK水平8 食物等 EurJClinPharmacol2007 63 1135 1141NEnglJMed2005 352 2285 2293Blood2005 106 2329 2333 17 华法林剂量预测模型指导临床华法林应用 18 针对中国患者的华法林剂量预测模型研究 卫生部心血管药物研究重点实验室在过去的2年中已完成 中国心脏瓣膜置换术后患者的华法林初始剂量预测研究 初步建立治疗窗为INR1 8 2 6的中国瓣膜置换术后患者华法林初始剂量预测模型 并初步验证模型的准确性达73 3 19 IWPC推荐的华法林剂量模型与 阜华模型 对比 20 临床应用前景展望 患者有华法林抗凝指证 基因型检测 预测华法林剂量 个体化治疗将会为病人带来更多的便利 减少抽血次数 缩短住院天数 花费减少 个体化治疗将会为医生提供准确的信息个体化治疗会成为今后临床治疗的发展趋势 检测INR 21 抗心肌缺血药物治疗 调整两种发病机制造成的冠状动脉供血与耗氧量之间的失衡目前已证实有效的抗心绞痛心肌缺血药物硝酸盐 受体阻滞剂钙拮抗剂三类药物的选用和不同组合的联合用药 22 硝酸酯类 降低心肌耗氧量 舒张冠脉 增加心肌供血硝酸甘油 二硝酸异山梨酯 5 单硝酸异山梨酯硝酸盐治疗的主要不良反因及注意事项主要头痛 面部潮红和低血压 用较小起始剂量 给乙酰水杨酸减轻头痛引起反射性心率加快 与 阻滞剂或地尔硫卓等并用连续应用硝酸盐2 3周可出现耐受性每天用药间歇时间应在8小时以上 23 受体阻滞剂近30年来心血管药物治疗的重大进展 临床应用的有30余种 不同的类型性能近似心脏选择性 1受体选择性是相对的 与剂量有关剂量越大选择性越差胰岛素分泌受 2受体的影响 1受体选择性强的药物较少引起糖代谢的失常 24 脂溶性或水溶性 受体阻滞剂 脂溶性高吸收好 肝代谢 半衰期较短 首过效应明显 个体差异大 通过血脑屏障普萘洛尔 心得安 美托洛尔 美多心安 脂溶性小吸收不完全 首过效应小 半衰期长 个体差异较小 不易通过血脑屏障阿替洛尔 氨酰心安 半衰期6 9小时比索洛尔可达15小时 25 阻滞剂的不良反应 撤药综合症首次剂量综合症可诱发或加重支气管哮喘 周围血管病 心力衰竭 房室传导阻滞 窦性心动过缓等血甘油三酯升高 HDL降低 血尿酸升高 抑郁 阳痿 失眠 多梦等 多见于脂溶性 阻滞剂应用胰岛素或口服降糖药的糖尿病人服用 阻滞剂洋地黄可减轻 阻滞剂的负性肌力作用 但对减慢心率 房室传导延迟则呈相加作用与胺碘酮同时应用可引起心脏停跳与维拉帕米和地尔硫卓同时应用有心动过缓或停跳的可能需谨慎 26 钙钙通道拮抗剂 二氢吡啶类 硝苯地平 尼莫地平 尼群地平 尼卡地平 氨氯地平 非洛地平 依拉地平硫苯卓类 地尔硫卓 diltiazem 硫氮卓酮 苯烷胺类 维拉帕米 verapamil异搏定 异搏静 tiapamil 缓释制剂 NF 控释制剂 GITS 普通制剂 27 钙拮抗剂的临床应用注意事项 1 窦性心动过缓 轻度房室传导阻滞轻度心功能不全者心率快者慢性房颤 室上性心动过速糖尿病者周围动脉闭塞性疾病者 28 钙拮抗剂的临床应用注意事项 2 T通道阻滞剂Mibefradil 博思嘉 通过细胞色素P450系统的生物转化作用 血浆蛋白结合率高可与许多药物发生危险的相互作用停止使用维拉帕米由于有明显心脏抑制作用不宜与 阻滞剂联合应用硝苯吡啶单独应用的抗心绞痛疗效不理想硝苯地平与 阻滞剂并用 疗效比各自单独应用好硝苯地平与硝酸酯类共用 可引起低血压及心动过速 加重心绞痛 应减少用量硝酸酯类如与维拉帕米或地尔硫卓联用可加强抗心绞痛效果 29 抗心律失常药物近20年来新品种发展少 手术治疗 介入治疗 起搏器植入 射频消融 抗心律失常药物治疗仍然是心律失常预防和治疗的主要措施新品种由于安全性的原因而限制了其开发近5来上市的新药仅有伊布利特 多非利特 决奈达隆药物治疗的进展主要在于对老的抗心律失常药的再评价更安全有效地合理应用已有的抗心律失常 30 伊布利特 普罗帕酮药后心房颤动 扑动转复率 伊布利特 n 101 转复率 90分钟内54 46 n 47 24小时内59 59 n 55 普罗帕酮 n 100 转复率 90分钟内21 00 n 21 24小时内30 77 n 24 组内比较 P 0 01组间比较 P 0 01 31 药后QTc间期变化 32 药后心率 次 分 变化趋势图 33 高血压治疗的最终目的 目标 最大限度地降低总心血管病死率和病残率逆转或延缓靶器官的损害控制其它可改变的心血管危险因素保持或提高生活质量将血压降低至 正常 或 理想 水平单纯高血压患者 年龄 55岁 血压降至140 90mmHg以下糖尿病 心 脑 肾功能不全患者血压应降得更低些130 80mmHg 34 WHO ISH提出5类一线抗高血压药物选择 利尿剂 受体阻滞剂钙通道阻滞剂 CCB 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 受体阻滞剂 35 高血压的联合治疗 HOT 高血压最佳治疗国际性研究 研究舒张期血压降至90mmHg以下70 的患者必须采用联合药物治疗联合使用作用相加的药物使血压降低的幅度大约是单一药物时的2倍 即约降低8 15 36 联合用药是一个复杂的问题 根据高血压病人的个体差异临床上伴合症采取 量体裁衣 的治疗方法掌握好联合用药 剂量个体化提高病人对治疗的信心和顺从性提高高血压控制率最大限度的降低不良反应及并发症的发生 37 调脂药物的应用进展 血脂越低越好 药物主要有4大类 HMG CoA还原酶抑制剂贝丁酸类烟酸胆酸鳖合剂 38 HDL与冠心病 CHD 的关系 LRCF theLipidResearchClinicsPrevalenceMortalityFollow upStudyCPPT theLipidResearchClinicsCoronaryPrimaryPreventionTrialMRFIT theMultipleRiskFactorInterventionTrial HDL C与CHD发生率呈负相关关系 GordonDJ ProbstfieldJL GarrisonRJ etal Circulation1989 79 1 11 AngelantonioED SarwarN Perryp etal JAMA2009 302 18 1995 2 HDL C每升高1mg dl 心血管病风险降低2 3 39 升高HDL C水平的药物研究探索 Nissen S E Tardif J C Nicholls S J etal NEnglJMed 2007 356 13 1309 4 59 40 受损的 有促炎作用的HDL胆固醇逆转运功能减弱apoA I含量下降 抗炎 抗氧化能力下降MCP 1 粘附分子产生增加 正常的 具有抗炎作用的HDL促进胆固醇逆转运控制MCP 1水平apoA I协助脂质逆转运 抗炎 抗氧化减少氧化性脂质的产生 Ansell B J CleveClinJMed 2007 74 10 p 699 41 阜外医院目前的研究结果 HDL中三种蛋白质的比较 血浆中三种蛋白质的比较 18 42 慢性心力衰竭的治疗进展 在传统治疗基础之上 强心 利尿 扩血管 神经内分泌抑制性药物可有效的抑制交感 体液因子的激活 阻断心衰的发生和发展 改善预后血管紧张素酶抑制剂 ACEI 血管紧张素受体桔抗剂 ARB 受体阻断剂抗醛固酮药物螺内酯 RALES 43 治疗慢性心力衰竭的注意事项 慢性心力衰竭是一种综合症经常评估临床状况 血压 肾功能 测定血浆肌酐 血钾水平 是否正在服用利尿剂以及哪种利尿剂和剂量 有无血容量不足现象 直立性低血压 肾前性氮质血症或代谢性碱中毒等 血钠水平在治疗开始阶段应隔1 2周监测肾功能和血钾1次 以决定剂量调整的速率 以后仍要定期监测 液体潴留和心力衰竭防止低血压和首剂反应心动过缓和房室传导阻滞血肌酐大于2 5mg dl 血钾大于5 0mmol L时不宜使用螺内酯 醛固酮拮抗剂 44 血管紧张素 受体阻滞剂与MI VALUE缬沙坦 氨氯地平 缬沙坦可显著价低血压 ARB显著增加19 的次级终点 致死性和非致死性心梗 相对危险性 未能降低MI发生率认真审视有关ARB与MI的证据AC