产前筛查与产前诊断PPT专业课件.ppt

产前筛查与产前诊断 孩子出生时父母最担心的是 发育是否正常 是否有畸形 指挥舟舟 先天愚型患儿 先天愚型患儿 目的 减少残疾儿的出生 提高人口素质 理论上讲 每一位孕妇都有必要参加遗传筛查 产前筛查流程图 孕妇 产前检查门诊 采集标本 产前检查实验室 高风险 B超核准孕周 低风险 重新测定风险 继续妊娠 高风险 随访 产前诊断 遗传筛查方案的标准 被筛查疾病在被筛查人群中应有较高的发病率 严重影响健康 筛查出后 有治疗或预防的方法筛查方法应是非创伤性的 容易实施 且价格便宜筛查方法应统一 易于推广 易于为被筛查者接受 被筛查者应自愿参与 做到知情选择 并为被筛查者提供全部有关医学信息和咨询服务 产前筛查与诊断的基本工作环节 1 孕前 孕期出生缺陷预防知识宣教2 孕期产前筛查 超声检查3 高风险遗传咨询4 胎儿超声产前诊断 MRI检查胎儿染色体产前诊断 Array CGH 微阵列比较基因组杂交 5 严重缺陷 终止妊娠 血清产前筛查质控环节 1 与产前筛查相关的咨询 知情告知 妊娠相关信息的采集 结果咨询 2 标本采集与运输3 风险评估4 妊娠结局与随访 筛查前咨询 一 知情同意书的告知强调是筛查实验 非诊断解释高风险和低风险的意义交代筛查的阳性检出率 60 DS 85 ONTD交代筛查假阴性 不包括所有出生缺陷对不接受产前筛查的孕妇 避免发生未告知纠纷 病历有孕妇放弃筛查记录 筛查前咨询 二 孕妇基本信息收集1 年龄必须准确2 准确的孕龄评估胎儿21 三体至关重要3 母血清标志物浓度随孕妇体重的变化不同 孕妇取血时应准确测量其空腹体重4 筛查前排除双 多 胎5 受孕方式 1型糖尿病 吸烟等因素也需校正 筛查结果咨询 筛查低风险 低风险不能完全排除DS可能即使医务人员在已认真履行了工作职责和严格执行操作规程的情况下 筛查低风险仍会有0 3 DS风险 陆国辉等主编使用妇婴九病 从预防到基因组学 2009 低风险不能排除其他胎儿畸形 筛查结果咨询 筛查高风险 详细说明风险值的含义 以及筛查与确诊检查的区别告知胎儿发生DS的阳性预测值为1 4 对于筛查高风险孕妇 在为做出诊断之前不得随意建议孕妇终止妊娠 染色体高风险 建议羊水穿刺产前诊断NTD高风险 建议超声检查对不接受产前诊断的高风险孕妇 病历有放弃产前诊断记录 避免发生 未告知 纠纷 产前筛查的特殊处理 一 35岁以上孕妇的筛查 所有的血清筛查方案中都列入了孕妇年龄参数预产期年龄35岁以上孕妇经早中期血清学整合筛查 结果低风险 可以不进行羊水穿刺 SOGCandCCMG推荐2009 必须做为出生缺陷高危检测 管理 孕18 24周的胎儿系统超声检查 产前筛查的特殊处理 二 双 多 胎妊娠的筛查双胎妊娠不推荐单次孕中期筛查检出率低 比单胎妊娠三联法约低15 有研究认为检出率仅50 假阳性率高 5 15 有学者认为 孕早期NT指标筛查较孕早期血清学筛查更有意义不具备NT检查能力 双胎妊娠可进行孕早中期整合筛查双胎妊娠 若孕妇年龄大于35岁 直接羊水产前诊断 2009SOGCandCCMG推荐 产前筛查的特殊处理 三 体外受精群与自然受孕群相比 母血清AFP明显下降 f HCG升高 孕早期f HCG升高 PAPP A降低 因此IVF孕妇血清产前筛查有待探讨NT无明显变化 因此 孕早期NT指标筛查较血清学筛查更有意义 产前筛查的特殊处理 四 排除染色体病 PAPP 或f HCG 或AFP 或uE3 可能发生的不良妊娠结局早产 自然流产增加小于胎龄儿妊娠高血压综合征胎盘慢性灌注不足 胎盘早剥FGR新生儿呼吸窘迫综合征 新生儿黄疸 产前筛查的特殊处理 五 1 与AFP增高的相关胎儿畸形开放性神经管畸形 无脑儿 腹裂 先天性肾病 泌尿道梗阻 畸胎瘤 水囊状淋巴管瘤 羊膜带综合征 胎儿染色体异常 胎儿皮肤病 产前筛查的特殊处理 六 2 AFP异常增高的其它情况1 孕周错误2 多胎妊娠 死胎3 母亲异常 肝脏肿瘤 卵巢畸胎瘤 急性病毒性肝炎血型不合 Rh SLE 4 胎盘异常 胎盘脐带血管瘤 胎盘血池 胎盘后出血 产前筛查的特殊处理 七 产前筛查出现下列情况之一 高危管理PAPP AMOM 0 4AFPMOM 0 5 2 5uE3MOM 0 4f HCGMOM 3 0 如何高危管理 18 24周系统超声 28 32周生长状态检测作为常规 发现超声软指标或异常 行羊水或脐血染色体并或基因组病产前诊断 超声未发现异常 孕妇到新生儿可条件较好的医院分娩 且分娩前 产儿科医师会诊 制订保证母婴安全方案 避免不良妊娠结局 筛查结果咨询注意事项 一 如果医师拿到一份高风险的报告单重新核对孕周并排除双胎妊娠DS高风险 如果推算的孕周比之前的孕周相差一周 重新计算风险 以LMP计算的18三体高风险 则不用进行再评估 因18三体常FGR 2009 加拿大哥伦比亚筛查规范 筛查结果咨询注意事项 二 注意处理孕妇的各种心理反应筛查高风险 需要再复查吗 不需要 重复筛查没有意义 如果重复筛查 可能出现复查时捕获不到胎儿异常情况而漏筛 只有核对孕周明显错误才可复查 筛查结果咨询注意事项 三 筛查高风险 超声正常还需要做羊穿吗 需要对于DS 没有相关明确的超声指标可以诊断 有些指标可以提供可能 股骨短 肠道畸形 先天性心脏病等 但未发现异常就不确定没有DS 筛查结果咨询注意事项 四 筛查高风险孕妇处理 1 羊水 脐血 绒毛染色体分析2 孕妇外周血胎儿游离DNA检测 高精度产前筛查 早中孕期血清学筛查方案适应症及应用 血清学产前筛查始于20世纪80年代末的英美 开始仅用甲胎蛋白 AFP 结合孕妇年龄进行筛查 对唐氏综合征的检出率进达到40 左右 到90年代初确立血清学筛查技术的临床应用价值 用二联 三联甚至四联方案对中孕期 15 20 6周 孕妇进行筛查 可筛查出60 81 的唐氏综合征胎儿 早中孕期血清学筛查方案适应症及应用 我国从90年代初开始探索中孕期血清学筛查技术 经过近20年的逐步完善和推广 现在发达城市的孕妇血清学产前筛查率已经接近90 而在边远省市也能达到30 左右 早中孕期血清学筛查方案适应症及应用 2004年中国香港 新加坡 澳大利亚专家把英国胎儿医学基金会 FMF 的早孕期 11 13 6周 一站式产前筛查 OSCAR 技术介绍到中国内地 重点在早孕期11 13 6周超声测量胎儿颈项透明层 NT 厚度的标准化技能培训 唐氏综合征检出率明显提高 早中孕期血清学筛查方案适应症及应用 我们常用的血清学产前筛查的方案类型包括早孕期血清学产前筛查 早孕期一站式产前筛查 中孕期血清学产前筛查 二联 三联 四联 引导式序贯筛查 血清集合筛查 1 早中孕期血清学筛查方案 2 早孕期首诊孕妇血清学产前筛查方案的选择与应用 2 1 OSCAR 在可以提供规范早孕期胎儿超声检查的医院 首先向孕妇推荐早孕期OSCAR并签署知情同意书 临床医师根据末次月经 必要时测量顶臀长估算准确的孕龄 预约孕12周的早孕期OSCAR 因为这个孕周胎动比孕13周少 而且胎儿鼻骨 心脏图像较孕11周更容易清楚显示 减少了复查的次数 超声科同时检测NT 三尖瓣血流 动脉导管血流频谱 胎儿肢体 头颅 颜面等结构 完成超声1 2天后采集孕妇的空腹血清查PAPP A f HCG 筛查胎儿21 三体综合征 18 三体综合征 能够早期发现严重的胎儿结构畸形 2 2早 中孕期血清学序贯筛查 在不能开展早孕期胎儿超声测量NT的医院 医师可向早孕期就诊的孕妇推荐血清集合筛查方案 早孕期血清学筛查 中孕期血清学筛查 可以评估胎儿开放性神经管缺陷的风险 对唐氏综合征的筛出率可达到87 孕11 20周至少一次常规胎儿超声检查 核定孕周 同时排除胎儿严重畸形 2 3不建议使用的方案 早孕期查NT中孕期接受血清学产前筛查对唐氏综合征检出率仅能达到71 的检出率 远低于OSCAR 医师存在被投诉的风险 所以不推荐使用 中孕期首诊孕妇血清学产前筛查方案的选择与应用 3 1中孕期血清学筛查方案15 20 6周 参前表14 14 6周 不建议 因AFP水平低 15 17周 最佳筛查时间 方便高风险遗传咨询 预约羊穿 临界高风险接受二次检查 超声核对孕周 观察到软指标异常或结构异常后行羊穿或NIPT 中孕期首诊孕妇血清学产前筛查方案的选择与应用 3 2中孕期四联血清学筛查方案检出率81 对子痫前期有较高的检出率与NIPT比 检测唐氏综合征比例低 没有价格优势 国内极少做 4 其他情形 4 1首诊超过20周6孕妇年龄 35岁 可20 22周接受羊穿 孕妇年龄 35岁 NIPT 4 2在不同医院做的早孕或中孕血清学产前筛查 有一次为高风险的临床处理原则 在其他医院转诊早期血清学筛查或一站式血清学筛查高风险的孕妇 原则上不建议本院复查血清学产前筛查 而是建议产前诊断 4 3早中孕期血清学检查风险值均为低风险 单项指标异常的处理原则 在遗传咨询时 需核对孕周后到实验室重新计算风险值 早孕期AFP高 孕16 20周复查仍高按开放性神经管畸形高风险病例处理 早孕期PAPP A及f HCG异常 接受中期引导序贯筛查或血清集合筛查 据中孕期的筛查风险值 胎儿超声检查结果 综合评估胎儿预后 制订后续处理方案 4 3早中孕期血清学检查风险值均为低风险 单项指标异常的处理原则 中孕期f HCG AFP uE3或抑制素 A异常 结合胎儿超声检查结果 综合评估预后 制订后续处理方案 孕妇知情选择 包括NIPT 羊穿 定期超声 AFP异常增高按开放性神经管畸形处理 5 NIPT在早中孕期血清学筛查中的补充应用 优势 孕周广 最佳孕周12 24周 无创 高效 不能检测微缺失综合征对目标以外的染色体数目异常和结构异常不能确诊 有较低的漏诊风险 应该以传统的血清学产前筛查为首选 NIPT为二线筛查手段 高通量测序技术在无创产前诊断中的应用 2015年1月15日 国家卫生计生委妇幼司发布了 高通量基因测序产前筛查与诊断技术 试行 基于高通量测序及技术的NIPT的优势和局限性 优势1 无创性2 对于目标疾病有高的检出率和低假阳性率3 适用的孕周范围广4 临床所需信息少 流程较简单 质量控制相对容易5 技术扩展性强 未来有望扩展到染色体部分单体 三体综合征等全部因剂量改变导致的染色体病及其他遗传性疾病的检测 基于高通量测序及技术的NIPT的优势和局限性 局限性1 筛查目标疾病偏少 仅针对胎儿21 18 13三体综合征2 多体 嵌合体及父母中存在染色体异常的病例均不合适采用该技术 正常与异常细胞系比例不定 深度测序技术检测嵌合体存在难度 多胎检测灵敏度降低 3 孕妇近期接受过异体输血 移植手术 细胞治疗 孕妇体重超过100Kg等影响结果 4 价格较昂贵 高通量基因测序产前筛查与诊断技术 试行 适用人群 最佳检查时间12 26 6周适用人群 1 血清学筛查 影像学检查为临界高风险2 有介入性产前诊断的禁忌症3 就诊时患者为孕20 6周以上 错过血清学检查时机或错过常规产前诊断时机 但要求降低21 18 13 三体综合征的孕妇 高通量基因测序产前筛查与诊断技术 试行 慎用人群 1 产前筛查高风险 预产期年龄 35岁 及有其他直接产前诊断指征的孕妇 2 孕周100kg 4 通过体外受精 胚胎移植的孕妇 5 双胎妊娠的孕妇 6 合并恶性肿瘤的孕妇 高通量基因测序产前筛查与诊断技术 试行 不适用人群 1 染色体异常胎儿分娩史 夫妇双方有明确染色体异常的孕妇 2 孕妇一年内接受过异体输血 移植手术 细胞治疗或接受过免疫治疗等 3 胎儿影像学检查疑胎儿微缺失微重复综合征或其他染色体异常可能的 4 各种基因病的高风险人群 对于为接收筛查直接NIPT着孕15 20周6进行胎儿神经管缺陷风险评估 NIPT的定位问题 临床上主要定位 高精度筛查 深度筛查 接近于诊断的筛查 高危人群的初筛等 产前诊断 在胎儿出生之前应用各种先进的检测手段 测定血 生物化学 细胞遗传学及分子生物学等技术 了解胎儿在宫内的发育状况 分析胎儿染色体核型有无异常检测胎儿细胞的生化项目和基因 对先天性和遗传性疾病做出诊断 产前诊断是预防有严重遗传性疾病或先天性缺陷胎儿出生的一项有效而可靠的措施 使优生和提高人口质量的重要保障之一 产前诊断 prenataldiagnosis 又称宫内诊断 是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天性疾病的一种手段 是由人类细胞遗传学 分子遗传学生物化学和临床医学实践紧密结合的一门科学 产前诊断对象 1 夫妇之一有染色体异常 数目或结构 或生育过染色体病患儿的孕妇 特别是表型正常 而具有染色体异常的携带者 2 夫妇之一为某种单基因病患者 或曾生育过单一单基因病患儿的孕妇 3 夫妇之一有神经管畸形或生育过神经管畸形儿的夫妇 4 不明原因的自然流产 畸胎史 死产或新生儿死亡史的孕妇 产前诊断对象 5 羊水过多的孕妇 6 夫妇有环境致畸因素接触史 孕妇有活动性TORCH感染史 7 大于35岁的高龄孕妇 8 具有染色体断裂综合征家系的孕妇 9 具有遗传病家族史又属于近亲婚配的孕妇 10 产前筛查高风险的孕妇 产前诊断技术 超声诊断介入性手段羊膜腔穿刺绒毛活检脐静脉穿刺胎儿镜检查植入前遗传学诊断 超声诊断 图像清晰 分辨力强 应用广泛 可发现胎儿体表畸形 内脏畸形 测定胎儿指标判断有无生长迟缓 判断有无与肢体畸形有关的疾病 超声诊断 正常结构缺如 如无脑儿赘生物的形成 如畸胎瘤阻塞所致的器官扩张 如脑积水疝的形成 如脑膨出胎儿结构的大小异常 如小头畸形胎儿脏器运动异常 如心脏结构缺损其他 羊水过多或过少 绒毛活检 CVS 活检时间 多数在孕10 14周 孕9周之前可能增加胎儿肢体及口颚畸形的风险 方法 B超引导下经腹或经宫颈用于胎儿染色体和基因分析安全 B超引导下经腹的流产率不到1 羊膜腔穿刺 最常用的侵袭性产前诊断技术时间 孕16 21周用于胎儿染色体病和先天性代谢病的产前诊断安全 与之相关的流产率仅0 5 脐静脉穿刺 中孕期产前诊断技术直接进入胎儿循环主要用于快速核型分析 胎儿宫内感染的诊断 胎儿血液系统疾病的产前诊断和风险估计以及对羊水和绒毛检查失败的补救安全 与之相关的流产率1 9 胎儿镜检查 时间 孕17 20周直接观察胎儿外形和体表结构宫内治疗安全 与之相关的流产率3 植入前遗传学诊断 PGD 在胚胎的卵裂期获取1 2个细胞进行遗传学检查 选择没有遗传学问题的胚胎进行植入可用于胚胎染色体病和单基因病的诊断IVF只有 的妊娠率 PGD进一步降低成功率只有少数中心能进行PGD 且存在误诊和伦理学问题目前尚不能在临床常规开展 产前诊断的局限性 申请夫妇必须理解产前筛查或检查不能保证出生胎儿必须正常不是任何一个孕妇在任何孕期都能进行产前诊断遗传筛查及检查方法只限于高危妊娠夫妇必须明白他们的胎儿可能会有某种遗传病风险 而此病只是有可能被查出来 细胞学检查 染色体核型分析染色体显带技术高分辨率显带技术原位杂交技术 生化诊断 测定血 尿 红细胞 白细胞 皮肤或纤维细胞中酶和蛋白质或中间代谢产物血氨基酸分析血红蛋白测定酶活性测定 基因监测 DNA分子杂交限制性内切酶PCR技术检测DNA 产前诊断疾病 染色体病性连锁遗传病遗传性代谢缺陷病非染色体性先天畸形 现在您能回答问题了吗 其一一妇女曾生育过一先天愚型患儿 现再妊娠 惧怕再生同病患儿 她该怎么办呢 患儿呈特殊面容 眼裂小 低鼻梁 颌小 舌常外伸 拇指与小指短 常伴心脏病和其它疾病 智力下降 唐氏综合征 是人类最常见的一种染色体病 由于在配子 生殖细胞 形成期或核子期 约在受精后24小时内 细胞内多了一条21号染色体 母亲生育年龄与21三体综合征发病率之间的关系 患儿及母亲染色体检查 先核实患儿核型是否21三体性 如果证实核型为47 XX XY 21 则其再发风险为1 650 1 1000 如果此妇女已32岁则再发风险会增加至1 100 即6倍到10倍 又如发现母亲为易位型携带者 则风险率大大增高 此时应嘱该妇女作绒毛 羊水细胞的产前细胞遗传学诊断 如何才能确诊胎儿患有染色体疾病 确诊唯一的方法 当您得到一个筛查阳性结果时 必须通过绒毛或羊水穿刺获取胎儿细胞 并进行胎儿细胞染色体核型分析作出最后的明确诊断 绒毛采检术 在怀孕10 14周期间做羊膜腔穿刺 时间 孕16 21周进行 方法 需B超引导羊水量 约20mL 离心 胎儿细胞进行培养和分析出结果 3 4周 现在您能回答问题了吗 其二一对夫妇曾生育过一个无脑儿 拟再生育 前来咨询是否会再生育先天性畸形儿 现代遗传学之父孟德尔GregorMendel 单纯性无脑儿 不伴其他畸形 属多基因遗传病 其发病率在中国北方较高 与其他开放性神经管畸形一起统计可达1 以上 南方较少 其再发风险 包括其他开放性神经管缺损 为5 左右 如在其他亲属中有神经管缺损 则再发风险按下表经验风险概率估计 患者再发风险率 一个同胞5 两个同胞12 一个二级亲属 叔伯姑舅姨祖父母外祖父母 2 一个三级亲属 表兄妹或堂兄妹 1 双亲之一4 一般性的再发风险估计不会使咨询者满意 应告诉咨询者本病产前诊断的可行性及可靠性 以解除其精神压力 神经管畸形Neuraltubedefects 是一组主要包括无脑畸形和脊柱裂等疾病的严重出生缺陷 大约1500个出生婴儿中有一个婴儿发生脊柱裂 开放性神经管畸形 ONTD 基于不同人群 发生率为1 100095 的ONTDS是偶然发生的 无家族史基因和环境因素可发产生影响 放射性污染 化学污染 有关脊柱裂咨询 如果妇女生育过一个脊柱裂婴儿 再次怀孕生育脊柱裂孩子的危险性增大 约1 40的可能 如果生育过二个脊柱裂的婴儿 再次怀孕生育脊柱裂孩子的危险约1 20个可能 妇女有某些慢性健康问题 包括糖尿病 癫痫 服用某些搞癫痫药物 都会增加生脊柱裂婴儿的危险性 约1 100 18三体综合征 18三体综合征 trisomy18syndrome 的发病率为1 5000 1 7000女婴多于男婴 3 1 1年以上存活率仅5 80 患者的核型为47 XX XY 18 症状典型 18三体综合征 主要表型为生长发育迟缓 典型面部特征 眼距宽 小耳或低位耳 小嘴 小颚 小下颌 肌张力亢进 手的畸形非常典型 特殊握拳姿势 第3 4指贴掌心 第2 5指重叠其上 智力低下 常有唇裂和 或腭裂 足内翻 摇椅型足底 手指弓型纹多 约1 3患者为通贯掌 18三体综合征 95 有先天性心脏病 如室间隔缺损 动脉导管未闭等 这是死亡的重要原因 肾畸形 肾盂积水也很常见 患儿智力有明显缺陷 但因存活时间很短 多数难以测量 18三体综合征 本病缺乏根治办法 常死于某些严重的并发症 选择性流产是减少本病发生的唯一办法 与唐氏征的产前筛查相似 通过孕早 中期测定母血中的生化标志物 对筛查阳性者进一步进行产前诊断 常染色体隐性代谢病咨询 已生过一个常染色体隐性代谢病患儿 如白化病 先天性聋哑 侏儒 苯丙酮尿症等 的母亲 再次生育时孩子的发病率为25 性连锁疾病咨询 孕妇为严重的性连锁疾病 如血友病 患者男性胎儿全部是患儿 女性胎儿为在病基因的携带者 如果孕妇为性连锁疾病基因的携带者 则男性胎儿是患儿的风险为50 单脐动脉 其发生有两种假说一种 先天性未发育 从胚胎发育开始就只有一条脐动脉 另一种 开始发育时有两条 以后有一条继发萎缩而逐渐消失 FOX学者在显微镜下观察大多数只有一条A 完全无第二条A的痕迹 少数病例在显微镜下有一条细小而萎缩闭锁的血管 单脐动脉临床处理 据造成单脐动脉原因不同 其预后也有差异有一组资料 22例单脐动脉 13例致死性畸形9例新生儿正常当产前超声诊断单脐动脉 而未诊断胎儿畸形 可考虑继续妊娠 泌尿生殖道 肾盂积水 胎儿肾盂在妊娠20周后很容易显示 正常肾脏的肾盂在妊娠20周前 6mm 20 30周 8mm 30周以后 10mm 可诊断 肾发育不全 在新生儿中发生率1 4000多囊肾发育不全 胎儿颅脑积液 临床医生对胎儿颅脑积液程度及预后初步判断随访统计资料 孕期最大积液量 10mm者多为正常变异 10 14mm者若无合并颅内外畸形或染色体异常 预后多良好双侧 多部位 最大积液量 15mm的患儿合并颅内外畸形及染色体异常率明显增高 预后较差 建议引产 胎盘绒毛血管瘤 小的绒毛血管瘤无临床意义 5cm者可有多种影响母亲 胎儿或新生儿的并发症大的绒毛血管瘤可伴有羊水过多 占16 33 羊水过多的程度与绒毛血管瘤大小有关 多发 大的胎盘绒毛血管瘤对胎儿新生儿影响 胎儿死亡率增加 胎儿血通过肿瘤的死腔返回的血是不含氧的血 宫内胎儿窘迫和死亡是由于缺氧的结果也可能由于绒毛血管瘤类似外周的动静脉瘘或巨大肿瘤压迫脐带而致死 胎盘绒毛血管瘤产时并发症 胎盘早剥 大的绒毛血管瘤可在分娩时胎儿分离 或先从阴道排出产后出血 防治多选择剖宫产 双胎输血综合症TTTS 一般发生于单绒毛膜双胎常出现胎儿发育不均衡B超检查 BPD相差5mm 小胎儿BPD低于正常发育曲线值2倍标准差头围差 5 腹围差 20mm胎儿体重差 20 双胎输血综合症治疗 是临床上的一大难题 尽管积极治疗其围产儿病死率一直徘徊在40 80 严密的产前超声