肝癌学术报告ppt课件.pptx

肝癌治疗新途经 抗血管生成治疗 1 01 HCC诊治现状 02 HCC信号通路研究进展 03 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展 Contents目录 04 阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索 2 肝癌 全人类的严重威胁 全球常见 中国高发 03 05 38 317 6117Age standardisedincidenceratesper100 000 年发病 74 8万年病死 69 6万 CACANCERJCLIN2011 61 69 90 病死 发病比例接近0 9 全球每年新发HCC 中国占到55 全球因HCC而死亡的患者中 也有45 50 发生在中国 中国的HCC 具有许多特殊性 明显地与众不同 3 不同区域的肝癌危险因素各不相同 病毒感染 全球范围内 超过70 肝癌的发生与病毒感染相关 HBV感染 中国等中低收入国家的主要风险因素 HCV感染 日本 东亚地区 黄曲霉毒素暴露 非洲 东亚 环境 生活因素 肝癌低发地区主要风险因素 吸烟 高收入国家 酗酒 北美 欧洲等高收入国家 自身疾病糖尿病肥胖遗传因素自身免疫肝炎等 C Bosettietal BestPractice ResearchClinicalGastroenterology28 2014 753e770 4 历史最好报道 HCC的自然病程及预后 HCC的自然病程 未治疗者 历史数据 1 BruixJ etal Hepatology 2011Mar 53 3 1020 2 2 VillaE etal Hepatology2000 32 2333 LlovetJMandBruixJ JHepatol2008 48 S20 S37 5 HCC 复杂的发病机理 慢性肝损害 肝硬变 肝细胞再生 HCC 遗传学改变 正常肝 慢性HCV肝病 肝硬化 HCC MarottaF etal ClinTer2004 155 187 1993 ThorgeirssonS GrishamJW NatGenet2002 31 339 346 WiesenauerCA etal JAmCollSurg 2004 198 410 421 WangXW etal Toxicology2002 181 182 43 47FeitelsonMA etal SurgClinNAm2004 84 339 54 HCC多因子发病机理包括 肝细胞死亡和再生后的肝硬变 纤维变性感染性损害 例如 肝炎病毒 毒素损害 例如 酒精 黄曲霉毒素 胚系基因的突变 缺失 扩增促有丝分裂的致癌基因肿瘤抑制基因 6 HCC分子发病机制涉及多条信号通路 Wntpathway EGFRpathway Raf MAPKpathway Aktpathway Jak Statpathway VEGFRpathway HCC分子发病机制极其复杂 涉及多条信号通路 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 TGF EGFR 细胞分裂信号途径的持续活化 Raf MEK ERK PI3K AKT Wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 PTEN 新生血管异常增生 如VEGF途径 促进肿瘤生长及进展 HanahanD WeinbergRA Cell2000 100 57 70 7 HCC的多种治疗手段 治疗手段多样目前在用的治疗手段 手术 介入 射频 化疗 放疗 药物等 外科手术切除的局限性 介入治疗的现状 局限性 仅适用于不能切除的非转移性HCC患者大肝癌难以彻底清除 需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全 侧支循环建立TACE后VEGF上调 新生血管增生 1 LiouTC eta1 Pulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolization JHepatology 1995 23 563 568 2 SergioA etal AmJGastroenterol2007 23 563 568 抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率 索拉非尼的临床应用存在一定局限性 奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期肝癌新选择 FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 推荐用于治疗晚期HCC 01 HCC诊治现状 02 HCC信号通路研究进展 03 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展 Contents目录 04 阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索 13 HCC相关信号通路 沈艺南 等 肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展 临床肝胆病杂志 2015 31 1 130 3 HCC与血管发生 在HCC中 许多促血管生成因子过度分泌 包括 血管内皮生长因子 VEGF 血小板衍生生长因子 PDGF 胎盘生长因子转化生长因子 与 基本的成纤维细胞生长因子 FGF 表皮生长因子 EGF 肝细胞生长因子血管生成素白介素 IL 4 IL 8 SemelaD DufourJ F JHepatol2004 41 864 80 VEGF VEGFR是血管生成的重要通路 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 01 HCC诊治现状 02 HCC信号通路研究进展 03 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展 Contents目录 04 阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索 17 VEGFR2在血管生成中起首要作用 HolmesK etal CellSignal 2007 19 10 2003 12 VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合 激活MAPK PI3K PKC FAK等多条下游信号通路 参与了内皮细胞芽生 迁移 血管通透性 肿瘤细胞存活 抗VEGF VEGFR的主要药物概览 肝癌靶向药物的研究进展 数据来源http www clinicaltrials gov 奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究 索拉非尼联合TACE的探索 START研究 Int J Cancer 132 2448 2458 2013 终点指标安全性 和耐受性 主要 TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病稳定率血清AFP变化 第1次TACE后第4 7天 1周期 6周 8周 TACE 阿霉素30 60mg 索拉非尼400mgBID N 300 TACE阿霉素30 60mg 试验设计 入组标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0 1Child Pughscore 7多结节或单个结节 3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗 选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化疗 并利用可吸收微粒 明胶海绵 进行栓塞 安全性 根据NCICTCAEversion3 0进行评估 TTP 至疾病进展时间 PFS 无疾病进展时间 OS 总生存期 单臂 探索性研究 START中国患者亚组结果 START研究中国患者亚组统计报告 中位TTP 12 3个月 中位OS 25 1个月 01 HCC诊治现状 02 HCC信号通路研究进展 03 抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展 Contents目录 04 阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索 24 阿帕替尼具有高效抗血管生成作用 阿帕替尼体外对VEGFR 2激酶活性产生高度 选择性抑制 阿帕替尼临床前研究结论 阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR 2 避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应 如由于对c KIT FLT3抑制而产生的骨髓抑制 通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服给予大鼠后在肝脏 小肠 肺部分布较高 有效剂量下动物耐受性良好 阿帕替尼 期临床研究结果 显示阿帕替尼对肝 胃 肺 结直肠 食管等多种实体瘤均带来治疗获益 第二周期评价 阿帕替尼晚期肝癌 期临床研究 单臂 随机 开放 多中心 期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法 主要研究终点 疾病进展时间 TTP 次要研究终点 总生存期 OS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 血清甲胎蛋白 AFP 水平 生活质量评分 QoL 药物的安全性 主要研究终点 mTTP 全分析集 疾病进展时间 月 非头对头研究 OrientalStudy ApatinibPhaseII 索拉非尼 mttp 2 8月 阿帕替尼 mttp 4 21月 3 32月 主要研究终点 mTTP 符合方案集 p 0 1470 参考 ORIENTAL研究 东方人群 mTTP 索拉非尼vs 安慰剂 2 8月vs 1 4月 850mg与750mg组无统计学差异 次要研究终点 OS 全分析集 存活率 总生存期 月 p 0 7671 ApatinibPhaseII OrientalStudy 阿帕替尼 mOS 9 71月 9 82月 索拉非尼 mOS 6 5月 次要研究终点 OS 符合方案集 总生存期 月 p 0 9279 参考 ORIENTAL研究 东方人群 mOS 索拉非尼vs 安慰剂 6 5月vs 4 2月 存活率 850mg与750mg组无统计学差异 次要研究终点 ORR DCR 次要研究终点 AFP QoL 阿帕替尼治疗可使AFP水平降低 p 0 05 两组降低水平无统计学意义 p 0 05 两组患者在第2周期末的生活质量评分无统计学差异 p 0 05 阿帕替尼肝癌 期临床研究受到国际认可 入选2014ASCO壁报highlightssession III期临床研究正在开展中 肝癌III期临床研究进行中 随机 双盲 安慰剂平行对照 全国多中心 主要入选标准年龄 18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child Pugh肝功评级 A级和较好的B级 7分 BCLC分期 B C期ECOG评分0 1 N 360 随机 阿帕替尼750mg P O Q D 安慰剂P O Q D 随访至死亡 N 240 N 120 主要疗效指标 总生存期 OS 次要疗效指标 至疾病进展时间 TTP 无进展生存期 PFS 3 6 12个月的无进展生存率 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 等 阿帕替尼联合TACE治疗晚期肝癌 InternalData 治疗直至PD 死亡或不可耐受毒性 TACE治疗后4 7天给予艾坦治疗500mgqd连续服用8周后进行后续TACE治疗TACE前4天停止服用艾坦 其他正在开展的肝