抗生素合理应用.ppt.ppt

中山大学附属第一医院呼吸科郭禹标 抗菌药物的合理应用 优化抗生素治疗策略 optimalantibiotictherapystrategies 抗菌药物的发展史与药物分类抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药物合理应用的必然性抗菌药合理应用 优化抗生素治疗策略抗菌药物治疗性应用的原则抗菌药物预防性应用的原则 outline 磺胺类 百浪多息 20世纪30年代 磺胺类药物的发现 开创了化学治疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 抗菌药物的辉煌发展史 1928年弗莱明发明青霉素 1941年上市 标志着人类进入抗生素时代 青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼 1944年链霉素问世 用于结核病治疗 目前氨基苷类有10余个品种 1952年红霉素问世 近年来新大环内酯类有新发展 60 70年代以来 内酰胺及喹诺酮类开发和应用 抗菌药物 大爆发 目前投入市场超过200种 抗菌药物 大爆发 各类抗菌药物分类 青霉素类头孢菌素类 内酰胺类其他 内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类林可霉素类和克林霉素糖肽类四环素氯霉素利福霉素其他抗菌药物 抗菌药作用机制 抗菌药物特点 青霉素类 耐酸青霉素 青霉素 苯氧青霉素耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林 双氯西林广谱半合成青霉素 无抗甲单胞活性 氨苄西林 阿莫西林有抗甲单胞活性 羧苄 哌拉 替卡 美洛主要用于革兰氏阴性菌的青霉素 美西林 替莫西林 青霉素类的抗菌谱 不产酶g 产酶葡肠球大肠 流感 绿脓 沙 痢 奇沙雷菌青g 耐酶青 氨青 哌拉 头孢菌素 具有青霉素类优良属性广谱 覆盖常见致病菌耐酶 耐酸过敏少 轻缺点 对肠球菌 脆弱类杆菌差 价格稍贵 头孢菌素分类 一代 对青霉素酶稳定 但被 内酰胺酶水解 主要用于敏感g g 菌 金葡 大肠 肺克 二代 对 内酰胺酶稳定 绿脓耐药三代 对 内酰胺酶稳定 组织分布好 mrsa 肠球菌耐药 对肠杆菌科抗菌活性加强 但不动杆菌常耐药四代 对 内酰胺酶 尤其是ampc酶稳定 对细菌细胞膜穿透力增强 g g 耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢 噻吩 中中中单低体内代谢头孢 噻啶 不耐高低明显入csf头孢 氨苄 耐低低低头孢 唑啉 耐高高单低头孢 拉定 耐高低低无钠 口服 注射 第一代头孢 第二代头孢 对产气 肺杆 枸橼酸杆菌等有作用呋新cefuroxime低毒 耐酶 入脑替安cefotian难入脑孟多cefamandole出血倾向 第三代头孢 脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度 mg l 药物csfcsf 血清呋辛3 0615 59他定4 0817 23噻肟2 2124 05曲松5 363 73 广谱 四代 对绿脓有效对广谱b 内酰胺酶稳定 亲和力 膜穿透 对金葡 肠杆菌与枸橼酸杆菌 i型酶 作用 t1 2b2h 蛋白结合率 5 每日2 4g 分2次主要用于耐三代头孢的菌株 g 为主 所致感染 四代头孢头孢吡肟 g 四代 一代 二代 三代g 一代 二代 三代 四代 第三 四代头孢菌素抗菌活性 其他 内酰胺类 头霉素 二代头孢 厌氧菌 对产esbls菌有效氧头孢烯类 三代头孢 厌氧菌单环 内酰胺类 氨曲南 窄谱 对g 菌强大的活性 内酰胺类 酶抑制剂氨苄西林 舒巴坦 优立新 舒氨新阿莫西林 克拉维酸 安美汀替卡西林 克拉维酸 特美汀头孢哌酮 舒巴坦 舒普深哌拉西林 他唑巴坦 特治星碳青霉烯类 强大的抗菌活性 嗜麦芽窄食菌天然耐药 b 内酰胺酶抑制剂 优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科 绿脓 沙雷 不动杆菌 肠球菌 嗜麦芽窄食 中枢感染 氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦 碳青霉烯类抗生素的发展 美罗培南 位侧链强碱性 导入1 甲基 位侧链弱碱性 强碱基 强碱基 弱碱基 西司他丁 倍他米隆 conhch2ch2cooh 增强抗菌活性降低肾脏 中枢毒性改善对dhp 稳定性 亚胺培南 特广谱g g 需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的g 菌感染 混合感染 院内感染 免疫缺陷者感染中枢毒性反应剂量不超过4g d 200ml 1 2h慢滴老年人 肾功能不全者 中枢疾患者 癫痫史者 其他碳青霉烯类 美罗培南 meropenem 美平 对人的去氢肽酶稳定 不必合用酶抑制剂无明显的中枢毒性反应帕尼培南 panopenem betamipron 克倍宁 倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性无明显中枢毒性 可以静推 抗葡萄球菌 肠球菌等活性 帕尼培南 亚胺培南 美罗培南抗肠科杆菌活性美罗培南 帕尼培南 亚胺培南抗铜绿假单胞菌活性美罗培南 亚胺培南 帕尼培南 氨基糖甙类 水溶性好 在碱性环境中抗菌活性增强口服不吸收 血清半衰期2 3小时不良反应 耳 肾毒性 神经肌肉阻滞属浓度依赖性抗生素 对革兰氏阴性菌 结核和分枝杆菌有效对杆菌阿米卡星最佳 对球菌奈替米星最强体外活性要客观评价 不适用于治疗社区肺炎组织浓度不高 分泌物穿透性差活性受酸性和厌氧环境影响对肺炎链球菌活性差 不良反应多主要与其它药物联合治疗医院肺炎抗菌活性以阿米卡星 异帕米星为佳奈替米星价格昂贵 仅对g 活性略强可一天一次给药 氨基糖甙类抗生素 主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属 草绿色链球菌感染金葡菌 表葡菌感染结核 非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴 隐孢子虫感染 大环内酯类 不同品种之间具交叉耐药性对需氧g 厌氧菌 支原体 衣原体 军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低 变态反应少14环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素15环 阿齐霉素16环 麦迪霉素 交沙霉素 螺旋霉素 新大环内酯类特点 抗菌谱强 增强对某些病原体的作用具有良好的抗生素后效应吸收好 对胃酸稳定高细胞内浓度半衰期延长副反应少 氟喹诺酮类 广谱 g 为主 耐药菌 衣原体 支原体等杀菌剂 抗生素后续作用 pae 口服生物利用度较高 分布广胞内穿透力强作用于dna旋转酶 小儿 孕妇不宜应用细菌耐药快 交叉耐药 新氟喹诺酮类药物 品种 左氧氟沙星 莫西沙星 拜复乐 司帕沙星 加替沙星 吉米沙星优点突出 抗菌谱覆盖g g 厌氧菌及不典型病原体吸收好 口服利用度高 肺组织浓度高 抗生素后效应一些品种可一天一次给药国外列为社区肺炎一线药物 林可类 抗g 抗厌氧菌克林优于林可 抗菌作用强 血 骨 骨髓 关节中浓度高 伪膜性肠炎发生率低 潜在致畸作用 甲硝唑 抗菌谱 厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性 包括难辨梭菌 尤其对脆弱类杆菌比青霉素有优势可选择性用于滴虫病 阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌 糖肽类抗生素 对革兰氏阳性菌包括mrsa mrse和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂 适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好 能透入房水 脑膜炎和胎盘 达有效浓度不良反应需引起重视 耳 肾毒性 红人综合征等 肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢 国内临床尚未见明显耐药菌 壁霉素teicoplanin 替考拉宁 抗菌谱似万古 对凝固酶 葡稍差t1 2b47h难入脑耳 肾毒性与过敏反应较少 一般不必作tdm可静滴 肌注 化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素协同作用组织分布好 蛋白结合率低 入csf谱广 对常见致病菌具良好作用毒性低肝肾功能不全者安全使用价廉 磷霉素 抗生素 万用灵药 随着时间的流逝 青霉素似乎变得不再那么强大产生耐药性 二重感染出现新的感染或已控制感染 死灰复燃 新出现或 卷土重来 的感染 hiv aids 新型肝炎 疯牛病 肺结核 鼠疫 霍乱 黄热病 登革热 mrsa和mrse 耐万古霉素肠球菌 多重耐药结核菌 肺炎链球菌 非典型性肺炎 马尔堡病毒 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元 耐药性 resultofantibioticabuse 滥用 二重感染 过敏反应 感染未有效控制 反而加重 我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用 细菌耐药的现状 40年代纯化获得青霉素 60年代研制成第一代头孢菌素 各种 内酰胺类抗生素广泛应用于临床 真菌或机会菌 特别是三代头孢的广泛应用 针对各种抗生素的耐药菌显著增多 几十年来抗生素的进一步开发 vre mrsa ampc esbls prspmrsa e vrevrsaesbls 超广谱 内酰胺酶 ampc酶 高产头孢菌素酶 金属酶 90年代后面临的耐药性问题 耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌多重耐药g 杆菌第三代头孢耐药g 杆菌耐碳青酶烯类部分g 杆菌 信号和警示 抗生素时代 1941 1975 已经结束 我们将回到 抗生素前时代 多重耐药预示我们进入了 后抗生素时代 post antibioticera 抗菌药物合理应用的必然性 第二个新时代 尚未到来 可能需20 30年 感染性疾病面临新局面 新出现的感染 已经控制的感染 死灰复燃 细菌耐药 宿主的变化 老年人 免疫抑制宿主增加 目前需要的是 优化抗生素治疗 优化抗生素治疗策略目标 清除致病菌 恢复机体应有的功能 是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用 抗菌药物治疗性应用的基本原则 强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗 提高机体抵抗力强调个体化给药 优化抗生素治疗策略 一 强调抗菌药物的应用指征 次要指征 由部分真菌 结核杆菌 支原体 衣原体 螺旋体 立克次体及部分原虫等所致的感染 下列情况不是应用指症 缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者 主要指征 细菌性感染 二 尽早查明感染病原 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 有条件的医院 抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定 无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗 获知细菌培养及药敏结果后 对疗效不佳的患者调整给药方案 1根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率很大差别 如 喹诺酮类对大肠杆菌耐药率 我国高达50 以上 明显高于欧 美各国 泌尿系感染用药策略 如 我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率 r 低于某些欧美国家和亚洲某些地区 我国prsp低于5 pisp约为10 20 肺类链球菌感染用药策 三 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 药效学 pk 抗菌作用独特 对患者安全 最好还能增强机体免疫能力药动学 pd 在感染部位药物浓度足够高 理想 品种 pk pd 指导合理用药和防止耐药的新理论 au c 药动学 药效学 根据药动学特点选择抗菌药 pk 根据药物吸收的程度和速率选药轻 中度感染 口服易吸收的抗菌药严重的感染 宜选用静脉给药 以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响 根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同 不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药 脑膜炎青霉素g sd 第三代头孢骨克林 林可 磷 氧氟 依诺 环丙前列腺氟喹诺酮 红 smz tmp 四胆汁大环内酯 林可 利福 哌酮 曲松 庆大等 氨苄 哌拉胎儿循环氨基糖苷类 氯霉素 磺胺类 不用 根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染 主要以原形从肾排泄的药物 如青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类等 尿药浓度比血药浓度高数十倍以上 胆道感染 胆汁浓度较高的药物 如大环内酯类 林可 克林 氨苄 第三代头孢等 可达血药浓度的数倍以上 根据药效学特点选择抗菌药 pd 抗菌活性 主要参数 最低抑菌浓度 mics minimalinhibitoryconcentrations 最低杀菌浓度 mbcs minimalbactericidalconcentrations 优点 评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 pae 抗生素后效应 系指细菌与抗菌药短暂接触 当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度 mic 或消除后 细菌的生长仍受到持续抑制的效应 pae成为设计给药方案新的参考依据之一 mic mbc的缺点 缺憾 不能说明杀菌活性的持续时间 也不能提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用 根据pk pd相关性制定抗生素使用策略 1 浓度依赖性抗菌药物 包括喹诺酮类 氨基糖苷类 四环素 克拉霉素 阿奇霉素 甲硝唑 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为 pk pd auc mic auic 或peak micauic 12 5peak mic 10 12 5 pk pharmacokinetics 药代动力学pd pharmacodynamics 药效动力学auc 曲线下面积 pk参数 peak 血峯浓度 pk参数 mic 最低抑菌浓度 pd参数 2 时间依赖性抗菌药物 包括 内酰胺类 林可霉素类 红霉素及糖肽类抗生素等评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为 time mic t mic time mic 40 50 一般可达到满意杀菌效果 t mic 60 70 能达到很满意杀菌效果 t mic是指在治疗药物的药时曲线上 用该药对主要致病菌的mic90值做标线 求出超过mic90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 time mic计算举例 四 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 根据病原菌 感染部位 感染严重程度和患者的生理 病理情况制订抗菌药物治疗方案 包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药 给药剂量 按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量 治疗剂量范围高限 重症感染 如败血症 感染性心内膜炎等 和抗菌药物不易达到部位的感染 如中枢神经系统感染等 较小剂量 治疗剂量范围低限 单纯性下尿路感染 由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度 给药途径 轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物 重症感染 全身性感染患者初始治疗应予静脉给药 病情好转应及早转为口服给药 抗菌药物的局部应用宜尽量避免 皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度 反易引起过敏反应或导致耐药菌产生 因此局部应用只限于少数情况 给药次数 青霉素类 头孢菌素类和其他 内酰胺类 红霉素 克林霉素等消除半衰期短者 应一日多次给药 氟喹诺酮类 氨基糖苷类等可一日给药一次 重症感染者例外 疗程 抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常 症状消退后72 96小时 特殊情况 妥善处理 败血症 感染性心内膜炎 化脓性脑膜炎 伤寒 布鲁菌病 骨髓炎 溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎 深部真菌病 结核病等需较长的疗程方能彻底治愈 并防止复发 抗菌药物的联合用药策略抗菌药物联合用药合理联合不合理联合 提高抗感染疗效 菌群失调 二重感染 减少细菌产生耐药性 导致细菌发展多重耐药 减少不良反应发生率 增加不良反应发生率或或减轻不良反应加重不良反应程度 抗菌药物联合用药的模式 1酶抑制剂与抗菌药物联合制剂 内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂 磺胺药 四氢叶酸还原酶抑制剂 tmp 2有协同作用的二药联合 如青霉素类或头孢菌素类某个品种 氨基糖苷类某个品种3有相同抗菌作用的药物2 4种药物联合以加强菌作用 减少耐药性 抗结核四联化疗 三联或二联化疗 二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假单胞菌感染 4不同抗菌作用药物联合 分别针对混合感染中某种致病菌 如以下混合感染 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 需氧菌与厌氧菌混合感染 细菌与真菌混合感染5细菌培养虽阳性 但单药治疗效果不明显 可能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药6病原菌不明的危重感染 应联合用药经验治疗 并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌 阴性杆菌 真菌和 或厌氧菌 2 联合用药的注意事项 联合用药时应注意药物之间的理化性质 药效学 药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况 且一般二药联合即可 无需三药或四药联合 联合用药应有明确的针对性 防止盲目的组合 耐药性 抗菌作用 致病作用 机体 抗菌药 病原体 宿主 抗菌药与病原体间的相互作用 抗病能力 体内过程 防治作用与不良反应 五 强调综合治疗提高机体抵抗力 综合治疗措施注意饮食和休息 维持水 电解质和酸 碱平衡 改善微循环 补充血容量 治疗原发病和局部病变等 六 强调个体化给药 特殊生理状态老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态肝功能不全肾功能不全 老人的病理生理特点 肾功能减退 半衰期延长 血浓度高肝解毒功能降低组织退化 防御功能低 胃 尿 胆汁中常有菌水量减少 药物在脂肪中浓度高白蛋白减少 游离药物多 老人抗菌治疗 宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做tdm 特别用肾毒性药物时 剂量低 分次 成人的3 4 注意全身状态 心功能 水盐平衡 小儿的病理生理特点 肝药酶系统不成熟 血浓度偏高肾发育不全 药物排泄减少胞外溶液量大 药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松 游离药物多 小儿抗菌治疗 剂量宜低 按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物 氨基糖甙 多粘 磺胺 呋喃 喹诺酮避免肌注 孕妇的病理生理 血容积大 肾血流量大 分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘 影响胎儿 妊娠期抗菌药物的选用 甲硝唑 乙胺嘧啶 利福平 金刚烷胺 磺胺药 氯霉素 四环素类 红霉素酯化物 氨基糖苷类 喹诺酮类 异烟肼 磺胺药 碘苷 阿糖腺苷 氨基糖苷类 异烟肼 氟胞嘧啶 氟康唑 去甲 万古霉素 青霉素类 头胞菌素类 其他 内酰胺类 磷霉素 林可霉素类 大环内酯类 除酯化物 最好不用任何药物 妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用 慢性肝炎或肝硬化的患者 可用 内酰胺类 多粘菌类 氨基糖苷类 磷霉素 万古霉素类 但林可霉素 红霉素 利福平 四环素等应慎用 肝功能不良时应用抗菌药的原则 避免或慎用主要在肝内代谢 具有肝肠循环及肝有损害的药物 如 氯霉素 肝损伤 药物浓度升高 选血系统毒性 新生儿及早产儿禁用 肾功能减退时应用抗菌药的原则 尽量避免使用肾毒性药物尽量选用经肾排泄为主 低毒的品种应按肾功能减退程度减量轻度肾功能损伤2 3 1 2中度1 2 1 5重度1 5 1 10 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 可选用 按原治疗量或略减量红霉素 利福平 多西环素 克林霉素 氨苄西林 阿莫 哌拉西林