结直肠癌的化疗ppt课件.ppt

结直肠癌 CRC 结直肠癌占恶性肿瘤的10 15 是美国及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位 我国虽属低发地区 但随着经济的发展和膳食结构的变化 其发病率在逐年提高 新诊断病人约有30 50 已进展为转移性CRC60 70 可接受根治性手术5年生存率 50 60 结直肠癌的治疗 诊断 晚期 局部肿瘤 可切除 辅助性化疗 手术 治愈 局部晚期 手术 局部治疗 远处转移 化疗 化疗 进展 治愈 复发 60 40 辅助性化疗 45 化疗指证 术前化疗 分化程度低 侵及广泛计划行保肛手术术后化疗 侵及浆膜层以外 粘膜下层淋巴丰富 有淋巴或血型转移切缘阳性或有淋巴管 血管癌栓 DukesC期结直肠癌的辅助化疗 5 FU FA Impact Lancet1995 3年生存率对照5 FU FADukesB90 88 DukesC64 76 Total78 83 p 0 029 复发率下降45 死亡率下降30 化疗的有效性 可使DukesC的结肠癌病人S5提高5 与放疗结合使DukesC的直肠癌病人S5提高10 比较有效的药物 5 FU类 MMC 亚硝脲类 DDP 草酸铂 CPT 11等 结直肠癌常用化疗药物 5FU 是治疗结直肠癌主要药物作用机制 属抗代谢药 在细胞内转换为活性脱氧核苷酸 通过影响胸苷酸合成酶 阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成 同样可以抑制RNA合成 5 FU 总缓解率约15 21 腹部30 皮下15 淋巴结25 肺5 肝20 生存期提高不理想迫切需要改善提高5 FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一 CFCF 5 FdUMP TS三元复合物5氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶长时间灌注根据细胞增殖动力学原理改进5 FU的分子结构 提高其活性 荟萃分析的结果 5FU 叶酸 FA 缓解率显著提高生存期无改善 P 10 711 5FU单药n 578 缓解率 100806040200 0812182430364248 5FU5FU FA 患者的 月 AdvancedCRCMeta AnalysisProject JCO1992 23 5FU FAn 803 转移性结直肠癌化疗增强5 FU的活性 5 FU单药or5 FU FA 5 FU推注vs5 FU持续静脉滴注 荟萃分析 1 Meta analysisGroupinCancer JCO19982 Meta analysisGroupinCancer JCO1998 缓解率 PFS 生存期l 毒性 用法 推注 5 FU Bolus MAYO CLINIC 中性粒细胞减少 腹泻 USA 滴注 LV5FU2 De Gramont 中性粒细胞减少 黏膜炎 腹泻 FRANCE AIO 中性粒细胞减少 黏膜炎 腹泻 GERMANY TTD 中性粒细胞减少 黏膜炎 腹泻 SPAIN 5 FU推注或滴注 口服氟尿嘧啶类药 第一代 口服5 FU 口服替加氟 Tegafur 第二代 优福啶 UFT 氟铁龙 去氧氟尿苷DFUR 通过存在于肿瘤组织中的嘧啶核苷磷酸化酶 PyNPase 转换成5 FU PyNPase酶在肿瘤组织中的活力明显高于正常组织和血清第三代 希罗达 XELODA 希罗达 capecitabine 体内经羧酸酯酶代谢成5 DFCR 转变成5 DFUR 氟铁龙 5Fu 肿瘤组织内 临床前 抗肿瘤活性 5FU或5 DFUR对5FU耐药细胞株有活性以完整分子通过肠壁 可减少腹泻 II期 各种用法有效率21 加入LV不增加疗效 24 Capecitapine的体内活化CE 羧酸脂酶TP 胸腺嘧啶磷酸化酶CyD 胞苷脱氨酶肝肠道胸苷磷酸化酶肿瘤Capecitapine XELODAR CapecitabineCE5 DFCRCyD5 DFUR 5 DFCRCyD5 DFURTP5 Fu 5Fu与Xeloda给药后在不同组织中5Fu平均浓度 正常肠道内正常肠道组织 血浆原发肿瘤组织 血浆105XelodaR5 Fu 治疗结直肠癌的新药 口服氟嘧啶类药希罗达 Capecitabine 叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 Raltitrexed Nolatrexed LY231514 ZD9331 拓扑异构酶I抑制剂 开普拓 CPT 11 草酸铂 奥沙利铂 L OHP 乐沙定 奥沙利铂 草酸铂 第三代铂类化疗药第一个具有1 2 二氨基环己烷 DACH 基团新铂类化疗药 作用机制 乐沙定 T A G T G G C C A C C G G G 55 G A 31 DNA合成 乐沙定 奥沙利铂 与DDP一样 与DNA形成铂链加合物 但更有效力 较少加合物产生同样的细胞毒作用 DNA损害触发程序性死亡 奥沙利铂是一种新的抗癌药物 与顺铂和卡铂无交叉耐药 有广泛的抗瘤谱 可用于 结直肠癌的一线 二线治疗晚期卵巢癌的一线治疗和复治 随机 LV5FU2 LV5FU2 乐沙定 FOLFOX4 欧洲一线治疗晚期结直肠癌III期临床试验 乐沙定 5FU LV 一线方案治疗晚期结直肠癌 deGramont等 客观疗效评价病例数 409例 LV5FU2 乐沙定 LV5FU2 p 总有效率 22 6 51 2 0 001 给药方案 每2周重复 直至疾病进展LV5FU2 FA200mg m2 2小时输注 5 FU400mg m2静脉推注 5 FU600mg m2 22小时持续输注 d1 d2给药 乐沙定 LV5FU2方案 在同样的LV5FU2方案中加乐沙定85mg m2 2小时输注 第1天 中位无进展坐标 p 0 0001 无进展生存 乐沙定 LV5FU2 37 9周 乐沙定 安全 耐受性好 轻微的血液毒性无肾脏毒性肾功能不全的病人能用全量胃肠道毒性能克服恶心 呕吐 腹泻无耳毒性可逆的神经毒性 神经毒性 无耳毒性急性肢端和口周感觉迟钝寒冷可加重2 3天内消退累积性感觉神经病变治疗停止后可逆 乐沙定 一线治疗转移性结直肠癌的主要有效药物与5FU有协同作用能与许多已确定的和新的药物联合应用安全 耐受性好 特别血液系统毒性极轻微 开普拓 开发过程 1966 发现喜树碱 CPT 水溶性差 毒性大1970 72 I期临床1985 发现喜树碱特异性作用于DNA拓扑异构酶I开发研究喜树碱衍生物CPT 11 伊立替康第一个特异性DNA拓扑异构酶I抑制剂 喜树 转移性结直肠癌 开普拓出现前的治疗策略 晚期CRC1线治疗的要点 化疗比最佳支持治疗对生存期 11月Vs6月 和生活质量有益处被医生接受5 FU FA为治疗之选择 20 25 ORR 5 FU静脉滴注方案在欧洲被认为是参照方案 但美国为5 FU静脉推注 晚期CRC2线治疗的要点 5 FU不同给药方案无证据表明生存期延长 目前适应症 1线与5 氟尿嘧啶和亚叶酸联合 治疗晚期结直肠癌患者 1999年7月 2线单一用药 治疗晚期结直肠癌 1995 1996 1998 开普拓定位及适应症 美国欧洲方案100 125mg m2 wk350mg m2for4outof6wksq3wks研究数34病人数304455缓解率13 13 稳定率49 42 PFS 4月4月生存期9月9 5月 开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效2期临床研究 PFS 无进展生存期 开普拓用于结直肠癌二线化疗的疗效 期临床研究 设计V301 1 V302 CPT 11vsBSC CPT 11vs5FU滴注病人位生存期 月 9 26 510 88 5 p 0 0001 p 0 0035 1年生存率36 14 45 32 x2 6x1 4 1 D Cunninghametal ASCO98andLancet1998 E VanCutsemetal ASCO98andPh Rougier Lancet1998 结直肠癌1线化疗的疗效 PHASEII实验 1995 方案 单药治疗缓解率 每3周 350mg m2 Rougier 18 每周125mg m2x4 6 Conti Pitot 32 24 毒性分级 3 4腹泻22 56 中性粒细胞减少56 PHASEII随机实验 1999 开普拓vsFU FA Mayo 缓解率 15 4 vs9 9 中位进展期 6 4vs3 9mths 随机化 开普拓 350mg m2 q3wks N 82 5 FU推注 FA 425mg m2 20mg m2 x5q4wks N 77 OR 开普拓 5 FU FA 一线化疗新的标准选择 1999 V239 结直肠癌一线化疗开普拓有效 此研究确认开普拓单药为结直肠癌一线化疗有效和易处理的药物主要的毒副作用开普拓为腹泻和发热性中性粒细胞减少5 FU推注x5d FA为粘膜炎开普拓单药与5 FU推注x5d FA相比 缓解时间和TTP显著延长 V239 结论 开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效欧洲III期临床 结论 治疗转移性结直肠癌 开普拓联合用药与5 FU FA单用相比 显著 延长生存期和TTP缓解率提高保持生活质量防止体能状态的快速恶化 使二线化疗能够进行联合用药的副作用是可预见的 可控制的 可逆的 剂量及用法 推荐用药剂量及时间 静滴30至90分钟1 单药欧盟及美 350mg m 30to90分钟IV每3周 100 125mg m 周 连续4周 每6周重复2 与5FU FA联合 CPT 11 180mg m q2wk CPT 11 80mg m qwkfor6wkoutof7 CPT 11 125mg m qwkfor4wkoutof6 与静推5FU FA方案 US 预后因素 病期 94年美国癌症资料库 5年生存率 I期70 II期60 III期45 病理分级 管状腺癌 淋巴结转移率