精神分裂症的神经生化学说PPT课件.ppt

精神分裂症的神经生化学说 环型假说 1 精神分裂症的神经生化学说 环型假说 学习内容 一 精神分裂症概念及病因的演变 二 精神分裂症的发生原理 环型假说 三 精神分裂症三种病程的环型假说解读 四 影响预后的各种因素的环型假说解读 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 2 一 精神分裂症概念及病因的演变 概念的演变 Bleuler在1911年提出 精神分裂症 的概念 认为是 综合征 或 一组疾病 但仍以独立的疾病单元看待 视为 内因性精神病 或 官能性精神病 病因不明 Kraepelin1896年提出 早发性痴呆 的概念 德国精神病学家克雷丕林 Kraepelin 1856 1926 被称为 现代精神病学奠基人 他以临床观察为基础 以病因学为根据 提出了疾病分类学原则 他总结了前人的观察研究的成果 确定了早发性痴呆及躁狂抑郁症和脑器质性痴呆的区别 从临床和病理解剖的观点对精神障碍进行分类 为以后的生物精神病学奠定了基础 瑞士的精神病学家布鲁勒尔 Bleuler 1857 1939 在1911年提出 精神分裂症 的病名 取代了克雷丕林的 早发性痴呆 迄今已为世界精神病学界所接受 3 一 精神分裂症概念及病因的演变 上世纪50年代氯丙嗪偶然应用 依据事实证据提出DA亢进假说 后修订为皮层及皮层下DA不平衡假说 上世纪70年代分子生物学和影像学诊断技术的进步 在病因学方面可以肯定部分精神分裂症与遗传有关 但基因位点不清 脑影像学诊断技术 发现部分精神分裂症有 脑萎缩 1980年代后否认精神分裂症是功能性的 目前在临床上搜集到生物学异常证据很多 额叶皮质血流量减少 不足 额叶功能减退 颞叶NC排列不整齐 额叶及边缘叶N元数目减少 突触联系过度减少 自由基增加破坏DNA和RNA 改变基因表达 氧化应激导致C脂质过度氧化 致膜脂质结合的必须氨基酸不足等 导致脑发育不良等 导致上述生物学异常证据与 遗传 产科并发症 神经元过度修剪 氧化应激 必须脂肪酸不足五大原因有关 但并不能统一解释表现 病程 预后等 上世纪末基因组学和神经环路两大技术的整合 逐渐揭示该病是在遗传与神经发育缺陷基础上产生的慢性致残性精神障碍 支持神经发育性障碍 4 二 精神分裂症的发生原理 环型假说 精神分裂症的生物学证据很多 对此尚无统一的解释 这里拟用 环型假说 去解释精神分裂症的生物学异常证据和临床表现 1 三个部位 2 三条通路 3 阴性和认知症状 4 心境症状 5 阳性症状 6 唤醒和激越 5 中脑腹侧被盖部 边缘系统 前额皮质 二 精神分裂症的发生原理 环型假说 6 二 精神分裂症的发生原理 环型假说 三条通路构成一个环 7 阴性和认知症状 精神分裂症患者的前额皮质背外侧部DA D1受体可用性增加 若中脑 皮质DA通路功能不足 导致D1受体代偿性向上调节 前额皮质背外侧部DA D1受体功能不足 引起阴性和认知症状 阴性症状 思维无逻辑 情感迟钝 意志缺乏认知症状 注意 记忆 精神运动性操作 二 精神分裂症的发生原理 环型假说 8 二 精神分裂症的发生原理 环型假说 当中脑 皮质DA通路功能不足时 前额皮质腹内侧部 眶部和扣带皮质前部D1受体功能不足 引起心境症状 可出现物质滥用 以增加多巴胺能 缓解心境症状 物质滥用是常人4倍 心境症状 抑郁 悲哀 快感缺失 心绪不良 9 二 精神分裂症的发生原理 环型假说 前额皮质功能不足 一过性应激 阳性症状 皮质 边缘谷氨酸 氨基丁酸通路功能减退 该通路最终释放GABA 其激动中脑 边缘通路突触前膜上的GABA A受体 抑制DA释放 其不足时 中脑 边缘通路DA脱抑制释放 边缘D2受体功能亢进 一过性应激激动蓝斑去甲肾上腺素能 蓝斑NE能纤维投射至中脑腹侧被盖部 激动 1受体 激活中脑 边缘多巴胺通路 易感者引发阳性症状 10 唤醒和激越 边缘系统的多巴胺增强 抗精神病药 苯二氮卓类 安非他酮心境稳定剂 安非他酮拟多巴胺能 引起唤醒和激越 心境稳定剂升高GABA能 抑制边缘系统DA能 有镇静和抗激越效应 阻断多巴胺能 有镇静和抗激越效应 强化皮质 边缘谷氨酸 GABA能通路 有镇静和抗激越效应 二 精神分裂症的发生原理 环型假说 11 三 精神分裂症三种病程的环型假说解读 典型三段病程 急起急落病程 进行性病程 12 三 精神分裂症三种病程的环型假说解读 典型三段病程 早期症状 急性期发作 精神衰退 当中脑 皮质通路功能逐渐不足时 引起前额皮质DA释放不足 D1受体功能低下 缓慢出现阴性 认知和心境症状 当D1受体功能不足到一定程度时 导致皮质 边缘通路功能不足 不足以抑制中脑 边缘通路 中脑 边缘通路DA脱抑制性释放 激动边缘系统D2受体 此时无应激出现阳性症状 13 三 精神分裂症三种病程的环型假说解读 典型三段病程 早期症状 急性期发作 精神衰退 为了抑制多巴胺能亢进 单胺氧化酶活性代偿性增加 产生大量的过氧化物 过氧化物增加神经细胞膜脂质的过氧化反应 导致中脑腹侧被盖部的神经细胞凋亡 引起中脑 边缘通路功能不足 阳性症状淡化 引起中脑 皮质通路功能不足 加重阴性症状和认知缺陷 而心境症状不再突出 称精神衰退 14 三 精神分裂症三种病程的环型假说解读 急起急落病程 1 2 3 如果皮质 边缘通路损害不严重 无应激时尚不发病 应激时激活蓝斑 蓝斑NE能纤维投射至中脑腹侧被盖部 激动 1 激活中脑 边缘DA通路 引起阳性症状 应激引起的阳性症状说明皮质 边缘通路损害尚不严重 故较易缓解 15 三 精神分裂症三种病程的环型假说解读 进行性病程 如果中脑腹侧被盖部DA出现退行性病变 则中脑 皮质 中脑 边缘通路同时受损 出现阴性和认知症状及从不出现阳性症状 这可解释精神分裂症单纯型的特征 只有阴性症状 从无阳性症状 病程 病情 进行性加重 16 四 影响精神分裂症预后的各种因素的环型假说解读 起病年龄 精神病未治疗持续时间 症状性质 孕激素代偿 单胺氧化酶代偿 17 四 影响精神分裂症预后的各种因素的环型假说解读 起病年龄 起病年龄越小 阳性症状越早 阴性症状越早 精神病失代偿越早 失代偿早 通路受损越重 预后差 提示边缘 皮质通路失代偿越早 提示中脑 皮质通路失代偿越早 18 四 影响精神分裂症预后的各种因素的环型假说解读 起病形式慢 就诊晚 未治疗持续时间长 边缘系统DA持续升高时间长 单胺氧化酶活性增加持续时间长 过氧化物多 神经元脂质过氧化多 神经元凋亡多 预后差 19 四 影响精神分裂症预后的各种因素的环型假说解读 阴性症状阴性症状慢性起病 易耽误或误诊 直到症状较重才就诊 精神病未治疗持续时间长 是阴性症状预后差的原因之一 阳性症状阳性症状容易识别 就诊时间较早 精神病未治疗时间较短 是阳性症状预后较好的原因之一 症状性质 20 四 影响精神分裂症预后的各种因素的环型假说解读 孕激素代偿 可能是 当中脑 皮质通路DA不足时 引起阴性症状 继之皮质 边缘GABA不足 引起中脑 边缘通路DA能脱抑制释放 孕激素拟GABA A型受体 有抗阳性症状效应 其升高可能是对阳性症状的代偿反应 可以解释一些病人仅出现一过性阳性症状 若该机制去除时 可能恶化阳性症状 如妇女绝经前 产后 绝经后易感精神病 21 四 影响精神分裂症预后的各种因素的环型假说解读 单胺氧化酶代偿 DA MAO 当边缘系统DA过多时 激动D2受体 引起阳性症状 机体代偿性升高单胺氧化酶活性 以降解过多的多巴胺 一过性阳性症状 22 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读 一 外因 遗传 产科并发症 过度修剪 氧化应激 必需脂肪酸不足 五种病因 23 中脑皮质通路发育不良 皮质边缘通路发育不良可遗传下一代 不仅疾病遗传 症状也遗传 遗传 临床症状 临床疗效 染色体异常 神经通路发育可遗传 生化缺陷仍可遗传 故上下代用药有相似性 染色体22q11缺失综合征 童年学习困难 颜面异常 鄂部特征 耳部特征 心脏特征 其他先天躯体异常 增加中脑皮质或皮质边缘通路发育异常 使分裂症患病率增加25倍 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读1 24 产科并发症 危险几率 实验提示 产科并发症25 30 有并发症比无并发症患分裂症的差异比是2 0 其患病率是1 5 1 6 0 7 0 8 若考虑其他因素 几率更低 看来 产科并发症损害中脑 皮质或皮质 边缘通路几率很低 可能是损害了皮质 边缘通路 导致中脑 边缘通路脱抑制兴奋 增加DA释放 加上环境应激 NE释放增加 激动 1受体 强化中脑 边缘通路D2受体激动 引发阳性症状 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读2 25 2 3 4 突触过度修剪人脑发育过程中会产生过量的突触 正常人进入青春期前后 新皮质会发生重要的突触修剪 星形胶质细胞则对过量的突触进行修剪 其中一些被挑中的突触能够存活下来 其他的许多突触都被去除掉了 精神分裂症患者的新皮质过度修剪或最初传入的神经纤维就少 经修剪后 进一步减少 包括前额叶皮质背外侧区在内的额叶活动过低 出现阴性和认知症状 但目前尚不清楚突触的去除是如何发生的 1 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读3 26 1 3 4 突触过度修剪 两种情况1 由遗传或产科并发症导致儿童的神经突触密度减少 到青春期再正常修剪一次 使突触联系过度减少 2 原来突触密度并不减少 到青春期由于过度修剪按 导致突触联系过度减少 2 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读3 27 1 2 4 突触过度修剪 两处损害1 如果过度修剪中脑 皮质通路 则表现阴性和认知症状 前额皮质的DA突触联系过度减少 导致皮质 边缘通路功能低下 引发中脑 边缘通路脱抑制性兴奋 引起阳性症状 唤醒和激越 2 如果过度修剪的仅为皮质 边缘通路 则只表现为阳性症状 唤醒和激越 3 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读3 28 1 2 3 突触过度修剪 严重程度1 当青春期突触修剪达30 时 对输入的正确识别率增加 2 当修剪超过35 时 中脑 皮质通路修剪过多 引起认知障碍 3 当修剪超过40 时 皮质 边缘通路修剪过多 导致中脑 边缘通路脱抑制兴奋 引起阳性症状 4 当修剪达65 中脑 边缘通路也修剪过多 导致阳性症状淡化 幻觉再度减少 4 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读3 29 氧化应激 病理 不良生活嗜好如吸烟 饮酒等均引起氧化应激 增加自由基 过氧化物 一氧化氮 破坏RNA DNA 改变基因表达 失活蛋白 过氧化膜脂质 失活或破坏激素和神经递质 影响细胞生长和分化 表现 膜脂质过氧化时 突触内DA和GABA运输减少 中脑 皮质通路或皮质 边缘通路出现障碍 引起阴性症状或阳性症状 自由基影响全身时 倾向发生肥胖 糖尿病等 体征 自由基引起细胞损害可解释分裂症症状及神经发育异常 如儿童脑区体积缩小 神经网络瓦解和脑室扩大 这些异常可通过 修剪 所恶化 出现病前功能异常 儿童精神运动性和神经心理发生损害 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读4 30 结果 必须脂肪酸不足 导致脑发育突触功能不足 由于膜脂质过氧化 引起膜脂质结合的必须脂肪酸不足 特别是二十碳五烯酸 二十二碳六烯酸 二十碳四烯酸不足 影响中脑 皮质通路时 影响皮质 边缘通路时 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读5 31 第一代 第二代 临床药物验证 五 精神分裂症当前比较公认的五种病因的环型假说解读6 32 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 治疗原理 33 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 一 治疗机制 1 2 3 抗DA D2受体 典型与非典型均阻断 改善阳性症状 唤醒和激越 但DA水平升高原因未去除 故需维持 抗 1肾上腺素受体 氯丙嗪 氯氮平 奥氮平抗 1受体 抑制中脑 边缘通路 抗阳性症状 唤醒和激越 同时抗 1有镇静效应 比非镇静性药物更好改善唤醒和激越 抗5 HT2A受体 非典型药物阻断中脑 皮质通路突触前膜5 HT2A受体 引起DA脱抑制释放 激动后膜D1受体 改善阴性 认知和心境症状 若通路损害严重或前额皮质D1受体破坏过多 则改善差 三抗机制 34 一 治疗机制三拟机制 拟谷氨酸能 拟GABA能 拟M4受体 皮质 边缘通路由谷氨酸神经元和 氨基丁酸神经元组成 氯氮平和奥氮平拟谷氨酸能 通过激活后膜天门冬氨酸受体而激活GABA能神经元 激活皮质 边缘通路 抑制中脑 边缘通路DA释放 抗阳性症状 因谷氨酸过度兴奋损害神经元 故不发展纯拟谷氨酸抗精神病药物 苯二氮卓类拟 氨基丁酸 量大时抗阳性症状 但该药2 4周后倾向耐受 易发生依赖 不用其抗精神病 在中枢 胆碱M受体倾向与DA受体相拮抗 氯氮平拟M4受体 强化抗DA D2受体效应 若用拟胆碱药 可增加迷走神经张力 出现心动过缓 支气管收缩和肠痉挛等 故不发展纯拟胆碱能抗精神病药物 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 35 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 二 生化作用机制 机制复杂氯氮平奥氮平喹硫平 机制简单奋乃静氯丙嗪利培酮 机制特殊舒必利齐拉西酮阿立哌唑 36 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 二 生化作用机制 简单机制 3 1 2 奋乃静 仅阻断DA D2受体 抗阳性症状 因不阻断 1受体 故无明显的镇静效应 治疗唤醒 激越效应有限 是高效价药物的代表 氟奋乃静 氟哌啶醇 三氟拉嗪和五氟利多机制相仿 氯丙嗪 既阻断DA D2受体 又阻断 1受体 有抗阳性症状和镇静效应 治疗唤醒和激越有效 泰尔登 甲硫哒嗪机制相仿 利培酮 阻断D2受体 抗阳性症状 又阻断5 HT2A受体 抗阴性症状 认知和心境症状 尽管阻断 1受体比其他药物高 但绝对用量低 故镇静不明显 治疗唤醒和镇静效果至少早期不明显 37 二 生化作用机制复杂机制 氯氮平 三抗 和 三拟 机制抗D2 1 5 HT2A拟谷氨酸能 GABA能 拟M4受体效应 奥氮平 三抗 和 两拟 机制抗D2 1 5 HT2A拟谷氨酸能 GABA能受体效应 喹硫平 三抗 机制 抗D2 1 5 HT2A抗D2弱 对阳性症状有限 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 38 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 二 生化作用机制特殊机制 舒必利 齐拉西酮 阿立哌唑 选择性D2 D3受体阻断剂 与它药相比有3个特点 1 虽为典型药 但抗阴性和心境症状2 说不清是高效价低效价3 催乳素血症和EPS分离 其作用机制综合了3种药物的效应 1 抗D2 抗5 HT2A受体 有利培酮效应2 强效激动5 HT1A受体 有丁罗环酮效应3 中度阻断5 HT和NE回收 有文拉法辛效应 DA D2受体部分激动剂和拮抗剂抗阳性症状 但部分阻断D2受体 症状缓解不完全 少出现EPS当下丘脑 漏斗通路基础DA浓度较低时 可部分激动 降低催乳素阻断5 HT2A受体 改善阴性及认知和心境症状 39 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 三 抗氧化应激 1 2 3 典型药物 氟哌啶醇或氟奋乃静增加氧化应激 引起细胞损伤或凋亡 可能易感TD 氯丙嗪提高抗氧化酶活性 减少脂质过氧化 TD危险小 非典型药物 丙二醛是一种过氧化物指标 治疗3周 非典型比典型显著降低丙二醛 提示 非典型比典型药物显著降低氧化应激 治疗持续时间 典型和非典型短期 14天 治疗时 不改变脂质过氧化水平 典型药持续治疗90天时 增加脂质过氧化水平 非典型未见改变 副作用 40 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 四 抗精神病药物的分类 1 典型 与 非典型 抗精神病药 典型与非典型抗精神病药的基本概念 阿立哌唑的作用机制与多巴胺假说 2 抗精神病药的 简药 与 繁药 简药 繁药 分类 临床应用 41 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 1 典型与非典型之分基本概念 阻断DA D2受体强于阻断5 HT2A受体 为典型药物 阻断DA D2受体弱于阻断5 HT2A受体 为非典型药物 42 六 精神分裂症的精神药物治疗原理 当D2受体亢进时 DA是