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文档简介
多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定,1.流行病学2.病因及发生机制3.临床表现4.临床检测5.诊断与分期6.疗效判断及CR的意义,MM的发病率,UpToDateWebsite.ClinicalandlaboratorymanifestationsofMM.utdol/utd/content/topic.do?topicKey=plasma/2083外周神经系统症状:感觉异常、麻木等,2.M蛋白引起的症状,骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白,正常免疫球蛋白合成受抑制。反复感染淀粉样变性肾脏损害高粘滞综合征高钙血症,主要临床表现Crab,1.流行病学2.病因及发生机制3.临床表现4.临床检测5.诊断与分期6.治疗策略7.疗效判断及CR的意义,血常规,全血细胞计数(CBC)白细胞计数(WBC)白细胞分类血细胞比容血红蛋白血小板计数红细胞沉降率(ESR)血浆粘度(PV),血清钙水平血清总蛋白、白蛋白血清肌酐、血尿素氮(BUN)肾功能乳酸脱氢酶(LDH)肿瘤负荷C反应蛋白(CRP)与IL-6相关,非感染、炎症增高时提示预后不良2微球蛋白(2M)细胞表面蛋白,其血清水平反应疾病程度,是重要的预后指标,血液生化检查,M蛋白的鉴定,血清蛋白电泳(SPE),免疫固定电泳(IFE),免疫球蛋白和轻链定量,血清游离轻链检测(定量、比值),尿游离轻链的检测,本-周(Bence-Jones)蛋白试验,血清和尿蛋白电泳血清蛋白电泳(SPE)是MM的标准检测方法。由于尿液可以浓缩许多倍,因此检查游离轻链时尿蛋白电泳(UPE)比SPE灵敏。80%的MM患者可发现M蛋白,Albumin,Tracingofserumproteinelectrophoresis-normal,1,2,Albumin,Tracingofserumproteinelectrophoresis-abnormal,Stainedgelimage,Mspike,2,1,NormalSPE.,SPEandIFEofaserumIgGmonoclonalprotein.,蛋白电泳存在的问题,M蛋白浓度太高时可能不准确不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开非分泌型MM轻链型:24h尿轻链总量意义更大其他浆细胞病:AL淀粉样变性、LCDD,Serumfreelightchainimmunoassay,Exposedsurface,Hiddensurface,Lightchain,Heavychain,antibody,target,Exposedsurface,Lambda,Kappa,SensitivityofassaysforserumFLCquantitationwitherrorbarsindicatingthedifferentclaimedlimits.,Katzmann,ClinChem2019;48:1437-1444,sFLCspublishednormalrange,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,SerumKappaFLC(mg/L),SerumLambdaFLC(mg/L),Normalsera,Renalimpairment(non-MG),Bradwell,Lancet2019;361:489-491,6,12,18,24,Time(months),SerumFLC(mg/L),0,50,000,5,000,250,100,10,500,UrineFLC(mg/L),50,000,5,000,2,000,1,000,10,30,SerumFLC,UrineFLC,serum,urine,Normalrange:,Overflowproteinuria,Renalimpairment,SerumandurineFLCsduringthedevelopmentofLCMM,sFLCsinLCMMandNSMM,DraysonBlood2019;97:29002902,Normalsera,KappaLCMM,LambdaLCMM,NSMM,0,40,80,120,160,200,0,40,80,120,160,200,240,280,320,Timefrompresentation(days),SerumLambdaFLC(mg/L),30,40,50,60,70,IgG(g/L),IgG,LambdaFLC,IntactIgMM:Monitoringtreatmentresponse,LambdaNR,Chemotherapy,NormalisationofsFLCspriortoPBSCTinMMisagoodindicationofsubsequentcompleteresponseaftertreatment.(CourtesyofGTricot).,ALAmyloidosis,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,SerumKappaFLC(mg/L),SerumLambdaFLC(mg/L),Normalsera,KappaLCMM,LambdaLCMM,NSMM,ALamyloid,LachmannH.etal.BJH2019;122:78-84,骨穿刺及活检,穿刺-需要多部位穿刺-以最高计数为依据-骨髓浆细胞比例与M蛋白不成比例-有诊断价值-无疗效判断价值(除非获得CR,不需要定期复查)-如果考虑疾病母细胞化,应该骨穿刺-免疫表型对预后的意义,活检-对非分泌型诊断意义较大-获得CR后确认-骨损伤部位的活检-免疫组化:CD56、CD38、CD138、等表达,骨穿刺及活检,骨髓瘤的细胞遗传学,常用的遗传学技术:染色体G显带技术、FISH技术等,染色体:超二倍体、亚二倍体是影响MM疗效反应和生存期的重要因素。荧光原位杂交(FISH)检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q+中期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一,指导治疗策略制定并提示预后,1.流行病学2.病因及发生机制3.临床表现4.临床检测5.诊断与分期6.治疗策略7.疗效判断及CR的意义,多发性骨髓瘤诊断的SWOG(西南肿瘤工作组)标准,中国MM诊治指南(2019年)-最低诊断标准(同时符合下列二项),骨髓单克隆浆细胞10%或虽30g/L或IgA20g/L或24h尿轻链1g,但有些有症状MM患者低于此水平骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤:单克隆浆细胞通常10%,但未设定最低阈值,因为约5%有症状MM患者骨髓浆细胞10%,但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞10%,单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实或轻链限制性表达出现骨髓瘤相关器官或者组织损害(CRAB):高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害,包括:贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染,*校正血清钙(mmol/L)=血清总钙(mmol/L)-0.025血清白蛋白浓度(g/L)+1.0或校正血清钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)-血清白蛋白浓度(g/L)+4.0,多发性骨髓瘤D-S分期系统(Durie/Salmon分期),DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-854,Durie/Salmonplus分期,ISS(InternationalStagingSystem)分期,II期分两类:血清2-M=3.5-=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何GreippPP,MiguelJS,etalJCO2019;23(15):3412-3420,mSMART2.0危险分层,1.流行病学2.病因及发生机制3.临床表现4.临床检测5.诊断与分期6.疗效判断及CR的意义,MM疗效评价标准,SWOG(西南肿瘤协作组)EBMT(欧洲骨髓移植协作组)IMW(国际骨髓瘤工作组),MM疗效评价标准:改良SWOG标准,MM疗效评价标准:Blad标准,nCR:血、尿M蛋白消失(血清蛋白电泳),MM疗效评价标准:Blad标准,MM疗效评价标准:Blad标准,IMW统一疗效标准,sCR在CR基础上,1、血清游离轻链(FLC)比值正常。2、及骨髓内无克隆性浆细胞(免疫组化或免疫荧光证实)CR1、血清和尿M蛋白阴性(免疫固定电泳证实)2、无任何软组织浆细胞瘤的表现。3、骨髓内浆细胞5%VGPR1、血清蛋白电泳M蛋白阴性,而免疫固定电泳阳性;或1、血清M蛋白下降90。2、尿M蛋白0.1g/24hPR1、血清M蛋白降低50,24h尿M蛋白的降低90%或0.2g/24h.2、如果血、尿M蛋白不可测定(血M蛋白10g/L;24h尿M蛋白0.2g),要求血清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小503、如果血、尿M蛋白和血清游离轻链(单克隆游离轻链10mg/L)都不可测定时,而骨髓浆细胞比例30,则要求骨髓内浆细胞数目减少504、除了上述标准外,如果存在软组织浆细胞瘤,则要求浆细胞瘤大小缩小50,IMW统一疗效标准,SD不符合CR、VGPR、PR、PD标准者PD符合下列一项或几项:1、血清M蛋白增加25%或绝对值增加5g/L2、尿M蛋白增加25%或绝对值增加200mg/24h3、若血尿M蛋白水平不可检测时:单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加25%,绝对值增加应10mmol/L4、骨髓浆细胞百分比绝对值增加10%5、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加6、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症(校正后的血清钙11.5mmol/L或2.65mmol/L),IFM:CR+VGPR影响疗效,IFM-90,5年OS72%-CRorVGPR39%-PR0%-PR,Attal,etal.HematolOncolClinNorthAm2019;1:133146HarousseauJL,MoreauP.JClinOncol,2009,27(34):5720,668例病人接受TotalTherapy2方案治疗以严格的CR判定标准,取得CR者有更长的4年OS及EFS但是,PR与PR之间的结果无显著差异,Tricot,Getal.ASHAbstract936,2019.,TT2:CR的重要性,ASCT后治疗反应与生存密切相关(长期随访),西班牙GEM和PETHEMA研究344例1989-2019年间ASCT治疗的患者中位随访长达12.5年(至2019.2)CR者的PFS和OS均优于nCR(P=0.002和P=0.01)和VGPR(P=0.003和P=0.0001)者,而nCR和VGPR者间的PFS(P=0.9)和OS(P=0.2)无差别获得CR者12年的生存高达35%,而nCR、VGPR和PR者分别为22%、16%和16%各组的中位PFS分别为47、30、27和23个月,OS为91、56、55和43个月OS和PFS平台出现在11年后35%CR组患者和11%nCR+VGPR+PR患者17年仍生存;其中CR组无复发,后者2例复发取得CR是生存率最重要的预后因素CR患者有“治愈”的可能,ASHAnnuMeetAbstr2009;114(22):1811Blood,2019,118:529-535,Harousseau,J.-L.etal.Blood2019;116:3743-3750,VISTA:CR与TTP和TNT相关,TTP:至疾病进展时间,TNT:至下次治疗时间,,1175例老年患者分析:新药治疗获得CR与PFS和OS密切相关,GayFetal.Blood2019;117:3025-3031,Survivalcurvesaccordingtoresponseinpatientsolderthan75years.(A)PFSinpatientsolderthan75yearsachievingCR,VGPR,andPR.(B)OSinpatientsolderthan75yearsachievingCR,VGPR,andPR.,GISMM-2019MPvsMPT/331例,theDutch-BelgianCooperativeTrialGroupforHematologyOncology(HOVON)MPvsMPT/344例,andtheGIMEMAMM0305VMPvsVMPT-VTphase3trials/511例,PFS,OS,LandmarkanalysisofPFS,LandmarkanalysisofOS,IFM992019/01:诱导治疗后获得VGPR与PFS相关,MoreauPetal.Blood2019;117:3041-3044,AchievementofVGPRafterinductiontherapyversusnotherapy;achievementofVGPRafterinductionversusafterhigh-dosetherapy;achievementofVGPRafterinductioninVADandbortezomib-dexamethasonearmsversusnoinduction;ISSstages2and3,bortezomib-dexamethasoneinductionversusVAD;poor-riskcytogenetics,bortezomib-dexamethasoneinductionversusVAD;achievementofVGPRafterinductioninISSstages2and3versusnoinduction;achievementofVGPRafterinductioninpoor-riskcytogeneticsversusnoinduction.,目前CR的定义,Harousseau,J.-L.etal.Blood2009;114:3139-3146,各种检查方法的比较,Harousseau,J.-L.etal.Blood2009;114:3139-3146,sCR的临床意义,1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyMultipleMyeloma.V1.20192.JagannathS.ClinLymphomaMyeloma.2019;7(8):518-523.3.DispenzieriA,etal.Blood.2019;107(8):3378-83.4.DurieBG,etal.Leukemia.2019Sep;20(9):1467-73.,sCR患者总体生存期更长,欧洲骨髓瘤网络:多参数流式细胞检测(MFC),Haematologica,2019,93:431,免疫学反应(IR)较CR/sCR更好预测PFS和TTP,MFC在SCT患者,对比IFE/FCM/PCR,24例GEM-PETHEMAIFE/FCM/PCR(+)者分别为10/11/17例FCM/PCRMRD检测均有较好的预测价值,Haematologica,2019,90:1365,ASCT后VTD巩固治疗获得PCR检测分子学阴性与生存相关,ASH2009Abstract960,theconventionalradiographyofthepelvis(A)showednoosteolysis,whiletherewereseveralfocionSTIR-weightedMRIimageswiththelargestintheleftischium(B),and2focionFDG-PET/CTi
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