细胞外基质PPT课件.ppt

细胞外基质(ExtracellularMatrixECM)与疾病,1,一、概述,概念：由细胞外空间存在的无定形胶体物及被埋在其中的各类纤维性蛋白构成(包括血浆成分构成的组织液)。,2,组成：胶体成分：蛋白聚糖：糖胺聚糖，O-或N-连接寡糖链糖蛋白：单糖或寡糖与蛋白连接粘附糖蛋白:纤连蛋白(Fibronection,FN)层粘蛋白(Laminim,LN)玻璃粘连蛋白（vitronectin）纤维成分：胶原纤维(Collagen)弹性蛋白(Elastin)组织液：血浆成分(水、O2、CO2、营养素、代谢产物),3,4,5,6,7,功能：1.支持、营养组织细胞2.影响新生肽链的加工、运输、糖蛋白的生物半衰期3.参与糖蛋白的分子识别和生物活性4.参与细胞粘附、迁移、增殖和分化5.与肿瘤细胞的浸润转移有关，与某些疾病有关,8,二、蛋白聚糖(proteoglycans),1、蛋白聚糖：主要由一种或多种糖胺聚糖共价连接于核心蛋白组成2、糖胺聚糖：由二糖单位(1个是糖胺，另1个是糖醛酸)重复连接而成，不分支,9,3、重要的糖胺聚糖(6种),10,5种糖胺聚糖二糖单位，模式图,11,4、核心蛋白：,与糖胺聚糖共价结合的蛋白质，均有相应的糖胺聚糖取代结构域，通过其特定结构域把蛋白聚糖锚定在细胞表面或细胞外基质的大分子中。,12,13,14,5、蛋白聚糖功能：,(1)构成细胞外间质的基质。(2)软骨中大量硫酸软骨素、维持软骨的机械性能。(3)角膜中硫酸角质素和硫酸皮肤素，使角膜透明。(4)硫酸肝素调节神经发育、细胞识别和分化。,15,(5)透明质酸与细胞表面受体结合，影响细胞的粘附、迁移、增殖、分化。(6)肝素能使凝血酶原失活，起抗凝作用。(7)基质内蛋白聚糖形成凝胶，阻止细菌扩散。,16,6、蛋白聚糖与疾病,（1）遗传性粘多糖症：糖胺多糖分解酶（2）淀粉样变性：糖胺多糖（硫酸样肝素）（3）变形性关节炎：透明质酸酶分解关节软骨基质（4）粘液变性：蛋白聚糖类，风湿病、动脉粥样硬化、肉芽组织、肿瘤等。,17,三、糖蛋白（Glycoprotein）,1、糖蛋白：由单糖或寡糖与蛋白分子共价结合而成.,18,2、糖链中的单糖：(7种),19,3、连接方式：,由单糖构成的各种各样的寡糖可经两种方式与蛋白连接。(1)N-连接寡糖：N-连接糖蛋白：GlcNAC与天冬酰胺残基的酰胺氡连接(Asn-X-Ser/Thr),20,(2)O-连接寡糖：O-连接糖蛋白：GalNAC与Ser或Thr残基的羟基相连.糖基化位点：存在于糖蛋白分子表面Ser和Thr集中且周围常有脯氨酸(Pro)的序列中。,21,4、糖蛋白寡糖链的功能：,(1)N-连接寡糖链参与新生肽链的折叠，并维持蛋白质正确的空间构象。(2)某些寡糖链可影响糖蛋白在细胞内的分拣和投送。(3)寡糖链可保护肽链，延长半衰期。(4)某些酶的活性依赖其寡糖链。,22,(5)寡糖链有分子识别作用：IgG中Fc段寡糖链与Fc受体Intergrin与其配体A与B型血仅差GalNAC或Gal细菌表面各种selectin识别细胞表面寡糖而侵袭细胞,23,5、糖蛋白与疾病,（1）恶性肿瘤：瘤细胞和基底膜Fn与恶性程度有关，可鉴别胸腹水良恶性肿瘤。（2）修复、分化：肉芽组织增生，软骨细胞分化中Fn.,24,（3）糖尿病肾病：肾小球基底膜和间质细胞中Fn（4）硬皮病和SLE：皮肤乳头层Fn并崩解。（5）自身免疫性疾病：糖蛋白为组织特异性抗原。,25,四、ECM中粘附糖蛋白,(一)、纤连蛋白（Fibronectin,FN）1、纤连蛋白(FN)：是一个多功能糖蛋白，广泛分布于ECM、基底膜和体液中，可由纤维母细胞、内皮细胞、上皮细胞等分泌.,26,27,2、FN的结构：,级结构由三种不同类型的内在序列同源结构重复出现而构成。含糖量在5%20%内，主要为N-糖链，每个分子FN中可有8-10条糖链。FN的糖基化与其溶解度、抵抗蛋白酶的作用和与胶原结合能力有关。,28,29,30,3、FN的功能,(1)血浆中FN与血小板聚集、正常凝血块形成和组织损伤的修复有关(2)FN与感染性炎症的发生、炎性细胞在组织内浸润有关(3)FN还与细胞的形态、增殖、个体发育及生殖有关(4)FN与肿瘤细胞的浸润和转移有关,31,(二)、层粘连蛋白（Laminin,LN）,1、LN:由多结构域构成的糖蛋白，存在于基底膜的细胞侧，与IV型胶原紧密结合，也称为IV型胶原基质，由上皮细胞和内皮细胞分泌而来.,32,33,2、LN的结构：,由三条多肽链(A、B1和B2)通过二硫链连接而成。含糖量达12%-15%，LN分子中有68个潜在糖基化位点，其中40个为实际糖基化位点，绝大部分糖链为复杂型N-糖链.,34,35,36,37,38,3、LN的功能：,一般认为LN主要与细胞表面整合蛋白结合而产生生理作用(1)介导上皮细胞、内皮细胞粘着于基底膜，从而影响细胞的生长、分化和运动.,39,(2)LN能促进上皮细胞增殖、抑制纤维母细胞增殖作用.(3)LN与某些疾病，如糖尿病、肾病、类风湿、感染等有关.(4)LN与肿瘤的浸润、转移有关，瘤细胞LN受体易浸润转移.,40,五、纤维性蛋白,（一）胶原蛋白（collagen）1、胶原蛋白：由原胶原构成，由纤维母细胞分泌2、原胶原：由三条肽链形成三股螺旋方式构成,41,3、胶原微纤维：由若干具有三股螺旋结构的原胶原通过侧向排列，聚成直径为50-200nm纤维4、胶原纤维：胶原微纤维再进一步侧向排列形成胶原纤维。在此过程中产生了承受巨大外力的能力,42,43,44,45,46,47,48,49,5、胶原蛋白的种类及组织分布(表20-1),50,6、胶原蛋白的功能,(1)支持作用(2)构成基底膜，起滤过作用,51,（二）弹性蛋白（elastin）,1、弹性纤维组成：（1）弹性蛋白：核心蛋白，70kD,规则卷曲状，具有强弹性。（2）微原纤维（microfibril）：350kD糖蛋白细纤维（Fibrillin）交织成网状，围绕着核心蛋白。起支架作用。,52,53,54,55,2、弹性纤维的作用,主要分布于皮肤、血管、肺等组织中，维持组织的弹性。,56,（三）基底膜（basementmembrane,BM）,1、基底膜：位于上皮基底面与结缔组织之间，包绕肌细胞、脂肪细胞、神经纤维和毛细血管周围的ECM.2、结构：（三层）透明层，位于细胞接触面。致密层，主要结构，型胶原。网状层，与结缔组织相接部位。,57,58,59,3、成分：,60,4、功能：,（1）支持作用（2）选择性滤器作用（3）决定细胞表面蛋白质分布和细胞极性（4）影响细胞代谢、分化和移动。,61,（四）纤维性蛋白与疾病,1、遗传性结缔组织病：（1）Marfan综合征：FBN1突变Fibrillin-1骨骼、心血管、眼等异常。,62,（2）Ehlers-Danlos综合征：胶原合成、构建皮肤、关节、结肠、大动脉等异常。（3）骨形成不全：胶原合成、胶原合成（4）纤维化、钙化、骨化异常：,63,2、后天性疾病,（1）坏血病、胶原病：胶原代谢异常。（2）糖尿病肾病：胶原和FN（3）脂性肾病：蛋白多糖（4）Alport综合征:Ln和胶原分布异常（5）Goodpasture综合征：胶原为交叉抗原。,64,六、整合蛋白(Integrin),1、整合蛋白：是细胞间、细胞与ECM间相互粘附的膜受体家族,为糖蛋白类，与特异性配体形成配体整合蛋白细胞骨架跨膜信息系，影响胚胎发育、伤口愈合、血液凝固、免疫识别及肿瘤浸润及转移等过程。属于细胞粘附分子中的一个家族。,65,2、整合蛋白的结构：由分子量较大的亚基与分子量较小的亚基通过二硫键形成异聚体糖蛋白，不同的分子中均含有特殊的RGD(Arg-Gly-Asp)三肽结构。,66,67,3、整合蛋白种类及相应配体：,68,69,70,4、细胞与ECM相互作用,71,72