消化道粘膜损伤与修复.doc

消化道黏膜损伤与修复一、胃黏膜防御机制 胃黏膜在生理状态下能经受胃酸、胃蛋白酶的侵蚀，是由于胃黏膜的细胞保护作用。 胃黏膜保护作用由多种因素介导，这些因素相互联系、相互作用，形成复杂的网络体系，并受全身和局部神经、体液及腔内物质的调节。 黏膜防御的第一线是胃酸杀菌作用。 此外，主要有以下五个方面： 胃黏膜上皮细胞分泌的黏液/碳酸氢盐的保护作用：黏液内HCO3-可与返流的H+发生中和作用，从而减少H+向黏膜的弥散。 胃上皮细胞的紧密连接及上皮表面存在一层活性磷脂，可防止H+反渗，形成pH 梯度；同时上皮的快速生长可更新受损细胞，维持胃黏膜的完整性。人的胃上皮细胞每分钟有50万个脱落，完全更新需2 4 天。 胃黏膜血流（MBF）可提供必需的氧和营养物质，并移去代谢产物和毒性物质，以增强细胞的抵抗力。 黏膜免疫细胞，定居在固有层的肥大细胞和巨噬细胞作为警戒细胞，可感受异体成份，释放一系列炎性介质和细胞因子，形成适当的炎性反应。 胃黏膜内源性细胞保护因子，如某些含有巯基（SH）的化合物通过对生成的自由基的清除作用，参与黏膜局部的防御机制二、急性胃黏膜损伤 急性胃黏膜损伤（acute gastric mucosal lesion, AGML）是指以胃黏膜糜烂和急性溃疡为特征，且常致急性上消化道出血的疾病。又称急性糜烂性胃炎和出血性胃炎等， 由某些药物和重症伤病应激状态下所引起的急性胃黏膜病变，包括由黏膜糜烂至坏死的病理变化，统称应激性溃疡。 （一）急性胃黏膜损伤发生机制 急性胃黏膜病变的发病机理是由于各种应激作用于中枢神经系统和胃肠道。通过神经内分泌和消化系统的相互作用，使得维持胃、十二指肠黏膜完整的保护因子和攻击因子之间的平衡破坏，最终导致急性胃黏膜损伤。1. H+的逆扩散 胃上皮细胞的紧密连接，特别是脂蛋白构成的细胞膜能防止H+反渗，称胃黏膜屏障。 上皮表面具有一黏液层可防止胃蛋白酶反渗，并可中和H+，以减少反渗称胃黏液屏障， 此“双屏障”使组织间质（pH 7.4）与胃腔内容物（pH 2.0）之间保持一个明显的H+浓度梯度。 正常情况下，H+的逆扩散保持在正常生理限度内，它取决于黏膜的屏障能力与足以维持代谢需要的血供。 即充足的血流，血液中碳酸盐及碳酸酐酶系统可缓冲H+逆扩散。 严重伤病时，黏液/碳酸氢盐分泌减少，且由于胃肠功能紊乱，胆汁反流，胆盐能洗涤黏液、脂解细胞膜并抑制黏液和碳酸氢盐分泌，从而使“双屏障”破坏，H+逆扩散即成为病理状态。 胃黏膜屏障作用的影响因素 外源性因素：包括许多化合物如酒精、尿素、皮质类固醇、胆盐、洋地黄、依地酸、特别是阿司匹林等都促使H+逆扩散。 阿司匹林在pH 7 时是水溶性，不能通过脂蛋白的细胞膜，而在pH 2 时是脂溶性，能通过并损伤细胞膜，促使H+逆扩散。 水杨酸制剂及胆盐均能使H+迅速由胃腔进入胃黏膜内，破坏胃黏膜，导致应激性溃疡。 内源性因素：缺血、缺氧。 这些因素将减弱中和逆扩散的H+的能力。细胞缺氧致使三羧酸循环不完全，细胞膜通透性增加，H+逆扩散增加，并致组织水肿与间质出血，继之大量血液丧失与血浆渗入胃腔，进一步造成缺血、缺氧，形成恶性循环。 逆扩散的H+促使组胺与5- 羟色胺释放，直接刺激泌酸细胞分泌更多的酸，加重H+逆扩散，形成了另一个恶性循环。组胺能扩张胃黏膜毛细血管并增加其通透性，而产生黏膜水肿，进一步损伤黏膜屏障，使蛋白质与葡萄糖进入胃腔。随着黏膜损伤的加重，最终导致出血2. 胃黏膜上皮细胞增殖减少，更新慢 胃黏膜上皮细胞的脱落与更新保持平衡才能维持正常的胃黏膜屏障。 上皮细胞脱落增加和/或更新减少，则胃黏膜屏障遭到破坏。 采用观察细胞核有丝分裂与测定胃液中DNA含量的方法，检测胃黏膜表面上皮细胞再生与脱落的数量， 结果发现各种应激或给予肾上腺皮质激素、ACTH 与尿毒症时，胃黏膜表面上皮细胞数减少。 用3H-TdR 掺入法测定了冷束缚应激大鼠胃黏膜有丝分裂的细胞数量，发现应激状态下胃黏膜细胞有丝分裂率及标记细胞数量均较正常组明显减少。上皮更新与对照组相比明显缓慢。 失血性休克4 小时后，胃泌酸腺黏膜DNA 合成和有丝分裂活动减少。电镜发现，损伤处上皮细胞脱落丢失增加。 上述这些变化，可使上皮细胞间的粘合处分裂，胃黏膜通透性增加，胃黏膜功能障碍，最终引致应激性溃疡。3. 胃黏膜微循环障碍 胃黏膜正常微循环结构的完整，即微血管内皮细胞和血管基底膜的完整是维持正常血液供应的必要条件，只有血液供应充分，氧和营养物质的补给才有保障，细胞更新速度得 以维持，黏膜的完整性得以保全。 在应激状态下，交感神经与迷走神经可引起兴奋，前者导致黏膜血管收缩、痉挛，后者则使黏膜下动静脉短路开放，致使胃黏膜缺血、缺氧，致使黏膜细胞内酸性产物增多，由于酸中毒导致黏膜细胞内的溶酶体酶释放，破坏溶酶体，胃黏膜上皮细胞损伤并坏死，形成应激性溃疡。 同时，迷走神经兴奋还可引起胰腺消化酶的释放，幽门开放，十二指肠碱性内容物反流至胃腔内，使胃黏膜受损，这也是加重应激性溃疡的重要因素。4. 氧自由基的损伤作用 在应激状态下胃黏膜可产生大量氧自由基，其机制为胃黏膜中含有丰富的黄嘌呤脱氢酶，在黏膜缺血时黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，后者可代谢次黄嘌呤而形成大量的超氧阴离子。 超氧阴离子还可吸引并激活中性粒细胞，进一步释放超氧阴离子，导致细胞膜完整性破坏，核酸合成减少，上皮细胞更新减慢及某些巯基化合物减少，出现黏膜损害。 氧自由基损伤胃黏膜的机制有： 与细胞膜内多价不饱和脂肪酸结合，形成脂质过氧化物而破坏细胞内线粒体和溶酶体，造成细胞死亡； 与含巯基的氨基酸结合，使蛋白质和酶失活，破坏上皮间质透明质酸酶和胶原纤维网。5. 前列腺素等物质的作用 胃黏膜内PG（主要是PGE2）可维持和促进胃黏液及碳酸氢盐的分泌，改善胃黏膜微循环，抑制胃酸分泌及促进上皮细胞的更新。 阿司匹林类药物，由于可抑制环氧化酶而阻断组织内PG的生物合成，从而降低了胃和十二指肠的细胞保护作用，导致黏膜损害。 与前列腺素作用相反，血栓素A2、血栓素拟似物及白三烯LT均有增强血管收缩作用，可引起严重黏膜病变。 由白细胞、巨噬细胞及上皮细胞合成并释放的血小板活化因子（PAF）在炎症过程及内毒素性休克的发展中起一定作用，可能也参与胃溃疡的发病过程。6. 神经内分泌失调 消化系统的功能与中枢神经系统之间存在密切联系，应激状态下引致神经内分泌失调，涉及神经中枢、神经介质、传导途径、递质释放及受体等诸多因素。 下丘脑外侧区（LHA）、室旁核（PVN）、 海马及杏仁核是形成AGML 重要的中枢部位。 损毁LHA 或海马两侧部或腹部可加重AGML。 某些神经肽类物质能调控胃肠道的分泌与运动功能，有些则可影响胃黏膜的血管舒缩功能，参与应激性溃疡的形成。 消化道的黏膜下层微动脉具有丰富的神经丛支配， 神经纤维内含有多种肽类物质：P 物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、血管活性肠肽（VIP）和神经激肽A（NKA）。 这些神经递质中CGRP 扩张血管作用最强，并介导胃内酸返流引起的胃充血反应。 SP 和NKA 则无扩张胃血管作用，应激状态下中枢促甲状腺素释放激素（TRH）释放增加，胃黏膜内多巴胺含量明显降低。 上述神经中枢及神经肽主要通过植物神经系统及垂体- 肾上腺轴作用于胃肠，引起胃黏膜病理生理改变。7. 其它因素 表皮生长因子（EGF）能刺激黏膜细胞增殖，维持黏膜屏障完整，它主要通过内源性巯基而起作用， 另外它还能刺激黏膜单层细胞培养时前列腺素的合成和生长抑素样免疫活性物质的产生。 唾液腺含有及分泌EGF 能刺激PGE2 生成。切除唾液腺促进应激的致溃疡作用。EGF 和PG 可能参与维持黏膜血流、维持胃黏膜完整性。 上述机制中任何的环节消失，均可引起黏膜损害和溃疡形成。 综上所述，关于应激性溃疡的发病机制比较复杂，种种因素都不是孤立的作用于胃黏膜，而是综合作用的结果。 不同的致病因素所致的急性胃黏膜损伤其发病机制可能也不尽相同。三、胃黏膜细胞保护研究进展1. 胃黏膜血流在胃黏膜保护中的作用 GMBF 在胃黏膜防御机制中处于非常重要的地位。胃毛细血管网提供营养物质和氧，清除和稀释毒性物质。 阿司匹林(ASA) 可损害胃黏膜，致胃黏膜血流减少并增加胃黏膜出血量； ASA 可激活中性粒细胞增加选择素P 介导的血小板/中性粒细胞粘附性， 中性粒细胞与ASA 所致的早期胃黏膜损害有关。 应用多普勒血流计检测ASA损伤大鼠胃黏膜过程中胃黏膜血流量的变化，同时检测了胃黏膜电位差（PD）。结果表明大鼠ASA灌胃后，引起胃黏膜微循环障碍，上皮细胞受损，黏膜结构的完整性被破坏，随着GMBF 的降低，PD 也随之降低，而黏膜损伤指数则渐升高。 引起胃黏膜微循环障碍的直接原因是前列腺素的合成减少，所以，若预先给PGE2 则可预防黏膜损伤。2. NO、PG 在胃黏膜细胞保护中的调控作用 一氧化氮（NO）是由L 精氨酸在NO 合酶的催化下产生的具有扩张血管、调节免疫应答作用的神经递质，属胃黏膜保护因子，NO 对酒精引起的胃黏膜损伤具有保护作用。 胃黏膜具有较高水平的NO 合酶活性； 提供外源性NO，可以减轻或预防许多实验性急性胃黏膜病变，并加速乙酸诱发的大鼠慢性胃溃疡的愈合； 抑制内源性NO 的生成则加重胃黏膜损伤； 适应性细胞保护作用和许多药物如硫糖铝、抗酸剂等的胃保护作用可能通过NO 介导，阻断NO生成可部分消除其保护作用。 以NO合酶抑制剂L-精氨酸甲酯（ L- NAME） 阻断内源性NO可明显加重胃黏膜损伤。 外源性给予L- Arg 可以明显增加NO 含量，而抑制NO 合成酶活性后NO 含量明显下降，表明L- Arg 保护胃黏膜、L- NAME 增加胃黏膜损伤是通过改变胃黏膜局部NO 水平来实现的。L-Arg可增加胃黏膜NO、氨基已糖含量，增加胃黏膜血流 。 PG具有对抗多种坏死因子致胃黏膜损伤的作用。前列腺素E 的受体目前发现有EP1、EP2、EP3、EP4 四种亚型，其作用各异。EP2、EP3 与胃酸分泌有关， EP4 涉及黏液分泌， EP1与碳酸氢盐分泌和平滑肌收缩有关。 PG、NO 激活肥大细胞释放介质和抑制白细胞黏附血管内皮，可能产生对胃黏膜有利的作用。抑制PG、NO 的合成将增加黏膜对损伤的敏感性。3. 巯基物质在胃黏膜细胞保护中的作用 巯基物质是指在化学结构上含有SH- 基团的一类化合物，分为非蛋白质结合巯基（NPSH）和蛋白质巯基（PSH）。 前者主要为还原型谷胱甘肽（GSH）， 后者主要是指蛋白质肽链上半胱胺酸和胱胺酸残基。 大鼠胃黏膜内富含NPSH，其中95%以上为还原型谷胱甘肽，且泌酸区含量最高。 预先给予外源性SH 物质，可显著减轻消炎痛、酒精等引起的急性胃黏膜损伤， 预先给予GSH 耗竭剂马来酸二乙酯（DEM） 则可诱发或加重胃黏膜损伤。 目前，已基本肯定NPSH 与PG等是胃黏膜局部重要的内源性保护因子。 关于巯基物质的胃黏膜保护作用一般认为主要在于清除受损黏膜局部代谢过程中产生的氧自由基 。4. 胃肠激素在胃黏膜细胞保护中的调控作用 胃肠道中存在着的二、三十种脑肠肽，可通过不同分泌方式作用于消化器官。 对胃黏膜有保护作用的因子有神经降压素（NT）、蛙皮素（Bombesin）、内源性鸦片肽、生长抑素（SS）、降钙素（Calcitonin）和降钙素基因相关肽（CGRP）。 利用多种损伤因素诱发的急性胃黏膜损伤大鼠模型，以及用半胱胺诱发的大鼠十二指肠溃疡模型， 发现生长抑素SS 可增加细胞对自由基的清除能力，维持细胞内巯基的稳态，并与PGs 一起中介了胃黏膜的适应性细胞保护作用。 中枢注射的神经降压素可保护冷- 束缚应激大鼠，该作用与胃酸分泌的抑制无关，但需有前列腺素的介导。 降钙素基因相关肽CGRP 可抑制脂过氧化反应和胃酸、胃蛋白酶的分泌，还可刺激生长抑素SS 的释放。 神经内分泌系统激素- 褪黑素（melatonin, MT）侧脑室和腹腔注射，对各种实验性胃黏膜损伤均有保护作用，部分是通过抑制核转录因子Kappa B（NF- kappa B ）信号通路活性介导，并与PGs 和NO 等介质之间存在交互影响。 多种实验结果提示除PG外，脑肠肽可能作为第二类细胞保护因子 。5. 神经系统 室旁核（PVN）是应激性胃黏膜损伤的中枢部位之一。在迷走神经背核（DMN）、迷走复合体（DVC）内注射促甲状腺释放激素（TRH）可激活迷走神经调节的M 受体，通过PG 和NO 介导的MBF 增加起到保护作用 6. 三叶肽 三叶肽是一类较新的、对胃黏膜有保护作用的因子，主要由乳癌相关肽（PS2 或TFF1）、解痉多肽（SP 或TFF2）和肠三叶因子（ITF 或TFF3）组成。三叶肽通过与黏液糖蛋白的相互作用或交联，形成粘弹性的黏液凝胶层，从而增强胃黏膜的保护能力。诱导上皮细胞迁移，促使损伤后黏膜快速修复。 TFF3 可通过酪氨酸或双重特异性磷酸酶活性的激活调节细胞内信息通道，TFF3 能抑制细胞外信息相关蛋白激酶和有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的活性。7. 细胞凋亡 急性胃黏膜损伤过程中，释放大量的细胞因子，对细胞的增殖和凋亡发挥调节作用， 其中肿瘤坏死因子TNF- 、内皮素ET- 1 促进细胞凋亡， IL- 4 抑制细胞凋亡， NO、IL- 1 对细胞凋亡发挥多重调节作用。 目前研究较多的与凋亡相关的有Bcl- 2/Bax 基因家族、Fas/FasL、C- fos 等原癌基因家族。 在应激诱导的细胞凋亡中，存在着受体相关的启动基因，Caspase 家族蛋白酶的激活是许多因素诱导细胞凋亡的共同通路。 有研究提示， Bcl- 2/Bax 在实验性急性胃黏膜损伤模型中表达， 而Fas/FasL 则不起主要作用四、中药的胃黏膜保护作用1. 中药复方的细胞保护作用 许多中药复方经动物实验和临床验证具有较强的细胞保护作用。 大柴胡汤能抑制实验性急性胃黏膜损伤动物模型血清内皮素的水平，抑制胃窦G 细胞分泌胃泌素，降低血清胃泌素含量，从而发挥胃黏膜保护作用。 左金丸：黄连600g吴茱萸100g 显著抑制模型大鼠下丘脑室旁核c- fos、促肾上腺皮质激素释放激素CRH mRNA 的表达， 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）中ACTH 和皮质酮 （CORT） 的水平，防治急性应激所致的胃黏膜损害。 加味左金丸对ASA、NaOH 、盐酸、乙醇所致的胃黏膜损伤均有明显的防治作用。 补中益气汤可防止无水乙醇、强酸、强碱和消炎痛造成的大鼠急性胃黏膜损伤，其作用与提高胃壁结合黏液含量和促进PGs 合成有关。 黄连解毒汤及其构成药物对乙醇引起的胃黏膜损伤有防治作用，通过黄连、黄柏与内源性SH 化合物的相互作用，使胃黏膜屏障的抵抗力增强而发挥作用。 一贯煎：北沙参、麦冬、当归身各9g；生地黄1830g、枸杞子918g、川楝子4.5g 对四种实验性胃溃疡（慢性醋酸型、消炎痛、利血平和幽门结扎型）均有明显的防治作用。 沙参麦冬汤对大鼠乙醇和消炎痛引起的胃黏膜损伤具有明显的保护作用。 小柴胡汤、香砂六君子汤预先给大鼠灌胃可防止0.2 NaOH 所致的胃黏膜损伤。 四逆汤对缺血再灌注引起的胃黏膜损伤的抑制作用与抗氧化反应有关。 健脾益气中药组成的“胃黏膜保护方”可预防乙醇、强酸、强碱造成的胃黏膜出血性损伤，其作用机制是增加黏膜表面的黏液凝胶，维持正常的MBF。 中成药胃痛灵口服液对无水乙醇、0.6 N HCl、0.2NaOH 诱发的胃黏膜损伤大鼠有明显的保护作用， 胃宁胶囊对多种类型胃溃疡均有明显的防治作用，并具有促进溃疡愈合、抑制胃酸分泌、拮抗肠痉挛和明显的抗炎作用。2. 单味中药的细胞保护作用 活血止血药物大黄、川芎、丹参、三七、当归、白芨等单味药及其有效成分的研究较多。 大黄水浸煎剂能有效地防止乙醇和消炎痛造成的胃黏膜损伤，预先给予小剂量消炎痛可消除大黄提高胃黏膜内PGE2 含量的效应，却不能取消大黄对乙醇所致的胃黏膜损伤的保护作用，可能这一作用并非由PGE2 介导。 大黄提取液能促进冰醋酸所致胃溃疡的愈合，并增加胃黏膜血流量。 川芎嗪能明显增加胃黏膜血流量； 丹参能增加胃上皮黏液量，改善胃黏膜血供、抑制脂质过氧化反应，即增强胃黏膜的自身保护因素及削弱损害因子， 丹参水溶液能抵抗乙醇所致的急性胃黏膜损伤 五灵脂及其有效成分对幽门结扎大鼠及利血平所致急性胃黏膜损伤模型有明显抗溃疡与保护胃黏膜的作用。 其作用机理： 对幽门结扎大鼠的胃酸分泌有抑制作用； 对苯福林致大鼠离体血管环收缩反应抑制； 对Ach 致大鼠离体胃SMC收缩反应有抑制作用； 对培养乳鼠胃黏膜细胞阻止细胞Ca2+内流。五、胃肠肽与胃粘膜修复1 表皮生长因子家族 此家族成员包括 表皮生长因子(EGF) 、 转化生长因子( TGF) 、 肝素结合EGF ( HP - EGF) 、 双向调节素( amphiregulin ) 、 痘病毒生长因子(PVGF) 、 表皮生长因子相关肽（cripto） 细胞分裂因子（heregulin）。 研究较多的是EGF 和TGF,二者的受体均为表皮生长因子受体( EGFR) ,在很多情况下,TGF较EGF 对EGFR 的亲和力强, 二者的胃粘膜修复作用可能与抑制胃酸分泌、促粘蛋白分泌、促进局部血液循环、促进上皮迁移和增殖等作用有关。 胃粘膜本身不能合成EGF ,其主要来源是颌下腺和十二指肠Brunners 腺,胃液中可检出EGF ( 10g/ L) ,血浆中也有低浓度的EGF (0. 2g/ L) 由于EGFR 位于上皮的基底部,胃液中EGF 又不能透过胃粘膜屏障,所以生理状态下,胃液中的EGF 可能对胃粘膜不起作用,但胃粘膜受到损伤后,胃液中EGF 可通过损伤区进入胃粘膜,从而参与胃粘膜损伤后的修复。 血浆中EGF 浓度很低,对胃粘膜的修复作用可能不是主要的。EGF 参与消化性溃疡修复的证据 切除颌下腺,明显降低了胃粘膜上皮的增生,延缓慢性胃溃疡的愈合过程; 口服hEGF ,剂量约等于刺激颌下腺以后的EGF 分泌量,低于抑酸剂量,明显加速了胃和十二指肠溃疡的愈合,其程度类似于甲氰咪胍的促愈合作用。 联合应用甲氰咪胍和EGF 进一步促进了溃疡的愈合, 切除颌下腺,使胃内的EGF 下降,胃粘膜DNA/ RNA 量下降,再给予EGF (口服或皮下) 可以逆转因颌下腺切除而延长的溃疡愈合过程,胃粘膜的生长参数恢复正常。 颌下腺EGF 水平降低见于活动性溃疡患者,溃疡活动期,胃液EGF 水平明显下降,十二指肠溃疡患者胃液EGF为(26216 21. 4) ng/ L ,胃溃疡为(3201234. 1) ng/ L ,均明显低于对照组(5921755. 8) ng/ L ( P 0101) ,溃疡愈合后,此差异消失。 奥美唑啦治疗明显提高了胃液中EGF 水平,增加了胃粘膜EGFR的表达。 在某些患有自身免疫性疾病的患者,如类风湿病(尤其是类风湿性关节炎伴干燥综合征) 、口眼干燥综合征 (Sjogrens)以及胆汁性肝硬化等,颌下腺EGF 水平明显下降,这些患者易发生消化性溃疡。 TGF是EGF 家族中另一类参与胃粘膜损伤后修复的主要调节肽,由于胃粘膜本身合成TGF,合成部位见于粘膜上皮、壁细胞和主细胞等多种胃粘膜细胞成分,所以TGF是维持胃粘膜完整性最重要的肽类物质。 胃粘膜对胆酸、盐酸、乙醇和阿司匹林等多种损伤,可迅速引起粘膜TGF的反应性表达。 大鼠胃内灌注0.6mmol/ L 的盐酸,30min 后胃液TGF增高达68 倍,损伤6h 后,胃粘膜TGFmRNA 表达增高了4.2 倍,其表达的变化呈剂量依赖性。 服用阿司匹林可明显抑制胃窦部TGF的合成,可能是阿司匹林诱发胃窦部溃疡的一个重要原因, 抑酸剂如西咪替丁和奥美拉唑治疗,除抑制胃酸分泌作用外,其促溃疡愈合可能与明显提高胃体和胃窦TGF的表达水平有关。EGF、TGF对胃肠道粘膜具有细胞保护作用 。 胃粘膜低强度的适应性损伤刺激,明显减轻了进一步高强度刺激的损伤性, 免组显示,适应性刺激明显增加了TGF、EGF 和EGFR 的表达水平, 同时,胃粘膜小凹颈部的增殖区明显增宽,适应性细胞保护可能通过生长因子多肽及其受体的表达增加,促进了胃粘膜上皮的增殖。 预先腹腔或静脉注射外源性EGF 或TGF对粘膜具有明显的抗损伤作用。 无抑酸作用的EGF 及TGF仍有细胞保护作用,二者的细胞保护作用与局部PG的合成无关,可能与促进上皮粘蛋白的合成增加有关。2 肝素结合生长因子家族 这一类肽类物质包括 肝细胞生长因子(HGF) 、 角化细胞生长因子( KGF) 成纤维细胞生长因子( FGF) 等, 它们均产生于中胚层起源的成纤维细胞,分布于粘膜下层、肌层和浆膜层,与结缔组织中大量存在的肝素结合,而其受体可表达于腺体深部的上皮。 提示粘膜下层的肽类物质对粘膜层具有调控作用。 FGF尚可产生于正常肠嗜铬样细胞(ECL)，也表达于ECL 肿瘤细胞, 对间质成纤维细胞有促增殖作用。 FGF 已被应用于促进胃粘膜损伤后的修复。 HGF 和KGF 的促胃粘膜修复作用可能与其促进胃粘膜上皮的增殖有关。 它们是消化性溃疡修复的重要物质,而当损伤局限于粘膜层，粘膜下层和肌层的这些肽类物质仍可发生明显的反应性变化 研究表明,损伤可能通过刺激粘膜免疫细胞产生细胞因子IL - 1 和TGF,间接刺激了二者的表达。 胃腔内给予bFGF ,可以逆转因胃酸抑制的上皮迁移。 合成的耐胃酸和胃蛋白酶的bFGF - CS23 ,与甲氰咪胍相比,口服bFGF - CS23 ,可显著地促进大鼠实验性十二指肠溃疡的愈合。 由于FGF 可促进成纤维细胞和平滑肌细胞的增殖,可能在促进胃溃疡修复过程中肉芽组织的改建起重要作用。3 三叶肽家族 这一家族包括乳癌相关肽(PS2或TFF1)、解痉多肽(SP或TFF2)和肠三叶因子(ITF或TFF3)组成。 在小鼠正常胃粘膜表层粘液细胞可见PS2 mRNA 表达, 在MT - TGF转基因小鼠,PS2 mRNA 表达于整个胃小凹, SP 表达于小凹颈粘液细胞增殖区的深层, 胃粘膜 不表达ITF 。 这些物质