（应用化学专业论文）4乙酰氧基氮杂环丁酮的合成.pdf

| i _ | | i | l | 川川i l | | | 1 i i | 0 y 15 3 0 9 6 9 4 乙酰氧基氮杂环丁酮的合成 s y n t h e s i so f4 - - a c e t o x y a z e t i d i n - 2 - o n e 学科专业：应用化学 研究生：靳文学 指导教师：张卫红副教授 天津大学化工学院 二零零八年五月 中文摘要 4 乙酰氧基氮杂环丁酮( 4 a a ) 是一种重要的药物中间体，主要用于合成碳 青霉烯和青霉烯类b 内酰胺抗生素。 本论文以烯醇硅醚为原料，经环加成、脱氯磺酰基和水解反应，生成4 三甲 基硅烷氧基氮杂环丁酮。环加成最佳条件为：烯醇硅醚和氯磺酰异氰酸酯( c s i ) 摩尔比为l ：1 ，溶剂为二氯甲烷，反应温度为4 0 3 0 ，反应时间为2 h ；脱氯 磺酰基反应的最佳条件：红铝和c s i 摩尔比为1 1 ：1 ，反应温度为4 03 0 * ( 2 ， 反应时间为2 h ；然后用氢氧化钠溶液进行水解，常温搅拌1 5 m i n ，正己烷重结晶， 得产品4 三甲基硅烷氧基氮杂环丁酮，熔点9 5 9 8 ，收率为5 0 ，纯度8 9 4 。 以乙酸酐为酰化试剂，吡啶为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，将4 三甲基硅烷 氧基氮杂环丁酮进行酰化反应，在o 下反应4 5 h ，经正己烷重结晶，得白色针 状晶体4 a a ，熔点1 0 7 1 0 9 ，收率9 3 ，纯度9 9 2 。 该路线具有路线短、工艺简单、成本低等优点，具有很大的工业应用潜力。 关键词：4 乙酰氧基氮杂环丁酮氯磺酰异氰酸酯红铝环加成水解 a b s t r a c t 4 - a c e t o x y a z e t i d i n 2 o n e ( 4 a a ) i sak i n do fi m p o r t a n tm e d i c i n a li n t e r m e d i a t e m a i n l ye m p l o y e dt os y n t h e s i z e1 3 - l a c t a ma n t i b i o t i c sl i k ec a r b a p e n e m sa n dp e n e m s i nt h i sp a p e r 3 - ( 1 ( t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l o x y ) - e t h y l ) 一4 一( t r i m e t h y l s i l y l o x y ) a z e t i - d i n 2 o n ew a ss y n t h e s i z e du s i n ge n o ls i l i c o ne t h e ra sr a wm a t e r i a l ，t h r o u g hc y c l o a d d i t i o n ，c l e a v a g eo fc h l o r i n e s u l o n l ya n dh y d r o l y s i sp r o c e s s e s t h eo p t i m a lr e a c t i o n c o n d i t i o n so fc y c l o a d d i t i o nw a sa st h ef o l l o w i n g ：t h em o l a rr a t i oo fe n o ls i l i c o ne t h e r t o c h l o r o s u l f o n y li s o c y a n a t e ( c s l l w a s1 ：1 d i c h l o r o m e t h a n ew a st h es o l v e n t r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s 一4 0 - 一3 0 c r e a c t i o nt i m ew a s2 h t h eo p t i m a l r e a c t i o n c o n d i t i o n so fc l e a v a g eo fc h l o r o - s u l f o n y lw a sa st h ef o l l o w i n g ：t h em o l a rr a t i oo f v i t r i d es o l u t i o nt oc s l w a s1 1 ：1 t h er e a t i o nt e m p a r a t u r ew a s 一4 0 3 0 r e a t i o n t i m ew a s2 h t h e nt h el i q u i dw a sh y d r o l y z e dw i t hn a o ha n dl a t e ru n d e rs t i r r i n g15 m i n u t e sa tr o o mt e m p e r a t u r e t h ep r o d u c tw a sr e c r y s t a l l i z e d w i t hh e x a n e t h ey i e l d w a s5 0 a n dt h ep u r i t yr e a c h e d8 9 4 t h em e l t i n gp o i n tw a s9 5 9 8 ( 2 t h ea c y l a t i o np r o c e s st os y n t h e s i z e4 a au s i n g3 - ( 1 一( t e r t b u t y l d i m e t h y l s i l y l o x y ) 。 e t h y l ) 4 ( t r i m e t h y l s i l y l o x y ) a z e t i d i n - 2 一o n e a sr a wm a t e r i a l ，( a c o ) 2 0a sa c y l a t i n g a g e n t ，p y r i d i n ea ss o l v e n ta n d4 - m e t h y l b e n z e n e s u l f o n i ca c i d a sc a t a l y s th a sb e e n c a r r i e do u ti nt h i sp a p e r t h i sr e a c t i o np r o c e e d e d4 5h o u r sa t0 l a t e rt h ep r o d u c t w a sr e c r y s t a l l i z e dw i t hh e x a n e t h e nw h i t en e e d l e s sc r y s t a l4 a a w a sa b t a i n e dw i t h y i e l do f 9 3 a n dt h ep u r i t yr e a c h e d9 9 2 t h em e l t i n gp o i n tw a s10 7 10 9 ( 2 w i t ht h ea d v a n t a g e so fs h o r tr o u t e ，s i m p l ep r o c e s sa n dl o wc o s t ，t h ep r o c e s sh a s i n d u s t r i a la p p l i c a t i o np o t e n t i a l k e y w o r d s ：4 - a c e t o x y a z e t i d i n - 2 一o n e ( 4 a a l ，c h l o r i o s u l f o n y li s o c y a n a t e ， v i t r i d es o l u t i o n ，c y c l o a d d i t i o n ，h y d r o l y s i s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁壅盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意： 学位论文作者签名：南乏墨 签字日期： l 船g 年月j 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：南乏 签字日期：劢汐g 年多月上日 导师签名：捌冱多二 签字日期：加毋年莎月歹日 第一章文献综述 1 1 抗生素的发展现状 第一章文献综述 2 0 世纪2 0 年代末青霉素的发现，开辟了抗生素化疗的新时代，许多感染性疾 病从此得到了有效控制。随后，各种抗生素的研制、开发与利用迅速发展。就其 发展史而言，可分为天然抗生素、半合成抗生素和药理活性物质三个发展阶段； 按其化学结构的特点，抗生素可分为1 3 内酰胺类抗生素、氨基糖甙类抗生素、四 环类抗生素、大环内酯类抗生素和抗癌抗生素等5 大类。 抗生素的种类繁多、性质复杂、用途广泛，因此其分类方法多种多样，按照 抗生素的化学结构可以分为以下几类： ( 1 ) p 内酰胺类抗生素 包括青霉素、头孢菌素类、其它非典型p 内酰胺类( 碳青霉烯c a r b a p e n e m 、 青霉烯类p e n e m s 、单环类m o n o b a c t a m 、1 3 - 内酰胺酶抑制剂1 3 - 1 a c t a m a s ei n h i b i t o r ) 。 它们均含有6 内酰胺环，根据侧链r 基的不同，可将青霉素分为f 、v 、g 、x 、 r 及二氢青霉素f 等几类。 ( 2 ) 氨基糖甙类抗生素 这类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和芽孢杆菌产生的物质，其化学特征是具 有环状氨基。对革兰氏阳性菌、阴性菌和分枝杆菌均有活性，特别是对革兰氏阴 性菌和分枝杆菌的活性较强。 ( 3 ) 四环类抗生素 四环类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，临床上应用的四环类抗生 素主要是金霉素( a u r e o m y c i n ) 、土霉素( t e r r a m y c i n ) 和四环素( t e t r a c y c l i n ) 等。 ( 4 ) 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是指以大环内酯为基本骨架的一类抗生素的总称，主要由 链霉菌产生，少数由小单孢菌产生。 ( 5 ) 抗癌抗生素( 葸环类抗生素) 自2 0 世纪4 0 年代对土壤微生物产生的抗癌物质进行研究以来，已发现了大量 抗癌抗生素，其中一部分在癌症化疗中起重要作用。它们中最重要的一类是葸环 类抗生素。 第一章文献综述 1 21 3 一内酰胺类内抗生素概况 自从1 9 2 9 年f l e m i n g 首先发现具有强抗菌能力的“青霉孢子，直到1 9 4 2 年 应用表面发酵法和1 9 4 3 年应用深层发酵法获得青霉素以来，以青霉素为代表的 1 3 内酰胺类抗生素发展到今天，已挽救了无数的生命，为人类作出了巨大的贡献， 它在医药工业发展的历史上，是一颗璀璨的明珠。近年来新开发出的1 3 内酰胺酶 抑制剂，如舒巴坦钠、克拉维酸、舒巴坦特戊酯和他唑巴坦等产品，与青霉素配 伍制成各种制剂使用，在医药界获得了良好的医疗效果，因此1 3 内酰胺类抗生素 具有良好的市场潜能和广阔的发展前景。 p 内酰胺类抗生素的抗菌靶点为青霉素结合蛋白，这是定位于细菌胞膜的转 肽酶，能够催化细胞壁合成的关键的第一步反应。在这一步反应中，肽聚糖的d 丙氨酰胺末端在转肽酶的催化下解离，连接在胞壁的肽聚糖残基上。p 内酰胺类抗 生素能够乙酰化位于酶催化活性位点的丝氨酸，从而干扰交联过程，抑制了细菌胞 壁的合成而达到杀菌作用i l j 。最近的电喷雾电离质谱( e s i m s ) 及核磁共振 ( n m r ) 研究证明，化合物的抗菌活性随着四元环氮杂环丁酮的n 1 c 2 键断裂 引发的乙酰化过程的增加而有所增科引。 近几年，通过对大量的青霉素衍生物进行了合成及药效学方面的研究，从自 然界分离或实验室合成得到许多结构各异的新d 内酰胺环系统，主要有五类：青 霉素类( p e m c i l l i n s ) 、头孢菌素( c e p h a l o s p o r i n s ) 、碳青霉烯类( c a r b a p e n e r o s ) 、 青霉烯类( p e n e m s ) 、单环d 内酰胺类( m o n o b a c t a m s ) 、三环1 3 内酰胺类。 自1 9 4 0 年青霉素投入使用以来，该类抗生素具有疗效确切，对革兰氏阳性球 菌所致的感染有很好的抵制作用，对人体细胞毒性小且价格低廉等优点，被广泛 应用于临床。但是由于大量地使用青霉素，使得细菌对现有抗生素的耐药性也不 断增强，而且青霉素存在抗菌谱较窄，且不耐酸、不耐酶、有过敏反应等问题， 这也就促使人类利用已经掌握的构效关系知识，有针对性地对传统抗生素加以结 构改造，从而研制出新的种类。青霉烯和碳青霉烯类抗生素就是在此基础上，开 发研究出来的一类新型的1 3 内酰胺抗生素，该类抗生素不仅对1 3 内酰胺酶具有高 度稳定性，而且抗菌谱广，抗菌活性强，与第三代头抱菌素无交叉耐药性，成为 医药研究和开发中重要和活跃的领域1 3 】。而化合物4 乙酰氧基氮杂环丁酮( 4 a a ) 是合成这一类抗生素的关键中间体。 2 第一章文献综述 1 3 碳青霉烯类抗生素 1 3 1 碳青霉烯类抗生素的结构 r l = h o r c h 3 c a r b a p e n e m 图1 1 碳青霉烯母体结构 f i g 1 - lt h es t r u c t u r e so f c a r b a p e n e 从以上碳青霉烯类抗生素的母体结构可以看出，碳青霉烯类抗生素兼具青霉 素和头孢菌素骨架结构。碳青霉烯母核显示出对p 内酰胺酶的高度稳定性，对头 胞菌素耐药菌仍然发挥优良的抗菌作用。c 2 和c 3 位之间存在着一个不饱和键 【4 ，5 】，c 3 位的羧基可提高抗生素的活性，而且可稳定1 3 内酰胺环；c 6 位的0 羟乙 基侧链的反式构象，使得碳青霉烯类抗生素具极强的耐酶作用1 6 j 。因此对碳青霉 烯类抗生素化学结构改造主要集中在c 1 和c 2 位上。在c 1 的p 位上引入甲基等取 代基，可以提高该抗生素对肾脱氢肽酶( d h p i ) 的稳定性，而不需要与d h p i 抑制剂联用，因此，开发中的产品多为l p 甲基碳青霉烯类抗生素。c - 2 位是碳青 霉烯类抗生素最重要的化学结构改造部位。 1 3 2 碳青霉烯类抗生素的特点 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类1 3 内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性 菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌和需氧菌有较强的抗菌活性；最低抑菌浓度( m i c ) 与最低杀菌浓度相近，抗菌活性强；对人体中蛋白青霉素结合蛋白( p b p s ) 有 好的选择性，无毒性，对细菌外膜有很好的通透性；与第三代头孢菌素无交叉耐 药性，对多数p 内酰胺酶和超广谱p 内酰胺酶( e s b i ) 稳定：对革兰氏阴性菌和 阳性菌均有一定的抗菌后效应( p a e ) 。 1 3 3 碳青霉烯类抗生素研究现状 根据目前的研究，碳青霉烯类抗生素虽然具有很多优点，但是仍然还存在以 下问题：( 1 ) 某些碳青霉烯类抗生素易被肾脱氢肽酶( d h p i ) 分解，如亚胺 第一章文献综述 培南和某些新品种要与d h p i 抑制剂联合使用；( 2 ) 某些品种有中枢神经毒性， 是由于与丫氨基丁酸( g a b a ) 受体结合所致，如胺培南治疗幼儿脑膜炎发生的 痉挛等；( 3 ) 绝大多数可被嗜麦芽寡养假单孢茵( s t e n o t r o p h o m o n a sm a l t o p h i l i a ) 产生的l l 一型氧亚胺头孢菌素酶( o x y i m i n o c e p h a l o s p o r i n a s e st y p ei i ) 破坏；( 4 ) 某些菌产生金属p 内酰胺酶可产生耐药性； ( 5 ) 某些品种半衰期短，排泄快， 重症用药次数多，使用不便。 当前主要研究动向是在保持对d h p 1 稳定的基础上，改善性能： ( 1 ) 增强抗绿脓杆菌活性：例如，b m s 1 8 11 3 9 1 7 , 8 ( 表1 1 ) 在1 位碳上引 入了碱性基团，可通过胞磷蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜，故对亚胺培南的耐 药茵亦有效。 ( 2 ) 增强抗m r s a 活性：例如，j 111 2 2 5 t 9 】( 表1 1 ) 对m r s a 活性明显强 于亚胺培南、美罗培南和比阿培南。 ( 3 ) 改善体内动态，延长半衰期：例如，e r t a p e n e m 1 0 】( 表1 1 ) 在单剂量 ( 静注1 0 0 0 m g ) 给药后，t 1 2 近似4 5 h 。 ( 4 ) 发展口服品种：d o r i p e n e m l l l , 1 2 ( c s 8 3 4 ) ( 表l 。1 ) 为酯型前药，口 服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。 ( 5 ) 在注重国外最新进展的同时，国内研究应该注重碳青霉烯类抗生素的 某些原料和中间体的优化和规模化生产上，如p 内酰胺单环、碳青霉烯双环母核 和侧链，以加速国内碳青霉烯类抗生素的研制与应用。 4 第一章文献综述 表1 1 正在开发中的碳青霉烯类抗生素 t a b l el - 1 c a r b a p e n e mi nr e s e a r c hp r o c o s 名称 结构 b m s 18 1 1 3 9 e r t a p e n e m h 3 c h 3 c n 2 h 3 c n o o 1 4 青霉烯类抗生素 1 4 1 青霉烯类抗生素的结构 19 7 5 年哈佛大学著名化学家r b w o o d w a r d i t 3 】通过研究传统的p 内酰胺类抗 生素的构效关系指出：在青霉素类中，五员环和四员环的结合使p 内酰胺环键角 发生变化，致使内酰胺键中的氮原子与和其相连的三个原子不共平面，从而内酰 胺键张力较大，破坏该氮原子与羰基共轭作用，致使n c 键能减弱，导致p 内酰 胺类抗生素的不稳定性。因此，他提出了向青霉素骨架中引入双键，以增大内酰 胺环反应性，从而提高抗菌活性的设想，从而设计合成了青霉烯类抗生素【l 引。 第一章文献综述 图1 2 青霉烯母体结构图 f i g 1 2t h es t r u c t u r e so fp c n c m 青霉烯( 图1 6 ) 一种新型的非典型的p 内酰胺类抗生素，从以上结构可以 看出它是在c 2 和c 3 位间含1 个不饱和双键的5 元二氢噻唑环再融合一个p 内酰 胺环构成。在杂环l 位的原子是硫原子，改变了分子的三维结构。c 2 位连接原子 的类型【l 引，决定了其潜在的抗革兰阴性菌的活性，c 3 位含有自由羧基和c 6 位 的1 ( r ) 羟乙基基团，能保持其具有较高的活性和对1 3 内酰胺酶的稳定性。和 其它d - 内酰胺类抗生素的结构上的差别降低了其免疫原性和免疫交叉反应性。 1 4 2 青霉烯类抗生素的特点 ( 1 ) 抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧茵和厌氧菌均有良好的抗菌作用； ( 2 ) 毒性及耐药性低，抗绿脓杆菌活性强，对静止状态细菌已有杀灭作用； ( 3 ) 对b 内酰胺酶稳定，对超广谱p 内酰胺酶产生菌、肠球菌与厌氧菌等 也有良好作用，但可被嗜麦芽黄单胞菌的金属头孢菌素酶l 1 分解； ( 4 ) 其母体化合物和酯型前药可口服吸收，不易被p 内酰胺酶水解。同时 对肾脱氢肽酶( d h p 1 ) 较碳青霉烯稳定。 1 4 3 青霉烯的研究动态 ( 1 ) 继续探索稳定的化合物：利替培南酯 1 6 , 1 7 1 ( r i t i p e n e ma c e x i l ) ( 表1 2 ) 已完成临床评价，抗菌活性与呋罗培南相似，抗需氧性与厌氧性g + 菌( 包括肠球 菌) 与g - 菌活性强，对绿脓杆菌亦无效。对青霉素酶、头孢菌素酶、羟亚胺头孢 菌素酶i ( c x a s ei ) 稳定。 ( 2 ) 探索注射用青霉烯：法洛培南 1 8 , 1 9 ( f a r o p e n e m ) ( 表1 2 ) 对金葡菌、 表葡菌、化脓性链球菌、肠球菌等的活性优于亚胺培南，对厌氧菌亦有较强作用。 ( 3 ) 探索具有双重作用的青霉烯：r 0 2 5 0 4 4 7 2 0 ，2 1 1 ( 表1 2 ) “ ( 4 ) 探索强力p 内酰胺酶抑制剂 6 第一章文献综述 表1 2 正在开发中的青霉烯类抗生素 ! 垒皂! ! ：2 宝望宝翌i 墨堡宝l be e 2 宝 名称 结构 利替培南酯 法罗培南 r 0 2 5 0 4 4 7 h 3 c h o _ p n h 2 f 1 54 乙酰氧基氮杂环丁酮的合成方法概述 4 - 乙酰氧基氮杂环丁酮( 3 r , 4 r ) 一4 - a c e t o x y 一3 - 【( r ) - 1 ( ( t - b u t y i d i m e t h y l s i l y i ) o x y ) e t h y l 一2 - a z e t i d i n o n e ，简称4 - a a ，化学名称( 3 r ，4 r ) 一3 - 【( r ) - 1 t 叔丁基 二甲基硅氧乙基】4 乙酰氧基2 一氮杂环丁酮( 如图1 2 ) 。4 - a a 是合成碳青霉烯 和青霉烯类抗生素的重要中间体。碳青霉烯和青霉烯可通过路线( s c h e m e l 1 ) 来合成【2 2 1 。 t b d m s = t b u s i 1c h 3 图1 - 34 a a 结构图 f i g 1 3t h es t r u c t u r eo f 4 a a 第一章文献综述 4 t b d 4 从：- t b d - - - - - - - t b d h 2 - t b d o t ， 。p ( o p h ) 2 c 0 2 p n b c 0 2 p n b c 0 2 h m e r o p e n e m n + 八 蕊f 4 a a 的分子骨架特征是一个四元内酰胺环，一共有三个手性中心，3 一位碳 上是一个硅烷保护的0 【羟乙基，并且与4 位的乙酰氧基成反式结构。从八十年代 开始到现在，有许多文献和专利相继报道了不同的合成方法，由于其化学结构的 特点，合成路线可分为两大类：( 一) 向四元环上引入手性原子：( - - ) 合成内 酰胺四元环。 1 5 1 引入手性原子的合成方法 1 9 8 1 年，日本的s a n k y o 公司最早提出以6 氨基青霉烷酸( 6 - a p a ) 为起始原 料的半合成路线【2 3 】( s c h e m e1 2 ) 。6 a p a 是一种廉价易得的工业原料，可由青 霉素钾盐酶化裂解而成。6 a p a 经溴代，再用格氏试剂处理，然后与乙醛反应得 到反式仅羟乙基取代化合物，再采用银锌试剂脱溴，硅烷保护羟基，醋酸汞开环 以及高锰酸钾与高碘酸钠氧化得到4 a a ( 1 ) ，总收率15 。后经改进先开环后 氧化引入羟基如图【2 4 】( s c h e m e1 3 ) ，提高了收率，但是仍然不可避免用到有毒 的醋酸汞酰化试剂。1 9 8 7 年b r i s t 0 1 m y e r s 2 5 j 将总收率提高至5 4 ，而且将非对映 体杂质含量控制在2 5 以下。其合成路线如下( s c h e m e1 4 ) ，此路线收率高， 但是用到价格很高的锌银试剂，最终产物纯化困难，难以工业化。 第一章文献综述 2 c 0 2 r o h t b d m s o h g ( o a c ) 2 - - - - - - - - - 9 4 6 m e 3 0 b f 4 - - - - - - - - - - - i - e t 2 a i c i - z n 2 c 0 2 r 3 c o ，r o t b d m s k h 1 0 4 n a l 0 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i d , 4 1 s c h e m el - 2 o h r s7 ：3a t c 8 1 m i t s u n o b ui n v 2 t b d m s c l - - - - - - - - - - - - - - 3 h g ( o a c ) 2 4 k m n o v n a l 0 4 c 0 2 c h 3 4 5 7 r s1 ：3a t c 8 s c h e m e1 3 o h 5 c 0 2 r 3 c o ，r t b d z n a g 节菇而蟊芒。 6 6 k m n 0 4 n a l 0 4 4 a a 8 8 4 c 0 2 r r s7 ：3a t c 8 l r s7 ：3a t c - 4 s c h e m e1 - 4 一 “ m e r c k 公司的科学家r e i d e r l 2 6 1 也报道了一条利用l 天冬氨酸为起始原料，环 化后得到4 位含有手性碳原子的合成路线( s c h e m e1 5 ) 。化合物1 1 经n 氮原子保 护，再与乙醛反应引入羟乙基基团，得到两种非对映手性混合物醇1 2 ，经过氧 化、诱导还原，从而实现非对映体的差向异构化，最后采用醋酸铅氧化引入乙酰 9 第一章文献综述 氧基，去硅烷保护后得到目标化合物4 a a ( 1 ) ，总收率2 8 。此路线步骤少， 但是产率低，而且使用了许多特殊试剂，还有醋酸铅等毒性试剂，不利于工业化 生产。 o h o h o 1 4 1 5 2 形成内酰胺四元环的合成方法 1 3 l i l 似l d a = 即丫n 丫c 坞 4 从 = yy c h 3 c h 3 1 5 2 1 【2 + 2 1 环合合成路线 ( 1 ) 烯烃和氯磺酰异氰酸酯( c s i ) 的环合加成反应方法 t e r a s h i m a t 2 7 】发现了一条利用氯磺酰异氰酸酯( c s i ) 来控制立体结构的加成 反应( s c h e m e1 6 ) 。此路线是以( r ) 。3 羟基丁酸为原料，通过和丙醛缩合生 成化合物17 ，二嗯英1 8 和c s i 进行环合反应，可制得对应的目标立体结构，其 它手性化合物可控制在2 以下，然后经过加氢、氧化、开环、酰化等步骤得目 标产物，此路线步骤长，产率低，经过九步反应，最终产率为8 。该方法产率 较低，但是立体选择性较好，如果实现工业化需要进一步改善条件，提高产率。 1 0 第一章文献综述 m c p b a e t o a c - - - - - - - - - - - - - - - - 3 l o h s c h e m e1 6 4 a a s u n t o r y 公司 拘i s h i g u r o 2 s 在以上合成方法的基础上，又研究了一条以丁二仲 醇为原料，利用硫醚推电子作用和c s i 快速加成的合成路线( s c h e m e1 7 ) 。该 方法将原料由微生物转化形成的硫醚用氯琥珀酰亚胺和氯化试剂处理得乙烯基 硫化合物2 5 ，和c s i 环合对应的手性结构，再酰化得最终产物。此路线缩短了反 应步骤，提高了产率，但是其中两种手性结构的比例相差不大，很难分离，后处 理困难，而且造成原料浪费，工业化生产存在一定问题。 曼! 墨q 2 型竺q i c h 3 c o s h p y r 4 0 + o t b d m s 从s 胁 2 4 o t b d m s 2 6 2 7 ，2 6 2 7 ，2 ：1 s c h e m e1 - 7 2 5 e z 2 5 ：1 c u ( o a c ) f f a c o h 2 6 - - 4 a a 1 0 0 l 一一一毗一 。 第一章文献综述 j c 。2 c h 3 t b 赢d m s - - c i c m 笔争 r e d u c e 。 l l j “ 2 82 9 7 8 c l s 0 2 n c o - - - - - - - - - - - - - - - - - 红铝 7 0 o t b d m s s c h e m e1 8 o ，m d m s i s i t b d m s c i e t l n - - - - - - - - - - - - - = - - - l _ a c 2 0 d m a p 3 5 3 0 e z ，1 5 ：1 4 a a l k a n e f a g u c h 化学公司的o h a s h i l 2 9 发现一条步骤少而且立体选择性较好的路 线。以由( r ) 3 羟基丁酸酯还原制得的醛2 9 和c s i 环合后经红铝还原、醋酸 氧化得目标产物( s c h e m e1 8 ) 。此路线的最大的优点是可以很好的控制e 亿 9 8 ，而且反应路线短，产率高，为工业化生产奠定了很好的理论基础。本论文 中采用此方法。 ( 2 ) 和亚胺环合加成的合成方法 h o k k a i d o 大学m o i l 和s h i b a s a k i l 3 0 , 3 1 报道了烯醇式化合物和亚胺环合的合成 方法( s c h e m e1 9 ) 。化合物3 5 用硝酸铈铵去n 保护基，羟基保护后氧化引入乙 酰基，经过七个步骤，总收率为1 6 。此方法产率低，但是立体选择性好，可顺 利制得目标立体结构，避免了使用醋酸铅等毒性酰化试剂。但合成中应用了许多 特殊试剂，不能避免有副产物生成，而为4 a a 的合成提供了新的思路。 s 耽+ n 广m 1 e t m s ( 旷j _ p r ) 2 b r 2 - - 9 涨- b b n 御怍二嘎c o o m et m s ：+ 御m - 一h 2 c 氐沪一：一虫一 h 一 爹爹 k 一了 s o ! 岽 第一章文献综述 日本相模化学研究中心的t e r a s h i m a 【3 2 l 报道了一种由含有手性中心的s 乳酸 乙酯为原料通过和双乙烯酮进行 2 + 2 1 环合制得氮杂环丁酮四元环的合成路线 ( s c h e m e1 1 0 ) 。本路线s 乳酸乙酯和化合物3 3 缩合，后经氯化苄处理得化合 物4 7 ，后经红铝还原得化合物4 8 ，4 8 和d a m - n h 2 缩合不经过分离直接和双乙 烯酮反应得两种手性结构，化合物5 2 a 选择性立体还原制得相应醇，羟基保护再 次还原氧化并酰化的目标产物，此路线步骤长，且用到很多特殊的试剂，副产物 很难处理。 o h 三 “c o e t ! 兰! ： 一p h c h ，c l 0 b n o 堕堕型业竺- ：是。望型 3 8 8 7 i l b n n + m a d ， 4 3 a坚坠坚里竺2 ：坚- 9 2 n c s m e 2 s e t 3 n s c h e m e1 1 0 4 3 a 4 3 b 8 ：1 t b d m s c l - - - - - - - - - - - - - - h ，p d 9 3 4 7 4 3 b , t 5 o h a m 坚曼垒垒- 4 a a 9 3 l 以下两种路线( s c h e m e1 - 1 1 ) 是通过合成带有两个目标手性碳原子的产 物，进而制得目标产物的方法，由同一种甲胺作为原料分别和正丁酯甘氨酸草酸、 化合物5 5 进行脱水缩合反应然后均和丁烯酰氯环合加成，得两种手性对应体， 且比例为1 ：l ，后经碱处理醋酸汞酯化的目标产物，此路线收率低，目标立体 结构产物少，但是对手性合成方法有一定的指导意义。 第一章文献综述 一一m + b 一。一旦卜，n 人o n m u 1一-coci 4 8 4 9 i 5 0 i 9 4 5 3 d a m n h 2 + 4 8 - c o c i e t 3 n _ - _ _ - _ _ _ i - _ _ _ _ _ - 。 8 2 l n n a o h + 5 3 5 4 1 ：l ( h o ) 2 h c - - c o o 5 5 5 2 三 5 3 n a o h 7 4 1 ( c o c i ) 2 2 m e n t h o l d l 廿 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 7 3 5 9 a m d 枷，n v ：d - m 锄m y l 5 7 5 7 5 8 ，2 ：15 8 5 9 1 5 2 2 与亚胺的其它成环反应 s c h e m e1 1 1 5 7 n a o h 。5 9 8 8 1 p b ( o a c ) 4 k o a c 2 t b d m s c l i m i d 3 c a n - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一4 a a 5 l 以下三条路线【3 乒3 6 】( s c h e m e1 1 2 ) 均是酯和亚胺进行加成反应，形成p 内 酰胺环然后向四元环上引入手性碳原子，这些路线所得的目标手性化合物产率 低，立体结构比例不明显，几乎是l ：l 。相对上述几条路线，收率较高，但是 也不免用到一些毒性化学物质。 1 4 第一章文献综述 0 h ；hh o h i , 入, t c 0 2 m e o h ；hh o h 1 5 2 3 分子内环合反应路线 p h 2 t - b u s i o p h 2 t b u s i o 6 5 o h t i ( o j p r ) 4 ，( + ) - d e t 1 1 3 呻 t m s 0 t b d m s s c h e m el 一1 2 9 0 p h 2 t - b u s i 6 2 s = = j4 a a。7 q t m l - t - b us 0 b c l _ i _ _ - - - - - - - _ - - - - _ _ - _ _ _ 。- k 2 c 0 3 4 1 - t - b u t b d m s - c l n a o h - - - - - - - - - - - - - - - - p b ( o a c ) 4 5 4 6 6 6 7 h9 m d 一。心 b o n i n i 研究了s h a r p l e s s 3 7 】环氧化方法生成手性环氧化合物的合成路线 ( s c h e m e1 1 3 ) 。利用手性环氧化物的开环、环合、酰化得目标产物。该路线 步骤较短、但产率低，而且将羟基氧化成羧基的反应中要用到有毒的钉化合物， 致使环境污染严重；此外实验中还要用到很多昂贵的试剂，成本高，不适于工业 1 5 一hjp 眈一一一撕 尸k 第一章文献综述 化生产。 日本的n o y o f i 和高砂国际公司的一些研究人员给出以下不对称合成方法1 3 8 , 3 9 1 ( s c h e m e1 1 4 ) 。该路线由无手性的原料经过六步反应，总收率为5 0 。其中使 用高选择性的手性催化剂b i n a p r u ，以高收率得到醇6 9 ，经过分子内环合得4 位无手性的杂环丁酮，用过氧乙酸在手性催化剂的存在下乙酰化，得到目标产物。 该路线收率高，立体选择性极佳，目前已经在日本实现工业化生产，但是需要金 属钌毒性化合物作催化剂，使大规模工业化生产受到限制。 o o j 价p h u 6 8 p p h 3 ( p y s ) 2 8 3 3 h 2 ( r ) - b i n a p r u 9 1 7 1 o ho 办舶 6 9 t b d m s c l - - - - - - - - - - 8 4 o h h c l 、n h 2 t i 蒹示z 万：产e o ，h e t 3 n m e c n l 0 2 7 8 s c h e m e1 1 4 r u c l 3 a e 0 2 h 7 0 4 a a l 利用羟基和伯胺脱水缩合，克服环张力，所以需要选用合适试剂( 比如二硫 二吡啶和三苯基磷) 活化羧基，在氮原子的亲核作用下成环。 以下路线1 4 0 j ( s c h e m e1 15 ) 是利用手性池法将由l 缬氨酸转化而来的化合 物嗯唑烷酮丙烯酸丁酯和乙醛反应、羟基保护、水解、氢化后得到具有两个手性 中心的1 3 氨基酸结构，按照上述n o y o r i 的方法生成目标化合物4 a a ( 1 ) ，共有 八步反应，总收率4 5 。收率较高，但是反应的立体选择性较差，而且其中用到 的( p y s ) 价格昂贵，所以不适合大规模工业化生产。 1 6 第一章文献综述 l j 、 t 1 | e t 3 n _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - 一- l i t - 7 4 7 6 一峰 7 9 o 人 u 7 i i ? 7 4 h 2 p d - c - - - - - - - - - - - - - l o o 1 0 3 2 h o n h 2h c l 3 n a b h 3 c n s c h e m e1 1 5 r ( p y s h 2 - 8 7 s c h e m e1 1 6 u 、- | 7 5 1 p - m e o c 6 h 4 n h 2 2 h 2 p d - c - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 9 l c a n 劢万+ 4 从 t o k u s h i m a 4 1 大学的n a g a o 和日本的l e d e r l e 报道了相关的合成路线( s c h e m e 1 1 6 ) ，以由3 ( 苄) 丙酸和异丙基硫酮反应制得的化合物7 9 为原料，同样和 乙醛反应、羟基保护、去苯环、环合、然后再根据n o y o r i 的路线生成目标化合 物4 - a a ( 1 ) ，经过七步反应，总收率为4 6 。此路线反应步骤减少，但收率 与上述方法( 4 5 ) 相差不大，同样用到昂贵的试剂，成本高，而且分离困难。 o h j 8 3 o h c 0 2 尽竺型竺c 0 2 墨垒堂皇 、h 1 8 0 m 耐聆 o t b d m s 8 7 c o n h o , 8 5 s c h e m e1 1 7 1 7 n a o a , , c m e c n - - ，4 a a m e4 2 1 眦 一 虮帕鳓一碱攀 孚 第一章文献综述 以上路线( s c h e m e1 1 7 ) 1 4 2 】是由( r ) 3 羟基丁酸酯和甲醛反应生成二醇， 经保护异构化成目标产物中间体、酸性条件下离解、羟基保护、酯基变为酰胺后 环合、还原剂的产品。该方法步骤长，收率低，但是避免了用钌和锇等毒性试剂， 为以后的合成提出新的思路。 8 9 1 j o n e so x 2 b n o n h 2 , d c c n - h y d r o x y b e n z o t r i a z o l e 3 d d q 6 9 1 m e 2 c ! u l ir o t b d m s ， 2 - 0 - p r ) 3 s i o t f 儿。 o p m b o m _ r 一 7 1 6 s i ( i p r ) 3 j = n o s i o a r k = 芬 1 9 0 8 0 d e p h 3 p ， d e a d j 0 m 孟 o s 珀- p r ) s 1 b u 4 n f 2 t b d m s o t f 3 h ，, p d c 4 t i c l t b n 5 8 s c h e m el 1 8 以上路线( s c h e m el 1 8 ) 1 4 3 1 是以含有手性原子的二醇为原料，用二甲基铜 锂进行烷基化，得立体选择性高的化合物9 0 ，用p t s a 处理脱保护基、进而形 成酰胺、环合、最后通过n o y o r i 的方法生成目标化合物4 a