新型抗精神病药的受体药理学ppt课件.ppt

新型抗精神病药的受体药理学及疗效区别,1,c,多巴胺通路,下丘脑,2,中脑-边缘系阳性症状阴性症状中脑-皮层心境症状认知症状黑质-纹状体EPS结节-漏斗催乳素,D2受体拮抗,JClinPsych1998(16)(monograph),3,多巴胺神经元的解剖定位,定位DA神经束起源DA神经束支配病理生理功能A16嗅球嗅束嗅觉A12-14下丘脑内侧隆起通过释放催乳素释放抑制因子弓状核结节漏斗束刺激催乳素的释放室旁核通过门循环传导A10室被盖区伏隔核/抗精神病作用(或Tsai区)通过中脑肢体皮质/皮质DA束A9黑质尾状核锥体外系症状通过黑质纹状体DA束A4化学受体调控区呕吐中枢抑制呕吐A1脊髓,4,解释非典型抗精神病药物“非典型”的假说,5-HT2/D2比率假说(MeltzerHYetal.1989)D4/D2比率假说(Seemanetal.,1994;Seemanetal.,1997)D2快速解离假说(KapurandSeeman,2001),5,非典型抗精神病药物的复合受体,多受体抗精神病药物(氯氮平及其相关药物)氯氮平奥氮平奎硫平拮抗5-HT2/D2抗精神病药物(由氟哌啶醇衍生而来)利培酮寿廷多齐哌西酮From:ShenWW,AnnalesofClinicalPsychiatry1999;11:3:145-157,6,奥氮平5-HT2和D2占有率,1009080706050403020100,01020304050,EPS+催乳素增高,奥氮平剂量(mg/day),受体占有率(%),From:Kapuretal.,2001,D2数据5-HT2数据,7,抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数(K),瑞莫必利,吗啉吲酮,S-舒必利,氯丙嗪,硫利达嗪,雷氯必利,氟哌啶醇,氟哌噻吨,三氟拉嗪,奋乃静,氯氮平,D4,0.11101001000nM血浆游离抗精神病药物浓度,10001001010,From:SeemanP,Neurosychopharmacology:TheFourthGenerationofProgress,1995,KatD2(orD4)nM,8,抗精神病药既往分类,经典（典型）抗精神病药在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关按照化学结构再分类不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）按受体作用谱分为：DSA（Dopamine-SerotoninAntagonists,多巴胺-五羟色胺拮抗剂）利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮)MARTA（Munti-ActingReceptor-TargetedAntipsychotics,多受体作用的抗精神病药）氯氮平、再普乐、奎硫平,9,D2快速解离(一过性D2占有)假说,所有抗精神病药物(典型或非典型)以相同的比率结合于D2受体.它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同对D2受体的快速解离Koff和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础.(KapurandSeeman,AmJPsychiatry,2001),10,抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平氯氮平奥氮平寿廷多齐哌西酮氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静利培酮,1001010.1,KatD2(nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺K(1.5nM),From:SeemanPandTallericoT,MolecularPsychiatry1998;3:123-134,11,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大“紧密”,结合力中等或“松散”,结合“紧密”可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD,结合“松散”较少引起D2受体上调，对内源性AD更具反应，因此较少EPS和催乳素升高,Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsych281(3):289-294.2.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.3.MeltzerHY,OLaughlinIA.Presentedat:SFN29thAnnualMeeting;Oct23-28,1999;MiamiBeach,Florida.4.CorbettR,etal.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.5.RosengartenH,etal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.1999;23(8):1389-1404.6.RobertsonGS,FibigerHC.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):105-110.7.SebensJB,etal.EurJPharmacol.1998;353(1):13-21.8.RobertsonGS,etal.JPharmacolExpTher.1994;271(2):1058-1066.,14,MaguireG.JournalofClinicalPsychiatry.2002.63(Suppl4):56-62.,抗精神病药的新分类,15,受体药理学与抗精神病药的急性期疗效,第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效