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肾上腺疾病的外科治疗,1,2011版肾上腺外科疾病诊断治疗指南,1.嗜铬细胞瘤/副神经节瘤2.多发性内分泌肿瘤综合症3.皮质醇增多症4.原发性醛固酮增多症5.肾上腺皮质癌6.肾上腺偶发癌7.肾上腺性征异常症,2,肾上腺解剖,肾上腺位于两侧肾上极附近，体积不大，左侧呈新月形，右侧呈三角形。肾上腺组织学结构分为皮质（cortex）和髓质(medulla)两部分，它们在功能上是两个系统。皮质占90%，按细胞排列皮质从外向内由球状带、束状带和网状带三层功能不同的细胞结构组成。,3,肾上腺生理病理,皮质分泌类固醇激素，其球状带分泌盐皮质类固醇，主要是醛固酮，调节水盐代谢；束状带分泌糖皮质类固醇，主要是皮质醇，调节糖、蛋白质和脂肪代谢；网状带分泌性激素，主要是雄激素。肾上腺髓质占10%，主要分泌肾上腺激素和去甲肾上腺素。肾上腺各部位分泌功能异常皆可引起不同的疾病。皮质功能亢进可表现醛固醇症、皮质醇及性征异常等，髓质功能亢进可引起儿茶酚胺症。,4,第一节皮质醇症皮质醇症被称为库欣综合症（Cushingssyndrome），由于机体长期处于过量糖皮质激素的作用而出现了一系列典型的综合病症。根据导致皮质醇增多症的原因的不同，分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两大类。1.ACTH依赖性皮质醇症（corticotropin-dependentCushingssyndrome）包括：病变在垂体或下丘脑，占70%80%，由于腺瘤或增生分泌过多的ACTH刺激肾上腺皮质增生。若为腺瘤，应由神经外科做手术，效果满意。若为组织增生，则可放射治疗垂体，但疗效不满意。异位ACTH综合症（ectopiccorticotropicsyndrome）（占15%）是由于某些疾病如肺癌、胰腺癌、胸腺癌、支气管腺瘤或嗜铬细胞瘤等异位分泌过多的ACTH所致，其治疗方法是切除有关肿瘤。,5,2.非ACTH依赖性皮质醇症（corticotropin-independentCushingssyndrome）由肾上腺皮质腺瘤或腺癌分泌大量皮质醇所致（占15%）。因血中皮质醇水平高，反馈抑制垂体分泌ACTH，使无病变的肾上腺皮质萎缩。结节性肾上腺增生（nodularadrenalhyperplasia）是一种特殊类型。起病时可能与ACTH过度分泌有关，但又自主分泌皮质醇，形成机制尚不明。其预后与腺瘤相仿。医源性库欣综合症是由于长期使用糖皮质激素或ACTH所致。,6,诊断1.临床表现此病多见女性，发病年龄在1530岁，常见的临床表现有：典型的向心性肥胖，满月脸，水牛背，悬垂腹，颈短，四肢肌肉萎缩相对消瘦。皮肤菲薄，下腹壁，大腿内侧、腋下皮肤可见紫纹，皮肤可见痤疮和多毛。高血压，部分病人轻度或中度高血压。糖尿病，部分病人血糖和尿糖升高。性腺功能紊乱，女性月经不调，甚至闭经；男性性欲减退。其他症状，如骨质疏松症引起的腰背痛及易发生病理性骨折；精神症状，表现为失眠记忆力减退，注意力分散等。,7,2实验室检查实验室检查对皮质醇症的诊断具有重要意义，尤其对区别病因是垂体性、肾上腺性或医源性ACTH分泌异常具有重要价值。血浆游离皮质醇测定：8：00和16;00分别抽血测定，血浆皮质醇增高，且昼夜分泌节律消失。24小时尿游离皮质醇含量升高或测定24小时尿17酮和17羟含量出现升高。血浆ACTH测定：对病因鉴别有参考意义。正常人血浆ACTH浓度为422pmol/L。ACTH50pmol/L提示为ACTH依赖性病变。,8,3.特殊检查小剂量地塞米松试验：23：3024：00顿服地塞米松1mg（1.5mg），次日晨8：00抽血，测定血浆游离皮质醇。测定值较对照值下降超过50%，可诊断为单纯性肥胖症。大剂量地塞米松试验：23：3024：00顿服地塞米松8mg，次日次日晨8：00抽血，测定血浆游离皮质醇。皮质醇抑制超过50%，提示为垂体性皮质醇增多症，而肾上腺皮质肿瘤或异位ACTH综合症不被抑制。,9,4.影像学检查B超：对肾上腺1.0cm以上肿瘤检出率达90%以上。CT:对肾上腺腺瘤，癌和增生的诊断正确率达99%以上，一般腺瘤直径2cm。若肾上腺未发现病变，应作蝶鞍冠状薄层CT扫描，可发现垂体增生、微腺瘤、腺瘤。MRI：作蝶鞍冠状薄层扫描，可以提高微腺瘤发现率。对较大的肾上腺癌，MRI有助于判断有无相邻器官和血管侵犯。,10,静脉尿路造影：体积较大的肾上腺腺瘤和怀疑癌肿者，应进行该项检查，并注意骨质疏松和脱钙现象。131I-19-碘胆固醇肾上腺核素显像：对肾上腺肿瘤诊断率较高，但目前已少用。对肾上腺和垂体均未发现病变者应全面检查以明确引起引起异位ACTH综合症的病因。,11,治疗和预后1.药物治疗包括皮质醇合成抑制剂和直接作用于下丘脑-垂体的药物，可作为辅助治疗措施。密妥坦（mitotane，O.，PDDD，邻、对二氯苯二氯乙烷）直接作用于肾上腺皮质，抑制皮质醇合成，对肿瘤组织有一定的破坏作用，适用于肾上腺皮质癌。常用量610g/d分34次口服。氨鲁米特（aminoglutethimide）阻断胆固醇向孕烯醇酮的转变，抑制肾上腺素及甲状腺素的合成。主要用于对较大的肾上腺肿瘤的治疗，常用量0.751.0g/d分34次口服.注意部分病人用药后出现皮质功能低下。,12,美替拉酮（metyrapone）抑制11羟化酶作用与氨鲁米特相似。酮康唑（ketoconazole）一直碳链酶和17-羟化酶，开始剂量0.81.2g/d，皮质醇降低至正常后，适当减量。赛庚啶（cyproheptadine）抑制5-羟色胺的分泌，作用于下丘脑-垂体，抑制ACTH释放。溴隐亭（bromocryptine）抑制ACTH和皮质醇的分泌。此外，还可以采用皮质醇受体阻断米非司酮（mifepristone）。,13,2.手术治疗库欣病：确定为垂体腺瘤时，行神经外科手术。若未能证实有垂体腺瘤而有肾上腺皮质增生者，可考虑施行肾上腺手术。由于认识到Nelson综合症（垂体肿瘤和色素沉着）的发生，限制了双侧肾上腺切除的应用，而采用包括一侧肾上腺切除加垂体放射治疗、一侧全切和对侧大部切除、单纯垂体照射等，治疗效果都不十分满意。双侧肾上腺切除者，需坚持皮质激素终生替代治疗。一般情况下，每日补充可的松37.550mg；在应急情况下，如遇感染、外伤、惊吓、运动等情况，需增加可的松补充量。,14,肾上腺肿瘤：肾上腺肿瘤采用外科手术切除效果满意。由于腺瘤的自主分泌抑制了下丘脑-垂体-肾上腺轴，使对侧肾上腺皮质功能低下，术前、术中及术后应补充皮质激素，以防止肾上腺危象的发生。手术前12小时和2小时，肌注醋酸可的松100200mg静滴，术后继续用肾上腺皮质激素补充。肾上腺皮质癌无远处转移者手术治疗疗效佳；有远处转移者，应尽可能切除原发病灶，以提高药物治疗和放射治疗的疗效；不能切除或复发肿瘤用药物治疗。,15,结节性肾上腺皮质增生：按肾上腺腺瘤治疗原则处理。若为双侧性，尽可能保留肉眼观察无异常之肾上腺组织。异位ACTH综合症：病变部位已确定者，手术切除肿瘤。若无法确定或不能切除时，可按库欣病原则作肾上腺切除，以减轻症状。,16,第二节原发性醛固酮增多症,原发性醛固酮增多症（primaryhyperaldsteronsim）,简称原醛症，是以体内醛固酮自主或部分自主分泌增加，导致继发性肾素分泌被抑制，产生以高血压、低血钾为特征的综合征。过去原醛症是指原发病变在肾上腺的疾病，即Conn综合征。20世纪50年化以后发现原发病变也可在其他部位，也有其他不同病因的原醛症，都以醛固酮分泌增加、肾素分泌被抑制为特点，故统称为低肾素醛固酮增多症（lowrenninaldosteronism,LRA）。,17,临床多见有分泌醛固酮的肾上腺肿瘤和原发性肾上腺皮质增生，还有病变不在肾上腺的原醛症。,18,病因及病理1.肾上腺皮脂腺瘤腺瘤发生在肾上腺皮质球状带，称醛固酮瘤。占原醛症的64%90%，其中单侧单个肿瘤约占95%。左侧略多于右侧，男女发病国内报告无明显差异，国外报告女性略多于男性。肿瘤平均直径1.8cm,切面金黄色，呈圆形或卵圆形，有完整包膜。2.特发性醛固酮增多症约占32%，表现为肾上腺皮质微结节样增生（micronodularhyperplasia）或大结节样增生（macronodularhyperplasia）,腺体增大，增厚，重量增加。作一侧肾上腺切除或肾上腺次全切除，仅有不到20%病人的症状得到改善，因此认为病因病不都在肾上腺，可能与下丘脑-垂体功能紊乱有关。此类病人对血管紧张素较敏感。,19,3.原发性肾上腺皮质增生约占0.5%,组织学上类似特发性肾上腺皮质增生，但内分泌及有关生化测定酷似皮脂腺瘤。4肾上腺皮质腺癌约占1%，除分泌大量醛固酮外，还分泌糖皮质激素和性激素。肿瘤直径都较大，直径常大于3cm,发展快，确诊时多已发生血行转移，预后极差。,20,5.糖皮质激素可抑制性原醛症临床上罕见，有家族性，属常染色体显性遗传。病因不明，可能是皮质类固醇合成过程中某种酶缺陷，使皮质醇合成发生障碍，促使ACTH分泌增加，但醛固酮合成未受影响，故其合成分泌增加。临床上除表现原醛症外，严重者还合并性腺功能低下。用糖皮质激素治疗可抑制ACTH分泌，减少醛固酮合成分泌，从而控制高血压和低血钾。不应手术，终生服用地塞米松。,21,6.异位分泌醛固酮的肿瘤极为罕见，仅见于少数卵巢癌和肾癌的报告。原因可能是这些器官在胚胎发育过程中残留少量肾上腺组织癌变后分泌醛固酮的功能增强。临床表现主要表现为高血压和低血钾。几乎所有的原醛症病人均有高血压，一般降血压药物效果不佳。低血钾在约70%病人中呈持续性，30%为间歇性。病人表现为肌无力，周期性麻痹。由于长期缺钾，可引起心肌损害，肾浓缩功能下降，出现心室肥大，心电图呈低血钾表现，多尿、夜尿增多、烦渴等。,22,诊断诊断的主要依据是：典型临床表现症状：实验室检查有低血钾、高尿钾、碱中毒、高醛固酮、低血浆肾素活性；低钠试验阴性。实验室检查可明确病因，影像学检查科定位诊断。1.实验室检查体位试验及血浆18-羟皮质酮（18-OHB）测定：晨8时抽血测定病人醛固酮、肾素活性、18-OHB及血钾；然后站立位4小时，于12时再取血复查上诉测定项目。正常人及非原醛症高血压病人站立4小时后肾素活性轻微增加，醛固酮可增加24倍；特发性皮质增生者比站立前增加至少33%，而腺瘤型无明显增加。地塞米松抑制试验：怀疑糖皮质激素可抑制的原醛症，可采用该试验。每日服用地塞米松2mg，数日后血钾、血压及血醛固酮水平恢复至正常，以后终生服用小剂量地塞米松。特发性醛固酮增多症及醛固酮瘤病人，醛固酮水平可被地塞米松一过性抑制，但抑制时间短，且不能降至正常水平。,23,2.定位诊断肾上腺B超检查：诊断原醛症准确率约70%，肾上腺直径小于1cm的腺瘤，B超检出率明显低于CT。CT：直径1cm以上的肾上腺腺瘤，检出率达90%以上。特发性皮质增生，CT常现实肾上腺正常或增大。MRI：效果不比CT优越。核素碘化胆固醇扫描：对诊断腺瘤、癌或增生有价值。131I-6碘甲基-19去甲胆固醇注入病人体内，肾上腺皮脂腺瘤比正常组织摄取更多的放射性标记物，用地塞米松后不被抑制。而增生的肾上腺摄取量正常，且可被地塞米松抑制；皮质癌则不显示，特发性肾上腺皮质增生病人双侧均有轻度放射性浓集。肾上腺静脉导管术：对鉴别增生还是肿瘤有较高的准确性，但属创伤性检查。,24,治疗依据不同的病因，选择相应的治疗方法。1.手术治疗肾上腺皮脂腺瘤，单纯切除后可望完全恢复，腺瘤以外的腺体有结节性改变时宜将该侧肾上腺切除。原发性肾上腺皮质增生作一侧肾上腺切除或肾上腺次全切除，手术疗效满意。肾上腺皮质癌及异位产生醛固酮的肿瘤应尽量切除原发病灶。近年来，随着腔镜技术的发展及完善，利用腹腔镜对诊断明确的病例行肿瘤及肾上腺摘除，效果满意，创伤小。一般采用经腹腔或经腰背部腹膜后径路到达肾上腺。手术治疗后血钾可很快恢复正常，但血压大多在术后16个月恢复。,26,2.药物治疗适应证为：有手术禁忌的原醛症、特发性肾上腺皮质增生、糖皮质激素可控制的原醛症、不能根治切除的肾上腺皮质癌。常用的药物有安体舒通、氯氨吡咪、三氨蝶呤等。其他辅助药物有甲巯丙脯酸、乙丙脯氨酸和硝苯吡啶。肾上腺皮质癌可应用双氯苯二氯乙烷来延长病人生存期。口服小剂量地塞米松可基本控制糖皮质激素可抑制的原醛症的症状。,27,第三节儿茶酚胺症儿茶酚胺症是嗜铬细胞瘤（pheochrocytoma）与肾上腺髓质增生（adrenalmedullahyperplasia）的总称，其共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌大量的儿茶酚胺（catecholamine,CA）,引起高血压、高代谢、高血糖等临床表现。,28,一、嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤是发生于肾上腺髓质及交感神经系统的嗜铬组织的肿瘤。嗜铬细胞的分布与体内的交感神经节有关。随着胎儿的发育成熟，绝大部分嗜铬细胞发生退化，其残余部分形成肾上腺髓质。因此约90%嗜铬细胞瘤发生在肾上腺髓质，10%发生在肾上腺外的交感神经节细胞，主要见于脊柱旁交感神经节和腹主动脉分叉处的主动脉旁器。,29,90%以上的嗜铬细胞瘤为良性肿瘤，呈分叶状或球状，表面光滑或有包膜，瘤体大小不一，可相当大。切面呈棕黄色或红棕色，血管丰富，间质很少，常有出血、坏死，亦可发生退行性囊性变。发生于双侧肾上腺者约占10%。恶性嗜铬细胞瘤约占5%10%，组织学检查常不能作为其确诊依据，出现淋巴结、肝、骨、肺等转移及局部复发者才是真正的恶变。嗜铬细胞瘤也是型多发性内分泌肿瘤（MEN）中的一种主要病变。MEN属常染色体显性遗传，约占嗜铬细胞瘤发病的5%-10%。对双侧肾上腺嗜铬细胞瘤病人应警惕MEN的存在。,30,嗜铬细胞瘤能自主分泌儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺。肾上腺素和去甲肾上腺作用于肾上腺能受体，影响相应的组织器官，引起一系列临床表现。临床表现嗜铬细胞瘤多见于青壮年，高发年龄为30-35岁，其临床表现多种多样，主要是由血液中儿茶酚胺增高所致。,31,1、高血压约占高血压病的0.5%-1%，可以是持续性增高，阵发性加重，早期也可只表现为阵发性高血压。约90%的儿童和50%的成人病人表现为持续性高血压。发作时血压急骤升高，收缩压可达200mmHg以上，伴心悸、气短、胸部压抑、头痛、头晕、面色苍白、大汗淋漓、恶心呕吐、视力模糊等，严重者可出现脑溢血或肺水肿等高血压危象，常误诊为甲状腺功能亢进、脑瘤。,32,发作缓解后病人极度疲劳、衰弱，可出现面部等皮肤潮红。发作可由体位突然改变、情绪激动、剧烈运动、咳嗽等诱发。膀胱部位的嗜铬细胞瘤常在排尿时症状发作。发作频率及持续时间不定，与瘤体大小无关。少数病人可出现发作性低血压、休克等表现，可能与肿瘤坏死，瘤内出血，或发生严重心脏意外等有关。,33,2、代谢紊乱儿茶酚胺刺激胰岛受体，使胰岛素分泌下降；作用于细胞受体及肌肉的受体，使糖异生及糖原分解增加，周围组织利用糖减少，故血糖升高或糖耐量下降。儿茶酚胺可引起基础代谢增高，血糖升高，脂肪分解加速，引起消瘦。有合并糖尿病者切除嗜铬细胞瘤，术后糖尿病也可治愈。少数病人可出现低血钾。,34,3、特殊类型的表现（1）儿童嗜铬细胞瘤以持续性高血压多见，肿瘤多为双侧多发，易并发高血压脑病和心血管系统损害。（2）肾上腺外嗜铬细胞瘤如膀胱嗜铬细胞瘤，常在排尿时和排尿后出现阵发性高血压，有心悸、头晕、头痛等症状。其他肾上腺外的嗜铬细胞瘤，可能出现受累器官的相应症状。,35,定性诊断青壮年高血压病人，特别是有典型发人作病人应考虑该病的可能。如下检查可帮助诊断。1.实验室检查测定尿儿茶酚胺及其代谢产物甲氧基肾上腺素和香草扁桃酸（VMA）是常用的特异性筛选试验，在高血压期，尿内儿茶酚胺含量可比正常值高10-100倍。24小时尿中VMA测定增高的阳性率可达90%。目前应用放射酶分析法测定血中NE、E、DA是诊断嗜铬细瘤最敏感的方法，有时可以发现血压正常的嗜铬细胞瘤。,36,2.药物试验对临床可疑而儿茶酚胺不增高者应用药物试验有一定的诊断意义。高压者可作抑制试验，可乐宁（clonidine）代替酚妥拉明（regitine）作抑制试验效果更好。血压正常者则作药物激发试验。胰高血糖素（glucagon）试验比组胺激发试验安全,37,3.影像学检查B超和CT扫描能清楚显示肾上腺部位的肿瘤，诊断嗜铬细胞瘤准确率高，是首选检查方法。CT薄层扫描可发现直径1.0CM以下的肿瘤，还可根椐肿瘤边界情况，判断其有无浸泣、转移等，对选择治疗方案有帮助。腔静脉分段取血检查对嗜铬细瘤的定位，尤其对体积小的肿瘤、异位肿瘤或其他检查未能定位的肿瘤有较高的价值，可供CT定位扫描参考。,38,放射性核素131I-间位磺苄胍（131I-MIBG）肾上腺髓质显像是较准确的诊断方法。131I-MIBG在结构上类似去甲肾上腺素，能被肾上腺髓质和嗜铬细胞摄取，用药后行全身扫描可显示肿瘤所在部位，然后再作CT或MRI，以确定肿瘤大小及周围关系。该法除用于诊断外，还可用于治疗。,39,治疗手术切除嗜铬细胞瘤是唯一有效的治疗方法，术后可获得良好效果。手术有一定的危险性，成功的关键在于术前充分准备、术中和术后的正确处理。1、术前准备由于血中儿茶酚胺过高，使血管长期处于收缩状态，血压虽高，但血容量不足，因此术前应给予足够疗程的药物治疗，以舒张血管，降低血压。注意扩充血容量至关重要。,40,目前多采用肾上腺能受体阻滞剂酚苄明，剂量为10-20mg,每日2-3次，共2-6周。亦可使用选择性突触后1受体阻滞剂哌唑嗪，剂量为0.5mg，每日3次，可增至1-2mg，每日3次。部分病人对受体阻滞剂效果不佳时，选用血管紧张素转化酶抑制剂（巯甲丙脯酸或乙丙脯氨酸）和钙离子通道滞剂（心痛定、异搏定、硝苯苄胺啶）可有良效。有心律失常者术前需加用受体阻滞剂心得安（10mg,每日2-3次）控制，同时还可防止术中出现心动过速和心律失常。,41,2.术中处理术前用药选用东莨菪碱及哌替啶，禁用阿托品。注意在体位变动、麻醉诱导和疼痛等情况下，有可能诱发高压危象。目前多主张采用全身麻醉，麻醉诱导期及手术过程中应维持血压和心率平稳。血压过高时可静脉滴注硝普钠或酚妥拉明。出现心动过速或心律不齐可用受体阻滞剂和利多卡因。术中应充分补液，根据中心静脉压加以调整。当肿瘤摘除后，要加快输血、输液，必要时使用升压药如去甲肾上腺素，静脉推注氢化可的松。,42,手术切口视诊断和定位准确程度以及