结肠癌的围手术期化疗PPT课件.ppt

大肠癌,P-XLD-2014.09-004ValidUntil2016.09,2019/12/13,1,全球每年120万新发CRC病例,中国每年26万新发CRC病例,2019/12/13,2,中国结直肠癌发病状况,万（人数）,年份,*杨玲等.中国卫生统计，2005；22（4）：218-231,3,结直肠癌分期和生存情况,OConnellJBetal.JNatlCancerInst2004;96:14205,90%80-85%65-75%25-55%8%,5YearSurvival,T1,T2,T3,T4,III,M1,II,I,II,IV,4,2019/12/13,近20年结直肠癌生存率逐渐升高,Kopetzetal,JCO2009,5,2019/12/13,结直肠癌治疗：向规范化多学科综合治疗方向发展,介入科,2019/12/13,6,内容,结肠癌术后辅助化疗的指证II期结肠癌化疗共识与争议III期结肠癌化疗老年人大肠癌的辅助化疗,2019/12/13,7,8,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,适用分期系统UICC/AJCCTNM分类法（2010年第七版）T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移,N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移,N2a4-6枚区域淋巴结转移N2b7枚及更多区域淋巴结转移,NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014,2019/12/13,8,2019/12/13,9,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,M分期Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期,NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014,2019/12/13,9,现有的大肠癌化疗药物及方案,奥沙利铂，伊立替康，5FU，卡培他滨，替吉奥FOLFOX：奥沙利铂5FU持续滴注FLOX：奥沙利铂5FU推注CAPOX（XELOX）：奥沙利铂卡培他滨FOLFIRI：伊立替康5FU持续滴注XELIRI：伊立替康卡培他滨卡培他滨单药5FUCF,2019/12/13,10,结肠癌辅助化疗的发展推动结肠癌治疗的进步,5-FU/LV优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6个月不劣于12个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似,19601990199820012002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5,NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.1998;16(1):295-300.,ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.,2019/12/13,11,ACCENT20,898患者汇集分析设计,2009年，ACCENT（AdjuvantColonCancerEndpoints）数据库发表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了不同的FU/LV方案。,Sargentetal.JCO2009;27:872-877.,2019/12/13,12,13,ACCENT20,898患者汇集分析显示：辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存,II期,III期,随访(年),仅手术：66.8%,手术+FU为基础的化疗：72.2%,仅手术：42.7%,手术+FU为基础的化疗：53.0%,=5.4%p=0.026,=10.3%p0.0001,8年OS,8年OS,Sargentetal.JCO2009;27:872-877.,2019/12/13,13,NCCN指南对期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,2005年,2006年,2009年,2013开始至今,2019/12/13,14,15,2012年MOSAIC试验公布最终结果：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益,Tournigand,etal.JCO2012;42:5645,85.0%vs83.3%,86.8%vs78.8%,82.3%vs74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危期的生存结果,NCCN指南对期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字,一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。,2019/12/13,15,16,ESMO指南推荐与NCCN不尽相同,AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.,II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）,*复发的高危因素包括：，送检淋巴结70岁,无复发生存率（%）,无复发生存率（%）,2019/12/13,47,2012年一项回顾性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况,一项回顾性研究数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）共有20042007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较,Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34,四个大型随访数据库病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch21(30):2624-34,SEER：配对OSn=4226,NYSCR：配对OSn=998,NCCN：未配对OSn=144,术后时间（月），+30天,HR95%CI0.840.69-1.04,HR95%CI0.820.51-1.33,HR95%CI1.250.43-3.68,SEER：医疗保险数据库NYSCR：纽约州癌症登記NCCN：美国国家综合癌症网络,2019/12/13,49,2019/12/13,50,MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益,Tournigand,etal.JCO2012;42:5645,69.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.71,78.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.089,75.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.663,2019/12/13,50,2013年ACCENT数据库分析含奥铂联合方案在70岁患者中疗效显著降低,JClinOncol2013;31:2600-2606.,DFS,OS,对照组为5-FUiv，HR1为试验组更优,一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/III期结肠癌患者，其中11,953人70岁，2,575人70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此处为6,539名使用奥沙利铂联合方案的患者数据。,研究显示，含奥沙利铂联合方案较5-FU/LV在70岁患者中，DFS在3-6年间均显著获益，OS呈现时间越长获益越多的趋势。而在70岁的患者中，DFS及OS在3-6年间均无显著获益：DFS的HR越来越接近1，而OS的HR均1,2019/12/13,51,NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年III期中的应用,70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）,NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015,2019/12/13,52,ESMO同样对老年人使用奥沙利铂联合方案持谨慎态度,AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.,70岁以上老年人：化疗安全性与较年轻患者类似辅助化疗疗效与普通人群类似研究结果证实老年人无法从含奥沙利铂联合方案中获益,2019/12/13,53,2012年ASCO讨论认为：老年患者推荐单药辅助化疗更合适,70岁III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复),2019/12/13,54,静脉输注5-FU和卡培他滨是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗单药,1.NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2015；2.AnnalsofOncology2013;24(S6):vi64-vi72.,2019/12/13,55,卡培他滨的肿瘤选择性使其5-FU相关毒性，特别是骨髓抑制风险低,BrunoR,etal.ClinPharmacokinet2001;40(2):85-104.,血浆浓度（mg/L）,时间（h）,研究显示口服卡培他滨后5-FU的血浆AUC仅0.46-0.69mgh/L，远低于静脉注射5-FU。5-FU主要集中在肿瘤组织内，血浆中主要是毒性更低的5-FU前体药物。全身5-FU暴露程度低能从一定程度上解释为什么卡培他滨口服后5-FU相关毒性风险低（特别是骨髓抑制）。,单次口服卡培他滨2000mg（n=25），卡培他滨及其4种代谢物的血浆浓度迅速上升。,2019/12/13,56,XELOX辅助治疗中卡培他滨的依从性依从率定义：患者服用卡培他滨次数/所处方的28剂卡培他滨,卡培他滨的中位相对剂量强度为76.7%,KawakamiK,etal.2015ASCOGIAbstra