非甾类抗炎药.ppt

第十三章非甾类抗炎药（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs,NSAIDs）,第一节非甾类抗炎药的作用机理（ActionMechanismofNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）,一、炎症的病理,发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能,二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用,前列腺素的生物合成,花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2，再经前列腺素过氧化物酶（Peroxidase）作用降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2和PGH2都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2分别代谢为各种前列腺素和血栓素（Thromboxanes,TXs）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经谷胱甘肽-S-转移酶作用转变成PGD2；经前列腺素内过氧化物E异构酶作用转变成PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2。PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。,二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用,PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。将PGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。,二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用,血栓素的生物合成和作用,花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可合成血栓素（Thromboxanes，TXs）和前列环素（Prostacyclin,PGI2）。血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。,血栓素的生物合成和作用,白三烯的生物合成和作用,脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在12位或5位氧化。5位氧化成5-过氧化氢20碳4烯酸（5-HPETE），后转化成花生四烯酸的5,6-环氧化物（LTA4）。在水解酶的作用下，LTA4水解成5,12-二羟基20碳4烯酸（LTB4）；LTA4在谷胱甘肽-S-转移酶作用下，可转变成LTC4。LTC4通过-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4，LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4，LTE4还能在-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成LTF4。LTC4、LTD4、LTE4和LTF4均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（Peptidoleukotrienes，pLTs）,白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-reactingsubstanceofanaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病,白三烯的生物合成和作用,白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-reactingsubstanceofanaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。,白三烯的生物合成和作用,非甾类抗炎药的作用机理,非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2。因TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。,对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径,导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林或其他NSAID时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些NSAID，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的NSAID，被认为是提高NSAID抗炎疗效的一个方向。,解热镇痛药（AntipyreticAnalgesics）,分类：苯胺类水杨酸类吡唑酮类,一、苯胺类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，Phenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用Phenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2019年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,Acetanilide,Phenacetin,另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛,化学稳定性,本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其半衰期为21.8年（25）。,代谢化学,Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的55%75%与葡萄糖醛酸轭合，20%-24%与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。,二、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss