（有机化学专业论文）手性硫脲催化的不对称azahenry反应.pdf

| | i i iiiii i ii iii iiii iiif 南开大学学位论文版权使用授权j 1 7 9 8 0 2 0 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：童教 孤曝年f 月砑日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在至年解密后适用 本授权书。 指导教师签名： 闰叫令 学位论文作者签名： 疬凌 解密时间：年月 日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：毒皴 沙c i 8 年月弼日 摘要 摘要 本文主要研究了手性硫脲催化的不对称a z a - h e n r y 反应，发展了一种高效实 用的手性硫脲催化剂；拓展了新的亚胺底物一硫代磷酰亚胺，这也是该类底物 首次应用于不对称a z a - h e n r y 反应中。 以a d ( + ) 葡萄糖为原料合成了一种新型双官能团手性硫脲催化剂，它在催 化n - b o c 亚胺与硝基甲烷的不对称锄h e n r y 反应中，显示了高效的催化活性， 以高收率得到相应的加成产物，并且都取得了出色的对映选择性( 最高可以达 到9 9 8 e e ) ：此外在催化n - b o e 亚胺与硝基乙烷的不对称a z a - h e n r y 反应中， 也取得了较好的非对映选择性( s y n a n t i = 9 3 ：1 ) 以及很好的对映选择性( 9 7 ) 。 我们课题组发展了一种合成硫代磷酰亚胺的方便实用的方法，并且这类化 合物作为新型亲电试剂已在一些有机合成反应中得到了成功应用。在此工作基 础上，我们初步探索了手性硫脲催化该底物的不对称a z a - h e n r y 反应，发现以 t a k e m o t o 手性硫脲为催化剂，能有效催化o ，0 - - - 7 _ , 氧基硫代磷酰亚胺的不对称 a z a - h e n r y 反应，并取得了8 5 的对映选择性，这也是目前基于磷酰亚胺的 a z a - h e n r y 反应中最好的结果。 两方面的工作我们正在开展进一步的研究。 关键词：葡萄糖，手性硫脲，不对称a z a - h e n r y 反应，硫代磷酰亚胺，对映选择 性，非对映选择性 an o v e lb i f u n c t i o n a le h i r a lt h i o u r e ao r g a n o c a t a l y s tb e a r i n gag l y c o s y ls c a f f o l d a n da t e r t i a r ya m i n og r o u pw a ss y n t h e s i z e ds t a r t i n gf r o mr e a d i l y a v a i l a b l e a l p h a - d g l u c o s e t h i st h i o u r e aw a sp r o v e nt ob ea l le f f e c t i v eo r g a n o c a t a l y s tf o rt h e a s y m m e t r i ca z a - h e n r yr e a c t i o nb e t w e e nn - b o ci m i n e s a n dn i t r o m e t h a n e t h e c o r r e s p o n d i n ga d d u c t sw e l eo b t a i n e di ng o o dt oe x c e l l e n t 姐e l d sw i t he x c e l l e n t e n a n t i o s e l e e t i v i t i e s ( u pt o9 9 8 e e ) i na d d i t i o n , t h er e a c t i o no fn i t r o e t h a n ea l s o p r o c e e d e ds m o o t h l y w i t l le x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t y( 9 7 e e )a n dg o o d d i a s t e r e o s e l e e t i v i t i e s ( s y r d a n t i - - - 9 3 ：1 ) r e c e n t l y ，w ed e v e l o p e d ac o n v e n i e n tm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no f n - t h i o p h o s p b o r y l i m i n e sw h i c hh a sb e e n s u c c e s s f u l l ye m p l o y e d a sn o v e l e l e c o t r o p h i l e si ns o m eo r g a n i ct r a n s f o r m a t i o n b a s e do nt h e s er e s u l t s ，t h ea p p l i c a t i o n o ft h i sn e wt y p eo fe l e c t r o p h i l ei na s y m m e t r i ca z a - h e n r yr e a c t i o nw a sp r e l i m i n a r i l y e x a m i n e d i nt h ep r e s e n c eo ft a k e r n o t o sc h i r a lt h i o u r e ac a t a l y s t , t h ea z a h e n r y r e a c t i o nb e t w e e nd - o - d i c t h y l t h i o p h o s p h o r y l i m i n ea n dn i t r o m e t h a n ep r o c e e d e d s m o o t h l y t oa f f o r dt h e c o r r e s p o n d i n g a d d u e ti n g o o dy i e l d w i t h g o o d e n a n t i o s e l e e t i v i t y ( u pt o8 5 e e ) t ot h eb e s to f o u rk n o w l e d g e ，t h i si st h eb e s tr e s u l t i nt h en - p h o s p h o r y li m i n e - b a s e da s y m m e t r i ca z a - h e n r yr e a c t i o n f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o nt h et h i o u r e a o r g a n o c a t a l y z e d d i a s t e r e o - a n d e n a n t i o s e l e e t i v e a z a h e n r y r e a c t i o no fn - b o ci m i n ea n d t h e d ，o - d i c t h y l t h i o p h o s p h o r y l i m i n e - b a s e da s y m m e t r i ca z a h e n r yr e a c t i o na r eo n g o i n g i no u rl a b o r a t o r y k e y w o r d s ：g l u c o s e ，出r a jt h i o u r e ao r g a n o c a t a l y s t ，a s y m m e t r i ca z a - h e n r yr e a c t i o n , n - t h i o p h o s p h o r y li m i n e s ，e n a n t i o s e l e c t i v i t y , d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y i i 目录 目录 摘j i l 兽i a b s t r a c t i i 目录i i i 第一章前言1 1 1 不对称有机催化1 1 2 不对称催化的a z a - h e n r y 反应一2 1 2 1 有机催化的不对称a z a - h e n r y 反应2 1 2 1 1 手性脲及硫脲催化剂。2 1 2 1 2 其它有机催化剂5 1 2 2 金属催化的不对称a z a h e n r y 反应6 1 3 立题思想12 参考文献13 第二章实验部分17 2 1 实验仪器与试剂。17 2 2 中间体及亚胺底物的合成l7 2 2 1 氨基甲酸叔丁酯的制备1 7 2 2 2n - b o o 亚胺的制备l8 2 2 3 苯亚甲基氨基甲酸乙酯和苄酯的合成2 5 2 2 4o , o 二乙基硫代磷酰亚胺( 2 0 ) 的合成。：2 6 2 3 硫脲催化剂的合成2 7 2 3 1 ( i r ，2 r ) 1 ，2 环己二胺的合成2 7 2 3 2 ( 1 r ，2 r ) - n , n - - - 甲基1 ，2 - 环己二胺( 2 3 ) 的合成2 8 i i i 目录 2 3 3 ( 2 5 ) - 2 氨基甲基1 甲基比咯( “) 的合成2 9 2 3 43 , 5 二( 三氟甲基) 苯基异硫氰酸酯的合成3 0 2 3 5 糖基异硫氰酸酯的合成3 1 2 3 6 硫脲催化剂2 5 的合成3 2 2 3 7 硫脲催化剂2 6 的合成3 2 2 3 8 硫脲催化剂2 7 的合成3 3 2 3 9 硫脲催化剂2 8 a ，2 8 b ，2 8 c 的合成3 4 2 4n - b o c 亚胺的a z a - h e n r y 反应3 5 2 5 磷酰亚胺的a z a - h e n r y 反应4 2 参考文献4 3 第三章手性硫脲催化的亚胺的不对称a z a h e n r y 反应4 4 3 1 手性硫脲催化的n - b o o 亚胺的不对称a z a - h e n r y 反应4 4 3 1 1 亚胺底物的筛选。4 4 3 1 2 催化剂的筛选。4 5 3 1 3 反应条件的优化。4 6 3 1 4 底物实验4 8 3 2 手性硫脲催化的磷酰亚胺的不对称a z a h e n r y 反应5 0 3 2 1 催化剂的筛选5 l 3 2 2 反应条件的优化5 2 参考文献5 3 总结论5 4 附图5 5 致 射6 0 个人简历及在学期间发表的学术论文6 1 i v 1 1 不对称有机催化 第一章前言 有机催化就是利用亚化学剂量且不含金属原子的有机化合物加速化学反应 1 1 】。早在一个世纪以前，非金属有机分子就被用来作为催化剂催化有机反应【2 】， 但是有机催化剂( o r g a n o c a t a l y s t ) 这个词直至0 2 0 0 0 年才第一次出现在m a c m i l l a n 的一篇学术论文中【3 j 。 上个世纪，过渡金属配合物和酶一直被认为是两种主要的不对称催化剂， 而有机催化剂却一直被有机化学家所忽视。随着对金属配合物催化剂的深入研 究，化学家发现，金属在催化过程中的一些功能可以被有机体系所仿效，不是 所有的催化过程都需要金属的存在。金属催化剂尽管在催化过程中有其相当大 的优势，但是价格昂贵、对水和空气敏感、高毒性、高污染、不可回收及对产 物的污染都是不可忽视的问题，而有机催化剂却没有这些缺点，其催化效果同 样达到金属催化剂的水平，甚至更好，于是近年来有机催化剂成了化学家研究 的又一个热点。 1 9 1 2 年，b r e d i g 报道了生物碱催化的氰醇的不对称合成；6 0 年代，p r a c e j u s 报道了金鸡纳碱催化的烯酮的不对称催化反应：而到了7 0 年代，h a j o s 和w i e c h e r t 两个小组报道了用脯氨酸催化的a l d o l 反应，在不对称有机催化方面这是个里程 碑。在一段时间内，仅有金鸡纳碱和脯氨酸是人们熟知的两种有机催化剂。在 最近的十几年，基于亚胺、烯胺和磷酰胺的有机催化剂在环加成、m i c h a e l 力n 成， a l d o l 反应及亲核取代反应中的成功应用，让化学家看到了有机催化剂潜在的发 展趋势。最近几年，是有机催化剂爆炸性发展的时期，典型金属催化的偶联反 应如s u z u k i t 4 1 、s o n o g a s h i r a l 5 、u l l m a n n t 6 1 、h e c k 【7 】2 殳t s u j i - t r o s t t 8 】反应都可以 用有机催化剂来催化，而在a l d o l 缩合，类m a n n i c h 反应，m i e h a e l $ 1 1 成，a z a - h e m y 和b a y l i s h i l l m a n 等反应中，有机催化剂都取得了非常高的对映选择性。 大部分有机催化剂大体上可以被分成四类：l e w i sb a s e s 、l e w i sa c i d s 、 b r o n s t e db a s e s 和b r o n s t e da c i d s 。相应的催化循环见图l 。l e w i sb a s e s ( b ：) 催化剂的 催化循环起始于对底物( s ) 的亲核加成，得到的加成产物经过进一步反应再释放 图1 1 2 不对称催化的a z a h e n r y 反应 所谓a z a h e n r y 反应( n i t r o m a n n i c h 反应) 就是硝基烷烃对亚胺的亲核加成 反应【1 0 1 ，是一个很有用的碳一碳键形成的过程。反应得到的产物俨硝基胺通过转 化可以得到非常有用的化合物，例如通过对硝基的还原【l i 】可以得到手性邻二胺， 它是具有生物活性的天然产物的一个构成模块，而且也是目前不对称催化中手 性配体的一个核心单元：而通过n e f 反应【1 2 】则可以得到a 一氨基羰基化合物，这 就为制备a 一氨基酸提供了一个有效的方法。 1 2 1 有机催化的不对称a z a h e n r y 反应 1 2 1 1 手性脲及硫脲催化剂 2 0 0 4 年，t a k c m o t o 报道了手性硫脲1 催化的_ 磷酰基亚胺的不对称a z a - h c n r y 反应【1 3 】，这是首次将手性硫脲应用到该反应中，取得了中等的对映选择性7 6 o rn-p()ph2堂擎a，hn-p(o慨)phch2c12 r t 2 叩 a r 八h - a r 丫n u 2 9 2 hh n ： n v n d 9 第一章前言 2 0 0 6 年，该小组又报道了手性硫脲1 催化的n - b o c 亚胺与硝基烷烃的不对称 a z a - h e n r y 反应，取得了最高9 8 的对映选择性和9 7 ：3 的非对映选择性【1 4 1 。作 者在研究中发现，亚胺中的- 保护基团在产物的手性方面起着决定性的作用， 也就是g g n - b o c 亚胺反应可以得到主要构型为r 的产物，而_ 磷酰基亚胺则得到 主要构型为s 的产物。 a ，八n - b h 。c 1 ( 1 拦0m 0 1 茅) a ，n h b o 慨c a r 八h c h 2c 1 2 ，_ 2 0o c 肘 苫 作者通过实验的结果，给出了一个可能的反应机理：亚胺底物、硝基烷烃 和硫脲催化剂通过氢键形成三元过渡态，无论是路线a 还是路线b ，催化剂的硫 脲官能团在活化亚胺进行亲核加成或者是硝基烷烃的去质子化过程中都起着重 要的作用( 图2 ) 。 r 甲且甲，q n 儿n ，v li h h n m e 2 嘈：导 r 人h a n h b o c a r - n 0 2 只m i n o r 上下， n h b o c n q r m a j o r 图2 j a c o b s e n 小组设计合成了一系列的脲及硫脲催化剂( 例如2 a 和2 b ) ，其在 催化亚胺的氢氰化【15 1 、m a n n i c h 1 6 1 、氢磷酰化【1 7 】以及a r y l - p i c t e t - s p e n g l e r 【1 8 】等反 应中都取得了很好的对映选择性。作者筛选了一系列硫脲催化剂，发现其中3 b 在不对称a z a - h e n r y 反应中可以取得很好的非对映选择性及立体选择性【1 9 1 。 3 q 。 n h c 籼s 山p m最， 哟 洲 加 肿 第一章前言 r 2 n 2 ax = on r 2 = n h b n 2 bx = sn r 2 = n m e 2 n b o c u + e t n 0 2 a r h o p i v 3 ax = o 3 bx = s 3 b ( 1 0m 0 1 ) _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ i _ _ _ _ _ - - _ _ _ _ _ _ - _ _ 。 i p r 2 n e t 。4 am s 。4 。c a r n h a c n h b o c u pt o1 6 ：1d r u pt o9 7 e e 2 0 0 6 年，s g a r z a n i 等人【2 0 】利用奎宁衍生的硫脲4 a 催化n - b o c 亚胺的不对称 a z a h e n r y 反应，也取得了较好的对映选择性，值最高可达到9 4 。 n b o c c a t4 a ( 2 0m 0 1 ) h n ，b o c a r 八h 州0 2 可而面可a r 人n 0 2 u pt o9 4 e e f 3 c 4 ar = - c h 2 = c h 2 4 br = - c h 2 c h 3 同一年，s c h a u s 小组【2 1 】利用氢化奎宁得到的硫脲4 b 催化酰基亚胺的不对称 呦一h 锄r y 反应，立体选择性最高可以达到9 8 ，非对映选择性最高可到9 7 a ，心3 州。2 器邺。梵慨 2 0 0 7 年，e l l m a n 小组【2 2 1 合成了一种新型的_ 亚磺酰脲5 用于催化亚胺的不 4 h x = 9 5 ) 。这种温度上的局限，在添加n e t 3 之后就可以 得到解决，反应可以在0o c 下进行( 最佳温度) ，硝基底物也可以变为活性稍低 的硝基烷烃类，溶剂二氯甲烷可以不必纯化和干燥，而且也不需要惰气的氛围。 7 第一章前言 非对映选择性最高可以达到e r y t h r o ：t h r e o = 1 9 ：1 ，立体选择性赤式最高达到9 9 ，苏式也可以达到9 8 。在反应中n e t 3 的添加需要在亚胺添加前加入反应。 r 尸。 r ? 矿、r p ，n c n h h n ，p m p 。2 n p c 。2 e t r h 2 。r a n e y - n r 匙c 。2 艮 n h 2 反应之所以可以取得这么高的立体选择性，要归功于加成过程中要经过一个 z i m m c r m a n - t r a x l c r 过渡态，硝基化合物的e 式和z 式存在一个快速的平衡，就 会很专一的形成过渡态1 2 ，这就解释了主要为赤式产物的原因。 r 1 z 2 0 0 5 年，a n d e r s o n 小纠3 3 将噫唑啉环上的苯基用叔丁基取代，得到了手性 双嗯唑啉一铜配合物1 3 ，同样催化氮酸酯与亚胺的不对称a z a h 巧反应，与 j o g e n s e n 小组的工作相比，a n d e r s o n 小组的配体用量大大降低，亚胺底物进一 步扩展到非芳基醛亚胺，产物产率也有普遍提高，可以达到7 9 - 9 4 ，对映选择 性可以达到7 0 - 9 4 。 r m p 帆，o t m s 业业) + p m 久攀h r 八h + e t 火h t h f ，- 3 0 。己r 日 r = a r y l ，h e t e r o a r y l , a l k y l y 嚣糊兹 8 1 3 一一一一加一一加o 耋l on r r p 正 m o p c n = 2 0 ：1 的非对 映选择性，但砌产物的立体选择性仅为8 0 ，作者试着添加了一些苯酚， 发现对产物非对映选择性没有影响，但对s y n 产物的e e 具有一定的提高作用，在 一系列的添加剂中发现4 一叔丁基苯酚的效果最好，添加剂在催化过程中所起到 的作用作者还在进一步的研究中。在最优条件下，a z a - h e n r y 产物可以取得 s y n a n t i 2 0 ：1 的非对映选择性，8 3 - 9 8 e e 的立体选择性。 1 ) c u ( o a c ) 2 兰2 墨竺! q ：里1 2 a r o h a r = 4 - i b u - c 6 h 4 15c u l s m l l5 + a r o h t h ep r o p o s e ds t r u c t u r eo fh e t e r o b i m e t a l l i cc u s m 15c o m p l e xw i t ha r o ha d d i t i v e c u s m 1 5 = 1 ：1 1c o m p l e x n 7 b o c n 0 2 ( 2 5 - 10m 0 1 ) b o c 、n h r 儿h + 占- 型等裂r r r = m e ，e t n 0 2 s y n l a n t i 2 0 ：1 u pt o9 8 e e 在不对称a z a - h c m 3 , 反应方面，无论是金属催化剂还是有机催化剂，都取 得了很高的对映选择性，但是_ 磺酰基保护的亚胺却很少见报道。2 0 0 7 年，f e n g 1 0 第一章前言 小组【3 刀用n , n - - 氧化物1 6 - c u 配合物催化- t s 亚胺的不对称北a h 拶反应， 最高可以达到9 3 e e 的对映选择性。_ t s 亚胺是一种比较稳定的固体( 在- 2 0o c 情况下可以保存3 个月) ，而且也容易制备，这在底物方面具有一定的优势。f e n g 小组的催化体系在亚胺底物方面进行了很有意义的拓展。 2 0 m 0 1 1 6 - c u ( i ) n t s! ! ! 竺! 型竺 n h t s t h f c h 3 n 0 2 4 a m s ，- 4 5 。c r 人n 0 2 y i e l d ：u pt o9 9 ：u pt o9 3 e e 吣， i g 瞅h ，o - 1 6 。0 、一d， 2 0 0 6 年，q i a n 小组【3 8 】报道了双核锌催化剂1 7 a 催化的- t s 亚胺的不对称 a z a - h e n r y 反应，取得了中等的对映选择性，最高8 3 。 a ，时一s 峨嚣1 7 a ( 3 0 m 0 1 熙锄 ) 这种双核锌配体最早是由t r o s t 小组报道的，他们已经成功将其应用于不对 称a l d o l 反应、经典的h e n r y 反应以及m a n n i c h 类型的不对称反应中【3 9 - 4 1 。2 0 0 7 年，t r o s t 用催化剂1 7 b 催化氨基甲酸酯保护的亚胺与硝基烷烃的不对称 a z a - h e n r y 反应【4 2 1 ，取得了很高的对映选择性。该催化体系还适用于伊不饱和 亚胺作为底物的不对称a z a - h e n r y 反应，这也是该底物首次被报道应用于此反应 中。 r 广器r ，h 人丫n - c o 慨2 r 2 r ：譬全舢a 1 c ，a ，b - u n s a t u r a t e d a l k y l ：7 5 - “9 9 r ：副b u ，b n m ey i e l d ：4 们2 1 3 立题思 目前，不对有机称催化是当今有机合成研究领域非常重要和活跃的研究方 向。人们一直致力于新的有机催化剂的合成及反应底物的研究，以解决现存催 化剂尚未很好解决的问题，而将其应用于手性药物以及重要手性中间体的合成 更是目前研究的热点之一。从目前不对有机称催化的研究进展中，我们不难发 现实现这个领域新的突破将是一项极具挑战性的工作。 不对称a z a - h c n _ r y 反应是合成手性二胺以及a 一氨基酸一个直接有效的方法。 目前不对称a z a - h c r l , y 反应无论在有机催化，还是金属催化方面都取得了很出色 的成果。我们通过文献调研发现在有机催化的不对称a z a - h c m y 反应中，有机催 化剂主要以手性硫脲类为主，这是一类很有效的催化剂，但是种类却很有限； 在不对称a z a - h e n r y 反应中底物也多为不稳定的- 酰基类，我们期望在不对称 a z a - h e n r y 反应找到新的硫脲催化剂，并在底物上进行一定的扩展。 糖基团目前已经被应用到不对称催化中，取得了很好的立体控制效果。这 就为我们设计硫脲催化剂提供了灵感，我们将糖基经过乙酰化、溴代以及亲核 取代过程制得了糖基的异硫氰酸酯，并合成了新的硫脲催化剂，我们将其应用 于不对称a z a - h e = i l r y 反应中，以期得到更好的催化效果。 * 一p 2 c a t h n 7 p g a r 八h + c h 3 n 0 2 二- a r j - , o n 0 2 a c t i v i t y7 7 e n a n t i o s e l e c t i v i t y o a c 7 7 c a t a l y s t 我们小组合成了硫代磷酰亚胺底物，其在合成方法上比较简单，比较容易 纯化，稳定性也很好，保护基团也容易脱去，利用已见报道的催化剂和我们新 合成的硫脲催化剂，期望在亚胺底物上进行一定的突破。 s i i n ，p p h - h s f 沙n 八n n hh m e r 2 + c h 3 n 0 2 s 墅h n - p r 2 _ - _ _ - _ _ _ _ _ - _ i 。 p h i - o n 0 2 1 2 a c t i v i t y 竹 e n a n t i o s e l e c t i v i t y7 7 牝d 丫s q 小h s = 9 s = s 艮 参考文献 参考文献 1 f i r s t e x a m p l e s o f o r g a n o c a t a l y t i c k i n e t i cr e s o l u t i o n ：( a ) g b r e d i g ，i cr a j a n s ， s t e r c o c h c m i s t r yo fc a t a l y s i s ，b e r d t a c h c h e m g e s 1 9 0 8 ，4 1 ，7 5 2 - 7 6 3 ( b ) kf a j a n s ， s e l e c t i v ea c t i o no fc a t a l y s t so ns t e r e o i s o m c r s ，a n do p t i c a la c t i v a t i o nb ya s y m m e t r i c c a t a l y s i s ，zp h y s c h e m 1 9 1 0 ，7 3 ，2 6 f o rt h ef i r s to r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i c s y n t h e s i s ，s e e - ( c ) g b r e d i g ，p s f i s k e ，a s y m m e t r i cs y n t h e s e sc a u s e db yc a t a l y z e r s ， b i o c h e m z1 9 1 2 4 6 , 7 2 3 2 p ld a l k o ，l m o i s a n ，i nt h eg o l d e na g eo fo r g a n o c a t a l y s i s ，a n g e w c h e m i n t e d ，2 0 0 4 ， 钳，5 1 3 汹1 7 5 3 k 八a h r e n d t ，c j b o r t h s ，d w c m a c m i l l a n ，n e ws t r a t e g i e sf o ro r g a n i cc a t a l y s i s ：1 1 1 e f i r s th i g h l ye n a n t i o s e l e c t i v eo r g a n o c a t a l y t i cd i e l s - a l d e rr e a c t i o n ，za m c h e m s o c 2 0 0 0 ， j 刀，4 2 4 3 - 4 2 4 4 4 a ) n e l e a d b e a t e r , m m a r c o ，t r a n s i t i o n - m e t a l - f r s u z u k i - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o n s ， a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 3 ，4 2 ，1 4 0 7 - 1 4 0 9 b ) n e l e a d b e a t e r , m m a r c o ， t r a n s i t i o n m e t a l f r e e s u z u k i - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o n s ：s c o p ea n dl i m i t a t i o n so ft h e m e t h o d o l o g y , - ，= o r g c h e m 2 0 0 3 ，6 8 ，5 6 6 0 - - 5 6 6 7 5 a ) n e l e a d b e a t e r , m m a r c o ，b j t o m i n a c k , s y n t h e s i so ft h et e t r a e y e l i cc o r eo f a n t h r a c y c l i n ea n t i b i o t i c sb ya ni n t r a m o l e c u l a rd e h y d r od i e l s - a l d e ra p p r o a c h ，o r g l e f t 2 0 0 3 ，5 ，3 9 19 _ 3 9 2 2 b ) p a p p u k k u t t a n , w d e h a e n , e v a nd e r - e y e k c n , t r a n s i t i o n m e t a l - f r e es o n o g a s h i r a - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o n si nw a t e r , e u r zo r g c h e m 2 0 0 3 4 7l3 - 4 7 1 6 6 d m a , q c a i l - p r o l i n ep r o m o t e du l l m a n n - t y p ec o u p l i n gr e a c t i o n so fa r y li o d i d e s 、加m i n d o l e s ，p y r r o l e s ，i m i d a z o l e so rp y r a z o l e s ，s y n l e t t 2 0 0 4 ，1 2 8 - 1 3 0 7 z l u m g ，f z h a o ，m s a t o ，y i k u s h i m a ，n o n c a t a l y t i ch c c kc o u p l i n gr e a c t i o nu s i n g s u p c r e r i t i c a lw a t c t , c h e m c o m m u n 2 0 0 3 ，1 5 4 8 - 1 5 4 9 8 c c h e v r i n , j l eb r a s f h t n i n , j m u z a r t , w a t e r - m e d i a t e dt r a n s i t i o n - m e t a l - f r e e t s u j i - t r o s t - t y p er e a c t i o n , t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 3 ，4 4 ，8 0 9 9 - 810 2 9 j s y a d ，b l i 瓯a s y r m n e t r i co r g a n o e a t a l y s i s ，o r g b i o m 0 1 c h e m 2 0 0 5 ，3 ，719 - 7 2 4 1 0 a ) h h b a e r ，l u r b a si n 刀l pc h e m i s t r yo ft h en i t r oa n dn i t r o s og r o u p s ( b d ：s p a t a i ) ， i n t e r s c i e n e c ，n e wy o r k , 1 9 7 0 ，p a r t2 ，p 11 7 b ) n o n o ，t h en i t r og r o u pi no r g a n i c s y n t h e s i s ，1 s te d ，w i l e y , n e wy o r k , 2 0 0 1 c ) b w e s t e n n m m , a s y m m e t r i cc a t a l y t i c a z a h e n r yr e a c t i o n sl e a d i n gt o1 2 一d i a m i n e sa n d1 , 2 d i a m i n o c a r b o x y l i ca c i d s ，a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 3 ，4 2 ，1 5 1 - 1 5 3 d ) c p a l o m o ，m o i a r b i d e ，am i e l g o ，v c r b e s s e r t e k a t a l y s a t o r e nt x i rd i ea s y m m e t r i s c h en i t r o a l d o l r e a k t i o n ( h e n r y - r e a k t i o n ) ，a n g e w c h e m 2 0 0 4 ，瓯5 5 5 汹5 6 0 u n v e i l i n gr e l i a b l ec a t a l y s t sf o rt h ea s y m m e t r i cn i t r o a l d o l ( h e n r y ) r e a c t i o n ，a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 4 ，4 3 ，5 4 4 2 - 5 4 4 4 e ) j c a n d e r s o n , a j b l a k e ，g p h o w e l l ，c w i l s o n , s c o p ea n dl i m i t a t i o n so ft h en i t r o - m a n n i c h r e a c t i o nf o rt h e 1 1 g m b a r r e t t ，c d s p i l l i n g ，t r a n s f e rh y d r o g e n a t i o n ：as t e r e o s p e c i f i cm e t h o df o rt h e c o n v e r s i o no fn i t r oa k a n e si n t oa n l i n e s ，t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 8 8 ，2 9 ，5 7 3 n 7 3 4 d ) a s k e n d e ，j s m e n d o z a , c o n t r o l l e dr e d u c t i o no fn i t r o a l k a n c st oa l k y lh y d r o x y l a m i n e so r a m i n e sb ys a m a r i u md i i o d i d e ，t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 1 ，3 2 ，16 9 9 - 17 0 2 e ) m a s t u r g e s s ，d j v a r b e r r y , r a p i ds t e r e o s e l e c t i v er e d u c t i o no ft h e r m a l l yl a b i l e2 - a m i n o n i t r o a l k a n e s , r a p i d s t c r c o s e l e c t i v er e d u c t i o no ft h e r m a l l