卫生假说的证据与困惑.doc

.卫生假说的证据与困惑 英国学者 Strachan 于 1989 年首先报道了儿童花粉症的患病率与家庭大小、家中年长同胞的人数呈负相关，并因此提出这样一个假设：幼年早期从年长同胞身上传过来的感染性疾病对于免遭变应性疾病具有保护作用，从而较少发生湿疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘（以下简称哮喘）等变应性疾病。这就是所谓的“卫生假说（Hygiene Hypothesis）”。 变应性疾病的类型、机体暴露的时间、暴露的类型以及机体对暴露因素的遗传易感性构成了卫生假说的理论核心。除常见的病毒、细菌、寄生虫感染外，暴露因素还包括细菌的成分脂多糖、肠道的正常菌群、宠物接触、农场生活环境等非感染因素。这些暴露因素通过刺激天然和适应性免疫产生的免疫调节，能够降低过敏性鼻炎、湿疹、哮喘等变应性疾病的发生风险。 卫生假说曾为西方发达国家哮喘患病率明显高于发展中国家提供了较合理的解释，即西方国家公共健康设施改善、卫生环境改进、生活质量提高以及家庭小型化致使感染性疾病发生率降低，变应性疾病随之增高。然而，美国和欧洲近 10 年来哮喘的患病率较前降低；而既往患病率较低的非洲、拉丁美洲和部分亚洲国家的患病率则有所上升。显然，卫生假说难以诠释当今世界各地哮喘患病率的变化；卫生假说自产生始便受到来自多方面的质疑。 一、卫生假说的证据 1. 流行病学证据：既往有关全球哮喘患病率的流行病学调查表明，国家和地区间的哮喘患病率差异巨大，甚至地理上邻近的地区差异也很显著。就整体人群而言，发达国家高于发展中国家，城市高于农村。1994 年的一份调查结果表明，德国西部变应性疾病特别是哮喘的发病率明显高于东部，而东部感染性疾病的发病率明显高于西部。此外，东部环境污染尤其是空气污染比西部严重。基于东、西部德国人具有相同的遗传背景，提示感染可能具有降低变应性疾病发病的风险。2000 年我国儿科哮喘防治协作组对城区儿童哮喘患病率的调查结果显示，城市儿童患病率呈明显上升趋势，重庆、上海人口密度高的城市累计患病率最高，分别为 4.63% 和 4.52%，青海最低，累计患病率 0.25%。环境因素对哮喘患病率的影响由此可见一斑。 除外国家和地区的差异，性别差异也逐步引起人们的关注。14 岁以前男童哮喘的患病率是女童的 2 倍，随着年龄的增长差异逐步变小，成年哮喘患者中女性多于男性。最近研究结果显示，变应性疾病患病率的性别差异与卫生假说理论相。幼年时期，特别是 15 岁男童的卫生状况通常低于女童，从而有机会暴露于更多的病原微生物，虽然幼年时期反复的感染导致喘息症状频繁发作，但可能由此降低了成年后哮喘发病的风险。 2. 感染与变应性疾病：卫生假说的提出引发了人们研究环境因素与哮喘发病关联的热情。大量的流行病学调查资料陆续表明，幼年时期入驻托儿所、某些病毒、细菌的感染，内毒素的暴露、农场生活环境等因素的综合影响能降低罹患花粉症、哮喘等变应性疾病的风险；相反，“卫生”的生活环境则可能增加此类疾病的发病风险。 研究结果表明，感染病原体的类型、部位及机体遗传易感性决定感染的发生与发展。感染通过刺激机体免疫系统降低变应性疾病包括哮喘的发生风险，从而具有“保护作用”。更为重要的是，不同时间阶段发生的感染对免疫系统的影响明显不同，已知幼年时期微生物感染激发的免疫刺激是建立并维持成人期免疫系统功能正常的重要影响因素。临床资料亦证实胎儿时期或者出生后 1 年内暴露于某些病原微生物或其代谢产物产生的保护作用最强。 与呼吸系统相比，消化系统微生物的感染在卫生假说理论中可能占据更为重要的作用，发生于肠道的感染更能为变应性疾病提供保护作用。年幼阶段肠道固有菌群刺激机体免疫系统的发育，使得胎儿时期以 Th2 极化为特征的免疫反应转为 Th1 型反应，从而减少变态反应性疾病的发生率。 3. 卫生假说的免疫学机制：（1）Th1/Th2 失衡学说：最早提出有关卫生假说的免疫学机制是 Th1/Th2 失衡学说。胎儿在生命早期免疫系统尚不成熟时，呈现出 Th2 优势的特征，这就增加了接触变应原后发展为变态反应的风险。婴幼儿时期细菌内毒索、结核杆菌和病毒感染引发的自然免疫诱导产生 IFN-、IL-12、TNF-等 Th1 型细胞因子，促使初始 T 细胞向 Th1 细胞分化，下调涉及 IgE 产生的 Th2 型反应，从而减少发展为变应性疾病的风险。因此，伴随着公共卫生条件的改善，环境中微生物的刺激水平降低，不能激发显著的 Th1 型反应与 Th2 型反应相抗衡，故而增加了变应性疾病的易感趋势。（2）免疫调节：机体免疫耐受机制的缺陷是哮喘发病的可能原因，调节性 T 细胞（Treg）的免疫抑制活性是诱导产生气道免疫耐受的重要因素。特别是来自胃肠道的感染刺激机体的免疫系统，促使 Treg 的分化和增殖、诱导机体的免疫耐受，进而使机体对变应原的反应性降低，同时有利于维持肠道内环境的稳定。而“卫生”的环境使得外界病原体刺激减少，引起 Treg 抑制功能的低下可能是变应性疾病发生的另一个原因。 二、卫生假说的困惑 1. 流行病学的调查结果与卫生假说的预期结果不相符合：首先，某些西方国家近年来儿童和成人哮喘的患病率开始下降，但是，并没有证据表明这些国家的卫牛状况降低，或者家庭成员增多。与此相反，美国内城居民哮喘的患病率居高不下，特别是非洲移民而来的穷困人群，而内城家庭的卫生状况普遍较差。有关家庭大小与变应性疾病关联的新研究结果显示，与具有变应性疾病家族史的人群相比，普通人群中特异性 IgE 与家庭大小的相关性更为密切。这说明遗传因素可以“掩盖”环境因素的作用，从而造成了事实与卫生假说的预期结果不符的情形。 其次，按照“卫生假说”的理论，微生物暴露的增加会减少过敏性哮喘的发病率，那么，其他的变态反应性疾病如湿疹理应也受到“保护”。但湿疹的发病率呈稳定上升的趋势，意味着某些变应性疾病并未受到“保护”。据此推测，卫生假说中哮喘发病率的降低町能源白于非变应性哮喘，从而掩盖了变应性哮喘增加的趋势。资料表明过去几十年来，哮喘发病率的增加并非仅表现为变应性哮喘的增加，事实上，已有证据显示非变应性哮喘的增长率大于变应性哮喘的增长率。另一个值得注意的问题是卫生假说的结论大都基于儿童哮喘研究的结果，而儿童哮喘的诊断较困难，通常难于将阶段性的喘息症状或咳嗽与真正的哮喘区分开来。我国 2008 年颁布的儿童哮喘诊断与防治指南中，将 5 岁以下儿童喘息分为 3 种临床表型：早期一过性喘息、早期起病的持续性喘息、迟发性喘息 / 哮喘。已经知道，持续性喘息的患儿多无特应症表现，与反复的呼吸道病毒感染相关，随着年龄增长其哮喘样症状可能自然缓解。因此，卫生假说中提到的学龄期反复喘息与幼年入住托儿所或鼻部症状旱负相关，可能仅仅是针对呼吸道病毒感染所致的持续性喘息，而非真正的哮喘。 第三，某些具有相似文化背景和感染性疾病发生率的国家，哮喘的患病率显著不同。如拉丁美洲与欧洲国家（西班牙、葡萄牙）的调查结果表明，拉丁美洲的哮喘发病率较高，而西班牙和葡萄牙的哮喘发病率较低。 第四，根据卫生假说理论，变应性疾病发病率的大幅增加应该对应 Th1 优势疾病的大幅降低. 而流行病学的资料却是过去几十年里型糖尿病、多发性硬化、炎症性肠病等 Th1 优势的疾病几乎呈现同步增加的趋势。 2. 感染与哮喘的关系错综复杂：尽管有证据显示婴幼儿早期某些特定的呼吸道感染，如麻疹可以降低哮喘的发生发展，但更多的研究结果表明，呼吸道病毒的感染与哮喘的触发关系密切。下呼吸道病毒的感染在局部气道黏膜产生 Th2 型反应，上调气道黏膜树突状细胞表面的 IgE-Fc 受体的表达，激发更为强烈的 Th2 反应，并抑制具有抗病毒效应的 Th1 反应，临床出现哮喘的急性发作和 / 或病情加剧。现今认为，感染对哮喘发作究竟是保护作用还是诱发因素取决于暴露的时间、暴露的环境以及遗传易感性。并且，可能只有某些特异的感染具有保护作用，例如研究证实甲肝病毒、鼠弓形虫和幽门螺杆菌的感染能降低哮喘的发病风险。 3. 基础研究结果显示，暴露于低剂量抗原不能针对常见抗原诱导产生免疫耐受，反而增加变应性疾病的发病风险。支持这一观点的证据：（1）高剂量抗原的暴露（如经口或呼吸道途径）能诱导免疫耐受，而低剂量抗原的暴露则增加 lgE 过敏反应发生的风险。（2）利用有益菌种治疗变应性疾病和哮喘的疗效不确切。（3）避免接触屋尘螨（无论是一级 / 二级还是三级颅防）并不能产生有效的防护作用。（4）临床采用变应原特异性免疫疗法（脱敏疗法）的原理正是基于大剂量接触抗原诱导产生免疫耐受，