吸入麻醉药PPT课件.ppt

,吸入麻醉药是保护脑还是损害脑？,美国医生节：3月30日1842年3月30日全世界第一例全身麻醉（LONG）,吸入麻醉药仅仅只有麻醉作用？起初认为，吸入麻醉药仅具有麻醉作用（1846年，麻省总医院），且可以快速、完全的消失。但后来研究表明，吸入麻醉药还有其他的、甚至是长久的效应：1、脏器保护效应（1984年,氟烷）。2、脏器损伤效应（近几年，被发现对神经系统造成损害）。,吸入麻醉药已证实的机理：广泛作用于离子通道、GABA、NMDA、opioid、HT2A、M和2等受体,可能存在副作用,吸入麻醉药还可以引起基因及蛋白表达的变化如，异氟醚（1.4MAC，15min）改变269种基因表达,可能存在长效作用,为何产生非麻醉作用？,吸入麻醉药对脑有什么作用？,保护缺血再灌注脑,脑保护作用,吸入麻醉药预处理效应,吸入麻醉药后处理效应,脑损伤作用,对发育中脑的毒性,老年术后认知功能障碍,损害老年脑,损害小儿脑,吸入麻醉药保护缺血再灌注脑的机制,1）降低缺血后脑组织的代谢,2）降低兴奋性神经毒性,3）减少儿茶酚胺的释放,4）影响信号转导,吸入麻醉药保护缺血再灌注脑的机制,吸入麻醉药保护缺血再灌注脑的机制,吸入麻醉药都可降低大脑代谢率，减少缺血脑组织的能量消耗，增加了脑组织对缺血的耐受能力。,1）降低缺血后脑组织的代谢,吸入麻醉药保护缺血再灌注脑的机制,脑组织缺血缺氧和血糖供应不足时神经细胞外谷氨酸堆积，谷氨酸可刺激AMPA和NMDA受体过度兴奋，使钙离子大量内流，导致兴奋性神经毒性。吸入麻醉药抑制（兴奋性的）AMPA和NMDA受体，激活（抑制性的）GABA受体，降低了神经兴奋性，从而降低兴奋性神经毒性。,2）降低兴奋性神经毒性,吸入麻醉药保护缺血再灌注脑的机制,急性脑组织缺血后，儿茶酚胺的快速释放可能加速脑组织的损伤。而吸人麻醉药可减少血液中儿茶酚胺的释放，有利于神经元的保护。,3）减少儿茶酚胺的释放,吸入麻醉药保护缺血再灌注脑的机制,促进ATP敏感性钾通道开放降低细胞内钙浓度减少ROS释放促进NO表达激活MAPK、PKB/AKt、HIF-1受体、核因子B减少细胞凋亡,4）影响细胞信号转导,吸入麻醉药对发育中脑的损伤,损伤表现：脑神经元广泛凋亡、神经炎症、影响神经元生成、突触形成及胶质细胞成熟。海马突触功能下降和长期学习记忆损害。,神经毒性的决定因素：脑神经的发育阶段，吸入麻醉药的应用浓度和时间。,发育中脑组织生理特点,1）神经元的发育机制是先形成大量的神经元前体，根据细胞外神经营养因子量及突触功能是否正常建立，决定神经元的存在与否。,2）神经递质在这一时期起到神经营养因子作用，GABA及NMDA能够作为趋化剂，引导神经元的迁移、分化。,神经发育自然凋亡有两个阶段：第一次在中胚期，主要用于控制神经细胞的数量。第二次是在分化的神经细胞之间建立突触联系时，其持续时间在啮齿类为出生后的1-14天，在人类主要为妊娠期的后3个月到出生后一岁前，在青春期还有第二次突触加速生成。,神经元发育存在阶段性,吸入麻醉药改变了脑细胞分化的内环境,1）抑制AMPA和NMDA受体，促进GABA受体激活：在发育时的脑组织，都会引起神经元凋亡及兴奋性毒性。,2）引起神经营养因子分泌不足，或在不同脑区的神经营养因子分泌紊乱。神经营养因子不管增加还是减少，均会通过不同途径启动凋亡。,吸入麻醉药改变了脑细胞内信号转导,1）影响线粒体功能：吸入麻醉药长时间暴露，可以开放mPTP,升高ROS，降低BCL-2水平，诱导凋亡。,2）吸入麻醉药长时间暴露，能使细胞内钙调节紊乱，引起钙超载。,3）神经炎症反应：异氟醚促使致炎性细胞因子释放，如TNF、IL-6、IL-1,4）其他，升高PKC、p-JNK等。,吸入麻醉药对发育中脑毒性分子机制总图,术后认知功能障碍(POCD)是指麻醉手术后患者记忆力、抽象思维及定向力等方面的障碍，同时伴有社会活动能力的减退，即人格、社交能力和技能的改变。,吸入麻醉药与老年人术后认知功能障碍,老年脑组织生理特点：脑容量降低、血脑屏障损坏、神经元生长能力降低。常常并存心脑血管疾病。,-淀粉样蛋白聚集,神经突触功能障碍,Ca2+稳态失衡,抗凋亡及自噬能力降低,吸入麻醉药致POCD机制,1）吸入麻醉药促进淀粉样蛋白聚集,2）影响海马功能：海马是脑内与学习和短期记忆有关的重要结构，吸入麻醉药可能通过干扰海马的正常功能而影响短期记忆。,3）神经的炎性反应在神经退行性变和POCD的发生发展中起到重要作用，临床浓度的吸入麻醉药能够提高神经元中炎症因子含量，AD转基因的小鼠脑增加更明显。,4）影响中枢胆碱能神经系统：中枢胆碱能系统在学习、记忆、注意力等认知功能的调节中起关键作用。地氟醚选择性结合M1受体，低剂量时促进信号传递，高剂量时抑制信号传递；七氟醚剂量依赖性的抑制M1和M3受体；异氟醚作用于M3受体。,吸入麻醉药致POCD机制,个人想法,临床影响因素太多，求助于动物实验实验手段？技术水平？检测指标？其它条件？种族差异-动物实验能否直接用于人吗？保护：30min;损害：2h,4h,6h,8h2022月的老龄鼠VS70岁的老年人（840月）在时间上：动物1uVS人40u；保护：15-30minVS600-1200min（10-20h）损害：2hVS80h,4hVS160h,6hVS240h,8hVS320h假设吸入1-2MAC麻醉药80小时（3天8h），后果如何？！,吸入麻醉药对脑存在双重作用的原因分析,1）吸入麻醉药的保护效应和损伤作用的发生，与用药浓度大小、时间长短及应用时脑的状况有关的。,2）保护作用实际是吸入麻醉药引起了细胞内环境的轻度变化，从而激发细胞进行适应性变化，最终维持内环境稳定。当吸入麻醉药的刺激长期、大量存在时，会导致细胞内稳态失衡，而损伤细胞功能。,3）细胞内物质如：ROS、Ca2+、NO、低氧诱导因子以及细胞的病理生理过程如：炎症、凋亡都是具有两面性的，随着其水平或程度不同或细胞所处环境不同而起到保护或者损伤作用。,ROS双重作用,低浓度ROS，是重要的细胞信号转导物质，如神经元中ROS的存在可以促进神经祖细胞向神经元的分化。高浓度ROS，则可以通过从脂质、蛋白质及DNA夺取电子，而破坏细胞的膜结构、影响蛋白功能及损坏细胞的遗传物质。,吸入麻醉药可以促进ROS的小量释放，并作为第二信使激发细胞的保护效应，最终可减少脏器损伤后ROS的大量释放。长期大量应用吸入麻醉药可产生ROS大量蓄积，对机体产生直接损害。,吸入麻醉药浓度和持续时间的不同，导致细胞内钙离子的浓度不同，介导的效应不同：保护或损伤。,Ca2+双重作用,Ca2+在神经细胞的正常功能中起关键性的调节作用。胞浆Ca2+超载可通过多种机制导致神经细胞损伤、死亡：氧自由基生成增加NO过度生成激活Ca2+依赖性蛋白水解酶激活内源性核酸内切酶破坏线粒体,NO的双重作用,神经细胞内NO参与神经突触可塑性及NMDA受体功能的调节。过多的NO促进胞内Ca2+池释放Ca2+；另一方面它与氧自由基产生反应形成对神经细胞具有高度损伤作用的物质。,细胞ATP降低存在双重作用,轻微ATP生成减少，能够开放mitoKATP通道，产生细胞保护效应。,吸入麻醉药应用时间和浓度的增加，使糖酵解产生的ATP不能代偿氧化磷酸化受抑制所致的ATP减少时，细胞会处于低能高酸状态，导致损伤。,NF-B的激活存在双重作用,NF-B不但可激活炎症因子的表达，促进缺血/再灌注损伤。NF-B也可以激活许多抗凋亡及促生存基因的表达，是IPC延迟性保护作用所必需的。,吸入麻醉药脑双重作用机制总结,吸入麻醉药浓度、时间,内稳态轻度破坏ROSCa2+ATP,正常机体适应性反应mitoKATP开放、HIF、NO、ATPNF-B,正常机体恢复自稳态,自适应期间，发生缺血再灌注及炎症性类疾病：保护,老年人机体适应能力不足可能产生损伤,小儿脑发育特殊时期，神经发育的的微环境破坏：可能产生损伤,内稳态严重破坏ROSCa2+ATP,对各年龄段的机体均可能产生损伤,吸入麻醉药在临床上的作用怎样？,保护作用，弱损害作用，证据不足,吸入麻醉药脑双重作用的临床启示,2）充分重视全麻药对小儿及老年脑功能的可能影响，加强相关临床研究，并改进全麻策略，降低全麻药可能存在的毒性。,1）吸入麻醉药（包括大部分具有脏器保护作用的药