（化学工艺专业论文）苯那普利两个关键中间体的合成研究.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 本文概述了抗高血压药物的发展，尤其对血管紧张素转化酶抑制剂( a c e i ) 作了着重介绍。在此基础上，进一步综述了苯那普利及其关键中间体( 3 s ) 一3 一氨基 一2 ，3 ，4 ，5 一四氢一2 一氧1 h 一1 苯并氦杂卓一l 一乙酸叔丁酯和( r ) 一2 羟基- 4 - 苯基丁酸乙 酯的合成方法。 通过对苯那普利中间体( 3 s ) 一3 一氨基，2 ，3 ，4 ，5 一四氢一2 一氧一1 h 1 一苯并氮杂卓1 一乙 酸叔丁酯的合成工艺路线的优劣比较后，选择了以3 溴2 ，3 ，4 ，5 。四氢一1 h - 1 一苯并 氮杂卓- 2 ，酮为初始原料，经过卤代烃亲核取代，n 一烃基化，乙醇胺还原，( + ) 一l - 酒石酸拆分，最终以5 4 9 的总收率成功合成了该中间体。 同时本文在综合比较了中间体( r ) 一2 一羟基一4 一苯基丁酸乙酯的各种合成方法 的基础上，选用l 一苹果酸和d l - - 苹果酸为原料，经脱水环化，付克反应，p d c h 2 还原，硫酸催化酯化合成( s ) - 2 - 羟基- 4 - 苯基丁酸乙酯和( r ，s ) 一2 一羟基一4 一 苯基丁酸。然后利用光学构型转化法，对( s ) 一2 一羟基一4 一苯基丁酸乙酯进行构型 转换，合成了( r ) 一2 一羟基一4 一苯基丁酸乙酯。利用氯霉素中间体( d ) 一左旋氨基二 醇，对( r ，s ) 一2 一羟基一4 一苯基丁酸进行拆分，也得到了( r ) 一2 一羟基一4 一苯基丁酸。 关键字：抗高血压药物， 血管紧张素转化酶抑制剂，苯那普利，( 3 s ) 一3 一 氨基一2 ，3 ，4 ，5 一四氢2 一氧一1 h 一1 一苯并氮杂卓一1 一乙酸叔丁酯， ( r ) 一2 一羟基一4 一苯基丁 酸，( r ) 一2 一羟基一4 一苯基丁酸乙酯 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t b a s e do nt h er e v i e wo ft h ed e v e l o p m e n to fa n t i h y p e r t e n s i v ea g e n ta n dt h e i n t r o d u c t i o no fa c e i ( a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n ge n z y m ei n h i b i t o r ) ，t h e s y n t h e s i sp r o c e s s e so fb e n a z e p r i la n di t sk e yi n t e r m e d i a t e st e r t - b u t y l ( 3 s ) 一3 - a m i n o - 2 ，3 ，4 ，5 - t e t r a h y d r o 一2 一o x 。一1 h l b e n z a z e p i n e 一1 一a c e t a t e a n d e t h y l ( r ) 一2 - h y d r o x y 一4 - p h e n y l b u t a n o a t e h a v e b e e ns u m m a r i z e di nt h e t h e s i s b ya n a l y s i so ft h es y n t h e s i sp r o c e s s e so ft e r t b u t y l ( 3 s ) 一3 - a m i n o 一 2 ，3 ，4 ，5 一t e t r a h y d r o 一2 一o x o 一1 h 一1 一b e n z a z e p i n e 一1 一a c e t a t e ，t h ep r o c e s sw i t h 3 一b r o m o 一2 ，3 ，4 ，5 - t e t r a h y d r o 一2 一o x o 一1 h b e n z a z e p i n e a sas t a r tm a t e r i a l w a s d e t e r m i n e d t h r o u g has e r i e s o fr e a c t i o n ，s u c h a sh a l o g e n a t e d h y d r o c a r b o nn u c l e o p h i l i es u b s t i t u t i o n ，n - h y d r o c a r b y l a t i o n ，e t h a n o l a m i n er e d u c t i o na n d ( + ) - l - t a r t a r i ca c i dr e s o l u t i o n ，t h ek e yi n t e r m e d i a t e w a so b t a i n e db yo v e r a lly i e l do f5 4 9 e t h y l ( s ) 一2 - h y d r o x y - 4 - p h e n y l b u t a n o a t ea n d ( r ，s ) 一2 - h y d r o x y 一4 一p h e n y l b u t y r i ca c i dw e r es y n t h e s i z e dw i t hl - m a l i ca c i da n dd l m a l i ca c i da s i n i t i a lm a t e r i a l sb yas e r i e so fr e a c t i o n ，s u c ha sd e h y d r a t i o nc y c l i z a t i o n ， f r i e d e l 一c r a f t sr e a c t i o n p d c - h 2r e d u c t i o na n ds u l f u r i ca c i de a t a l y t i c e s t e r i f i c a t i o n b yc o n v e r s i o no ft h eo p t i c a lc o n f i g u r a t i o n o fe t h y l ( s ) 一2 - h y d r o x y - 4 - p h e n y l b u t a n o a t ea n db ya p p l i c a t i o no fd 一( 一) 一t r e e 一2 一 a m i n o 一1 一( 4 - n i t r o p h e n y l ) - i ，3 - d i h y o x y p r o p a n e t or e s o l u t i o n ( r ，s ) 一2 一 h y d r o x y l 一4 一p h e n y lb u t y r i ca c i d ， e t h y l( r ) 一2 - h y d r o x y - 4 一p h e n y l b u t a n o a t e a n d ( r ) 一2 - h y d r o x y 一4 一p h e n y lb u t y r i ca c i dw e r eo b t a i n e d k e y v o r d s ：a n t i h y p e r t e n s i v ea g e n t ，a c e i ，b e n a z e p r i l ，t e r t b u t y l ( 3 s ) 一3 一 a m i n o 一2 ，3 ，4 ，5 - t e t r a h y d r o - 2 - o x o - l h - 1 一b e n z a z e p i n e 一1 一a c e t a t e ，( r ) 一2 - h y 扣 r o x y 一4 一p h e n y lb u t y r i ca c i d ， e t h y l( r ) 一2 - h y d r o x y 一4 一p h e n y l b u t a n o a t e i i 浙江大学硕士学位论文 第一章概述 随着人们生活水平的不断改善，高血压病的发病率呈逐年上升趋势，已成为 中老年人的常见病和多发病。据世界卫生组织报告，全球每8 个死亡者中就有一 个死于高血压，高血压己成为人类的第三个杀手。在国际上其患病率约为1 2 2 2 。近年来，我国的高血压患病率也呈显著增高趋势，是引起脑卒中、冠心病 的最主要的危险因素。高血压大大增加了冠心病、心力衰竭、脑卒中的危险，因 此，高血压是危害人民健康大敌之一。对高血压病进行适当的治疗，可减少心、 脑、肾和充血性心力衰竭的发生率。美国弗明汉研究所长期随访( 1 9 5 0 1 9 9 0 ) 了 一组非选择性高血压病人，此大规模临床实验证实：抗高血压治疗明显减少男女 两性心血管死亡率“1 。 1 1 抗高血压药物的分类 从1 9 世纪4 0 年代高血压病被确认起，到2 0 世纪4 0 年代首先用神经阻断药六烃 季铵治疗恶性高血压5 0 年代利尿药，6 0 年代抗肾上腺素阻滞剂，7 0 年代b 一受 体阻滞剂，8 0 年代血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂，及9 0 年代血管紧张 素受体拈抗剂等掰一代抗高血压药的应用，抗高血压药物经历了上述发展历程 训 按照作用机制，抗高血压药物主要可分为以下几类。3 ： 1 利尿药物2 血 管紧张素转化酶抑制剂3 血管紧张素i 受体拮抗剂4 a _ 肾上腺受体激动剂 5 a - 肾r 上腺受体阻滞剂6 a lb 一肾上腺受体阻滞剂7 钙通道阻滞剂8 b 一 肾上腺受体阻滞剂9 钾通道开放剂1 0 内皮索受体拮抗剂。 1 - 2 血管紧张素转化酶抑制荆( a c e i ) 血管紧张素转化酶抑制剂( a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n ge n z y m ei n h i b i t o r ， a c e i ) 是一类肾素血管紧张素系统( r e n i n - a n g i o t e n s i ns y s t e m ，r a s ) 拮抗剂。 r a s 是循环内分泌系统，调节血压和水电解质平衡等短期功能；同时也是一个 全身分布的组织旁分泌、自分泌、胞内分泌系统，主要参与长期效应，如高血压 浙江大学硕士学位论文 进展、血管及心肌肥厚等。r a s 最终的总效应是升高血压，故r a s 的异常升高 是高血压形成机制之一。a n g i i 是维持和升高血压的关键因子。a c e i 和a n g i i 受体拮抗剂可缓解甚至中断r a s 的作用从而应用于治疗高血压病等多种心血管 疾病4 1 。 1 2 1 血管紧张素转化酶抑制剂( a c e i ) 的研究进展 1 9 6 5 年，a c e i 首先从蛇毒中分离出来，它通过不同途径作用于循环和组织内 的肾素一血管紧张素系统( r a s ) 和缓激肽系统。由于a c e i 有血管扩张作用，故文献 中最早报道为抗高血压药物”1 。 最初用于临床的是替普罗肽，是从蛇毒分离而得到的九肽，为有效的抗高血 压药，但口服无效，因此寻找口服有效的新药成为研究的重点。后来随着对a c e 的化学结构研究的深入和对酶的性质的了解，设计并合成了一系列化合物进行筛 选，发现了卡托普利，其抑f 6 1 a c e 活性较替普罗肽强，并可口服。该药作为第一 个口服有效的a c e 抑制剂于1 9 8 1 年获准上市。 1 2 2 常见a c e i 类药物简介 近年来，一系列结构新颖、活性较强的a c e i 先后上市，1 9 8 1 1 9 9 9 年间国外上 市的品种见表1 1 。这类药物治疗高血压和心力衰竭卓著的临床疗效和良好的耐 受性，促进市场的迅猛发展，现今几乎占据了世界心血管药物市场份额的五分之 一。临床应用表明，a c e i 是一类作用强、疗效高，副作用小，具有广泛发展前途 的药物，已有2 0 多个品种投入临床，作为一线药物治疗各种高血压及充血性心功 能衰竭”1 。 表1 一l 主要上市a c e i 药物列表。“3 2 浙江大学碾士学位论文 进展、帆管及心肌肥厚等。r a s 最终的总效应是升高血压，故r a s 的异常升高 是高血压形成机制之一。a n g i i 是维持郭升高血压的关键因子。a c e i 和a n 9 1 i 受体拮抗剂可缓解甚至中断r a s 的作用从而应用于治疗高血压病等多种心血管 疾病。 1 2 1 血管紧张素转化酶抑制剂( a c e ) 的研究进展 1 9 6 5 年，a c e i 首先从蛇毒中分离出来，它通过不同途径作用于循环和组织内 的肾素一血管紧张素系统( r a s ) 和缓激肽系统。由于a c e i 有血管扩张作用，故文献 中最早搬道为抗高血压药物。 最初用于临床的是替普罗肽，是从蛇毒分离而得到的九肽，为有效的抗高血 压药，但口服无效，因此寻找口服有效的新药成为研究的重点。后来随着x 寸a c e 的化学结构研究的深入和对酶的性质的了解，设计并合成了一系列化台物进行筛 选，发现了卡托普利，其抑带i j a c e 活性较替普罗肽强，并可口服。该药作为第一 个口服有效的a c e 抑制剂于1 9 8 1 年获准上市“1 。 1 2 2 常见a c e i 类药物简介 近年来，一系列结构新颖、活性较强的a c e i 先后上市，1 9 8 1 - 1 9 9 9 年间国外上 市的品种见表l 一1 。这类药物治疗高血压和心力衰竭卓著的临床疗效和怠好的耐 受性，促进市场的迅猛发展，现今几乎占据了世界心血管药物市场份额的五分之 一。临床应用表明，a c e i 是一类作用强、疗效高，副作用小，具有广泛发展前途 的药物，已有2 0 多个品种投入临床，作为一线药物治疗各种高血压及充血性心功 的药物，已有2 0 多仓品种投入临床，作为一线药物治疗各种高血压及充血性心功 能衰竭”1 。 袭l l 主要上市a c e i 药钫列表”2 ” 浙江大学硕士学位论文 进展、血管及心肌肥厚等。r a s 最终的总效应是升高血压，故r a s 的异常升高 是高血压形成机制之一。a n g i i 是维持和升高血压的关键因子。a c e i 和a n g i i 受体拮抗剂可缓解甚至中断r a s 的作用从而应用于治疗高血压病等多种心血管 疾病4 1 。 1 2 1 血管紧张素转化酶抑制剂( a c e i ) 的研究进展 1 9 6 5 年，a c e i 首先从蛇毒中分离出来，它通过不同途径作用于循环和组织内 的肾素一血管紧张素系统( r a s ) 和缓激肽系统。由于a c e i 有血管扩张作用，故文献 中最早报道为抗高血压药物”1 。 最初用于临床的是替普罗肽，是从蛇毒分离而得到的九肽，为有效的抗高血 压药，但口服无效，因此寻找口服有效的新药成为研究的重点。后来随着对a c e 的化学结构研究的深入和对酶的性质的了解，设计并合成了一系列化合物进行筛 选，发现了卡托普利，其抑f 6 1 a c e 活性较替普罗肽强，并可口服。该药作为第一 个口服有效的a c e 抑制剂于1 9 8 1 年获准上市。 1 2 2 常见a c e i 类药物简介 近年来，一系列结构新颖、活性较强的a c e i 先后上市，1 9 8 1 1 9 9 9 年间国外上 市的品种见表1 1 。这类药物治疗高血压和心力衰竭卓著的临床疗效和良好的耐 受性，促进市场的迅猛发展，现今几乎占据了世界心血管药物市场份额的五分之 一。临床应用表明，a c e i 是一类作用强、疗效高，副作用小，具有广泛发展前途 的药物，已有2 0 多个品种投入临床，作为一线药物治疗各种高血压及充血性心功 能衰竭”1 。 表1 一l 主要上市a c e i 药物列表。“3 2 浙江大学硕士学位论文 1 2 3 血管紧张素转化酶抑制剂( a c e i ) 的结构特点及其作用机制2 ，2 5 ，2 6 】 按照a c e i 的结构特点可将其分为羧基、巯基、磷酸基3 大类。大多数a c e i 带有羧基，少数带有巯基，如卡托普利、佐芬普利( z o f e n o p r i l ) ，极少数带有磷酸 基，如福辛普利( f o s i n o p r i l ) 。a c e i 凭借其功能基团与血管紧张素转换酶( a c e ) 相结合而发挥作用。如卡托普利的三个基团可与a c e 酶的三个活性部位相结合， 一是脯氨酸羧基与酶的正电荷( 精氨酸) 呈离子键结合：二是肽链的羰基与酶的供 氢部位呈氢键结合：三是巯基与酶的z n + 结合，最终使酶失去活性。但目前认为功 能基团的不同与其作用强度无直接关系。另外一些a c e i 如群多普利 ( t r a n d o l a p r i l ) 、雷米普利( r a m i p r i l ) 可进入组织内抑制a c e ，使心肌局部血管 紧张素i i ( a n g i o t e n s i ni i ，a ti i ) 含量降低而发挥额外作用。 血管紧张素转化酶抑制剂( a c e i ) 阻碍a n gi 转变为a n gi i ，故抑制循环、 局部的肾素血管紧张索系统( r a s ) ，导致血管外周阻力降低，小动脉壁变薄； 抑制交感神经释放去甲肾上腺素；减少由醛固酮分泌及肾血流量增加所致的钠潴 留；增加血管内皮缓激肽、n o 、a n g 一( 1 7 ) 和前列腺素碘水平；抑制v e c 产生内 皮素。因而a c e i 有舒张血管、减少钠水潴留、降低血压的作用。 浙江大学硕士学位论文 1 2 4 a c e i 的其他作用2 6 3 多数a c e i 可增加高血压患者对胰岛素的敏感性，以赖诺普利的增敏作用最 强；a c e i 在增敏的同时尚可降低三酰甘油和游离脂肪酸。此外，a c e i 对肾脏 也有保护作用：明显扩张肾小球出球小动脉，降低l 肾小球内压力；减少原发性高 血压患者的微量白蛋白尿，并减少正常血压或高血压伴有糖尿病性肾病的微量白 蛋白、蛋白尿；控制。肾功能衰竭进展。这有利于伴有轻中度肾衰的高血压患者的 治疗。a c e i 与利尿剂或钙拮抗剂联用可明显提高降压疗效。a c e i 可增加自由 基的清除，抑制缓激肽降解，扩张血管而改善微循环，对急性缺血性或缺血再灌 注肝细胞损伤有明显的抑制作用。另外还具备心血管保护作用。 1 - 2 5a c e i 对生活质量的影响。7 1 a c e i 对患者生活质量( q o l ) 的影响是评价降压药优劣的重要指标之一。q o l 的评定有8 项指标。1 9 8 6 年c r o o g 等首次报告了卡托普利对q o l 有良好的影响后， 陆续有许多双盲、对照观察报告，均证实a c e i 较其它降压药对q o l 影响更佳，在 q o l 8 项指标中a c e 对全身快适感，工作意欲以及男性性功能三个方面，较甲基 多巴、b 阻滞剂、钙拮抗剂更为优越。 1 3 小结 在高血压痛患病率上升、知晓率及治疗和控制率低的今天，寻找几种能长期 治疗、副作用小、能保护高血压靶器官的药物尤为重要。a c e i 制剂从作用原理、 疗效、对高血压靶器官保护、逆转心肌重塑、血管重建、改善心功能、降低心肌 重量、改善胰岛素抵抗来讲，对高血压病人均十分有利。 4 浙江大学硕士学位论文 第二章文献综述 2 1 苯那普利合成文献综述 2 1 - 1 苯那普利合成背景2 8 , 2 9 , 3 0 , 3 1 , 3 2 1 9 6 9 年，l e oa p a q u e t t e ，d o n a l de k u h l a ，a n dj a m e sh b a r r e t t 等人研发了 化合物2 1 ，即l 一甲基一2 ，3 ，4 ，5 一四氢1 h 一 1 苯并氮杂卓一2 一酮。 1 9 7 4 年专利为j p 7 4 2 8 7 5 4 中就曾提到过化台物2 2 ，即2 ，5 一二氢1 h 1 苯并 氮杂卓一2 ，5 一二酮。j p 7 4 2 8 7 5 3 详细讨论过该化合物，并提出该化含物具有杀菌的 性质。 1 9 8 0 年，d o n a l de r i v e na n df r e d e r i c kh c s t e w a r d 等人合成出化合物2 。3 ， 即3 氨基一l h 一2 ，3 ，4 ，5 一四氢一【1 】一苯并氮杂卓- 2 ，5 一二酮衍生物。 1 9 8 3 年，j e f f r e ywh w a t t h e y , c h a p p a q u an y 等人合成出化合物2 4 ，即3 一 氨基2 ，3 ，4 ，5 一四氢一2 一酮1 烷基酸衍生物。该系列化合物作为血管紧张素转化酶抑 制剂是非常有效的。从此，开始了苯那普利的合成研究。 2 1 2 - 2 2 3 c o p h 2 4 2 1 2 苯那普利的合成方法综述 一 2 1 2 1 最初合成方法 3 3 1 j e f f r e ywh w a t t h e y , c h a p p a q u an y 于1 9 8 3 年在专利u s4 4 1 0 5 2 0 首次报 道了苯那普利的合成。主要介绍了四种合成苯那普利的方法，简要概述如下。 方法一的合成在如图2 1 2 1 所示，化合物2 - 5 和化合物2 - 6 在硼氢氰化钠 的作用下反应，生成含有两种旋光异构的混合物2 - 7 ，他们的非对映比率为7 ：3 。 接着用h c l 气体处理，并在甲基乙基酮中重结晶，得到非对映比率为9 5 ：5 的 5 酪 唪。 国 一塑堡奎兰堡圭兰垡笙壅 苯那普利盐酸盐，这一步的收率仅有2 5 。这一路线的主要缺点是反应过程中 实用了剧毒的硼氢氰化钠，并且获得苯那普利盐酸盐的收率太低而难以工业化。 图2 1 2 1 j ) h cg 斟 2 ) n r y s t a l l i z a f i o n w i t hn y le t h y 】k c t o n e 在该文献中还介绍另外三条苯那普利的合成方法，如图2 1 2 2 所示。然而这 些路线的主要缺点是前体化合物很难获得，另外得到的非对映异构体2 7 也很难 分离。 圈2 1 2 2 嗡+ 。：p c 。h 。q “ 2 1 2 2j e f f r e yw h w a t t h e y , j a m e sl 等于1 9 8 5 年阐述的合成方法1 p 昭 浙江大学硕士学位论文 图2 1 2 3 2 7 2 - 8 该合成方法与专利u s 4 4 1 0 5 2 0 介绍的第一种合成苯那普利的方法相类似。 主要缺点是合成过程中使用了剧毒化合物硼氢氰化钠，而且重结晶生成苯那普利 的收率太低( 2 5 ) ，难以工业化。 2 1 2 3 由中间体( 3 s ) 3 氨基2 ，3 ，4 ，5 四氢- 2 - 氧- 1 h - 1 - 苯并氮杂卓一1 - 乙酸叔丁酮和( r ) 2 羟基4 苯基丁酸乙醣合成苯那普利的方法 b o y e r s t e p h e nk ：p f u n d r o l l a n da 等于1 9 8 8 年研发的合成方法3 4 ，3 5 1 。具体 如图2 1 2 - 4 所示。 圈2 1 2 - 4 叮。t 竺7 4 f 2 - 1 6 ) n 一甲基吗啉 n a o h ：里! ! ：一- f 2 8 8 5 化合物2 - 1 4 与对硝基苯磺酰氯作用生成化合物2 - 1 5 ，生成的2 - 1 5 在n 一甲基 吨 浙江大学硕士学位埝文 吗啉，强碱的作用下与中间体2 - 1 6 反应，然后通入气体h c i ，最终生成盐酸苯 那普利2 _ 8 。 由中间体2 1 4 和2 1 6 合成苯那普利的另一种方法如图2 1 2 。5 所示0 6 1 。 图2 1 2 5 。誊旷9 3 n 一甲基吗啉 二氯甲烷 f 2 1 6 ) ( 2 1 7 ) 中间体2 1 4 在非极性溶剂二氯甲烷和弱碱吡啶作用下，经三氟甲烷硫酸酐酯 化，生成化合物2 1 7 ，化合物2 1 7 再与中间体2 1 6 在n 一甲基吗啉，二氯甲烷作 用下，脱去可离去基团，再通入气体h c i ，最终生成盐酸苯那普利2 - 8 。 以上两种合成盐酸苯那普利的方法极其相似，都是先在中间体2 一1 4 的a 一羟基 上引入一个可离去基团，再与中间体2 一1 6 反应。但是两种方法生成苯男b 普利的 收率不同。u r b a c h ，h a n s j o r g ，h e r m i n g ，r a i n e r 等人曾揭示了中间体2 1 7 的合成 3 7 】，以惰性溶剂二氯甲烷为溶剂，吡啶存在下，三氟甲烷磺酸酐和中间体2 一1 4 反应生成2 1 7 ，收率为8 4 3 。用该方法产生的中间体2 1 7 来合成盐酸苯那普 利，收率只有4 6 。产生低收率的原因是三氟甲烷磺酸酐和吡啶结合生成了吡啶 盐类。 曾有文献强调，在合成一些a c e i 比如苯那普利上，中间体2 1 5 比中间体2 1 7 更能得到一些令人满意的结果 3 8 1 。该文献用中间体2 1 5 和中间体2 1 7 在7 5 8 0 c 反应9 小时得到盐酸苯那普利的收率为8 3 5 。但是该收率还不尽人意。 t h a p e r , r a j e s h ，k u m a r 等人，研发了一种合成中间体2 - 1 7 的新方法m l 。他们利 用硅胶过柱，将中间体2 1 7 中含有的吡啶除去。再用纯的中间体2 1 7 与中间体 2 1 6 反应，得到盐酸苯那酱和，收率为9 1 9 。 “ 吨 浙江大学硕士学位论文 2 1 2 4w e i - h o n gt s e n g 等研发的不对称转化拆分( 1 s ，3 r s ) 3 【( 1 ( 乙 氧羰基) 3 苯基丙基) 胺】2 ，3 ，4 ，5 四氢2 酮1 氢苯并氨杂卓法合成苯 那普利 圈2 1 2 6 e t 滇乙酸报丁酣 叔丁群押 酯他 ( 2 2 3 ) z 8 ) w e i h o n gt s e n g ，g e o r g es c h l o e m e r 等在专利陬删u s2 0 0 2 0 1 8 3 5 1 5 和u s 2 0 0 3 0 0 5 5 2 4 5 中阐述了贝那普利合成的又一种方法。该专利从化合物2 1 8 和 化合物2 1 9 出发，合成化舍物2 2 0 。其中s , s 非对映体异构体占3 9 5 ，s ，r 非 对映体异构体占4 0 3 1 。利用乙酸乙酯和正庚烷为溶剂重结晶，可获得s , s 9 浙江大学硕士学位论文 非对陕体异构体，收率为2 5 到3 0 。化合物2 - 2 0 经皂化，酸化，可得化合物 2 2 l ，收率7 6 左右。化台物2 2 1 利用二甲苯做溶剂重结晶，不对称转化s ，r 非对映体异构体，可得s ，s 构型的非对映体异构体2 - 2 2 ，化学收率为9 2 ，其 中s ，s ：s ，r = 9 8 ：2 。化合物2 ，2 3 经溴乙酸叔丁酯，叔丁醇钾作用，再通入h c l 气体最终得到盐酸贝那普利2 - 8 。 该合成方法利用化含物2 - 2 1 的光学异构体在二甲苯中的不同溶解度和构型 转换，成功的应用了动力学不对称拆分，获得具有药用活性的( 1 s ，3 s ) 构 型的中间体化合物2 2 2 。拆分收率达到9 2 。 2 1 2 5 经过m i c h a e l 加成，还原，重结晶拆分，酸化合成苯那普利 图2 1 2 - 7 2 1 6 p d e 1 4 2 甲苯 确化 少c 。 r n 。v 。粥。州 2 26 c q “一再往。 。y 汐 室温 。霈水0 。h 2 2 8 c a s t a l d i ，g r a z i a n o ；r a z z e t t i ，g a b r i e l e ；m a n t e g a z z a ，s i m o n e 等人报道了上述的合 成方法【4 ”。该方法以化合物2 - 1 6 与化合物2 - 2 4 出发，经过m i c h a e l 加成，钯碳 还原，重结晶，酯化，最终通入h c l 气体生成苯那普利。该方法主要缺点是从 化合物2 1 6 合成化合物2 2 6 的收率偏低，只有5 4 。 1 0 浙江大学硕士学位论文 2 1 3 苯那普利中间体( 3 s ) - 3 氨基- 2 ，3 ，4 ，5 四氢2 氧1 h 1 苯并氮杂 卓1 - 乙酸脂肪酯合成方法综述 图2 1 3 1 ( 3 s ) 一3 - 氨基一2 ，3 ，4 ，5 - 四氢- 2 一氧一1 h 1 一苯并氮杂卓一1 一乙酸脂肪酯的结构式如图 2 1 3 1 所示。其中r 表示乙基或者叔丁基。该化合物是合成苯那普利的重要中 间体。 2 1 3 1j e f f r e yw h w a t t h e y , j a m e sl 等在1 9 8 5 年研发的合成方法3 3 1 图2 1 3 2 呱墨昭h0 c ；i c h 3 c o o n a h 2c a t 墨嗡半 2 3 2 l 酒石酸 2 3 l n h 2 2 3 3 2 3 42 3 5 j e f f r e yw h w a t t h e y , j a m e sl 等人发表了上述的合成方法。具体过程见图 2 1 _ 3 2 。在二甲苯当中用p c i 5 氯化化合物2 2 9 ，得到二氯内酰胺化合物2 3 0 。 浙江大学硕士学位论文 催化氢化2 - 3 0 ，得到一氯内酰胺化合物2 - 3 i 。在二甲基亚砜中，叠氮化钠与2 3 l 发生亲核取代反应，生成化合物2 3 2 。在相转移催化剂存在下，用演乙酸乙酯 烷基化2 3 2 得到化台物2 3 3 。用钯碳催化氢化2 - 3 3 得到化合物2 - 3 4 。用l 一酒 石酸拆分2 3 4 得到左旋的目标产物2 - 3 5 。 该方法的主要缺点是，在化合物2 3 5 的合成过程中使用了p c i 。和叠氮化钠。 前者与化合物2 2 9 作用时，剧烈的放出大量的h e l ，对设备的腐蚀性很强；后者 是易燃易爆的化合物，增加了工业化过程的危险性。 2 1 3 2b o y e r s t e p h e nk ；p f u n d r o h a n da 等于1 9 8 8 年研发的合 成方法 3 4 1 b o y e r s t e p h e nk ：p f u n d r o l l a n da 等发表了如图2 1 3 3 的合成方法。该方 法从3 , 4 二氢萘一l ( 2 h ) 一酮2 3 6 出发，经过溴化，扩环，取代，还原，拆分等六 步反应最后生成( 3 s ) 一3 。氨基一2 ，3 ，4 ，5 一四氢2 一氧1 h 一1 苯并氮杂卓一1 一乙酸叔丁酯 2 - 4 3 。具体过程见图2 1 3 3 。由图2 1 3 - 3 可见该路线每步反应的收率都比较高， 最高的一步收率竟达到了9 8 ，最低的一步也有7 4 。而且所用的试剂都比较 常见，反应的条件也比较温和。 圈2 1 3 - 3 凹搴呸罗 妒攀 嗡“ m 。 哝“3 嗡“笋 世 浙江大学硕士学位论文 2 1 3 3 诱导结晶不对称转化共价非对映异构体合成法 呶4 扣 ( s ，s ) 2 4 4 图2 1 3 4 鼹归 氟乙酸撮丁酯 矿物油 重结晶 2 4 3 1 9 9 7 年，w e n c h u n gs h i e h ，j o h na c a r l s o n ，c , i e d r em z a u n i u s 等人提出了如 图2 1 3 _ 4 所示的合成方法【4 2 1 。该方法从化合物2 3 8 出发，与( s ) a 苯乙胺，在 碱性条件下发生亲核取代反应生成化含物( s r ，s ) 一2 4 4 。再在矿物油中利用重结 晶，不对称转化拆分( s r ，s ) 一2 4 4 ，得到化合物( s ，s ) 2 4 4 。然后在相转移催化剂和 碱性条件下，利用氯乙酸叔丁酯酯化( s ，s ) 2 4 4 ，生成化合物2 4 5 。最后用p d c 加氢还原2 - 4 5 ，生成目标产物2 4 3 。 该方法利用两种非对映异构体在溶剂中的溶解度不同，以及差向异构作用， 成功的应用了诱导重结晶，不对称转化中间体( s r ，s ) 一2 半，得n ( s ，s ) 一2 “，从而 合成中间体2 4 3 。该法各步反应的收率都比较高，所用试剂都比较常见，反应条 件也比较温和。 2 1 4 中间体( r ) - 2 - 羟基- 4 - 苯基丁酸乙醑合成文献综述 如图2 1 4 1 所示，( r ) 一2 一羟基一4 一苯基丁酸乙酯是合成众多血管紧张素转化 酶抑制剂( a c e i ) 类药物的关键手性中间体。由于其在该类药物合成中的重要性， 吸引了许多科技工作者对其制备进行了广泛的研究，报道了大量的制备方法。归 浙江大学硕士学位论文 纳起来，可分为拆分法和合成法，这两种方法又都包含化学方法和生物方法。 图2 1 4 1 2 1 4 1 拆分法 2 1 4 1 1 化学拆分法 s p i r a p r i lm c e x i p l l l 图2 1 4 - 2 1 4 浙江大学硕士学位论文 化学拆分法是拆分其相应的酸的消旋体2 一羟基一4 一苯基丁酸，所用拆分剂为手 性的有机胺类，如图2 1 4 - 2 所示，主要有三种结构：a 苯乙胺衍生物，2 一苯乙 胺衍生物和氯霉素中间体衍生物。其中，光学纯苯乙胺类衍生物作拆分剂时，由 于其价格昂贵，实用价值不大；而氯霉素中间体则非常便宜，因而具有工业化前 景。 图2 143 y 瞄d 7 7 1 c 9 9 以化合物2 4 6 做拆分剂，在二氧六环中拆分2 5 1 ，得到( r ) 一2 5 l ，收率为 7 7 7 ，光学纯度e e 为9 9 “”。( 图2 1 4 - 3 ) 图2 , 1 4 - 4 一抖竺 计三 y e i d6 8 7e e 9 9 以2 一苯乙胺衍生物( s ) 一2 一苯基一3 一甲基丁胺( 2 - 4 7 ) 为拆分剂，甲苯作为溶剂， 拆分2 5 1 ，得到( r ) 一2 5 l ，收率为6 8 7 ，光学纯度e e 9 9 “。( 图2 1 4 4 ) 图2 1 4 - 5 拶w 弘出。一o o 一 一寺弘出。一一 f 。 薹i 浙江大学硕士学位论文 以左旋的二甲基氯霉胺2 5 0 作为拆分剂时，拆分前体化合物4 一氧一4 一苯基一2 一 羟基丁酸2 5 3 ，拆分收率7 2 “。以氯霉素中间体d 一( ) 一苏式一2 一氨基对硝基苯基 一1 ，3 一丙二醇2 4 9 作拆分剂，异丙醇做溶剂时，拆分收率4 1 。( 图2 1 4 - 5 ) 2 1 4 1 - 2 生物拆分法 生物拆分法制备( r ) 一2 51 的报道较多。 图2 1 4 。6 e p o h t 竺le 一t + e 一。 2 1 4 ( r ) 2 。1 4 ( s 2 1 4 y i e l d 6 8 ；g e4 3 y i e l d 2 8 ：e , e 9 2 i t o 等4 刀利用a m a l l op 选择性水解( s ) 一2 一羟基4 苯基丁酸乙酯，由消旋的2 一 羟基4 一苯基丁酸乙酯2 1 4 制得( r ) 一2 羟基_ 4 一苯基丁酸乙酯( r ) 一2 1 4 和( s ) 2 羟 基4 苯基丁酸乙酯( s ) 一2 1 4 。收率和光学纯度分别为( y i e l d6 8 ；e e 4 3 ) 和 ( y i e l d2 8 ；e e 9 2 ) 。 圈2 1 4 7 9 k 专著+ o c o o 日 。hr掣 2 _ 1 4 ( r ) 2 1 4( s ) 2 1 4 y i e m 9 7 ：ee9 1 y 记埘9 2 ；e e 9 1 c o 仃强等用a m a n op - 3 0 脂肪酶拆分2 1 4 ，得到r 和s 构型的2 1 4 ，收率 和光学纯度分别为( y i e l d9 7 ；e e 9 l ) 和( ) f i e l d9 2 ；e e 9 1 ) ，明显比用i t o 等人的水解法提高。( 图2 1 4 - 7 ) 圈2 1 4 8 3 0 0d a y s y i e l d4 2 ：e e9 5 h d a 等删人用微生物直接作用于2 1 4 也可拆分得到( r ) 一2 1 4 ，收率4 2 ，光 学纯度9 5 。( 图2 1 4 8 ) 1 6 浙江大学硕士学位论文 圈2 1 4 9 c g l u t a m i c u ma t c c1 3 0 3 2 1 - 1 2 0 ，日t l c o s ，2 8 f 仓【一人。 u ( s 硌21 4 ( r ) 2 1 4 ee 8 0 1 m i y a t a 等m 1 用微生物赢接作用于消旋的( s ) 2 1 4 - 御l j ( r ) 一2 1 4 ，光学纯度为 8 0 1 。( 图2 1 4 9 ) 图2 1 4 1 0 9 认h 。“。 i “ 、。”， u 小j 弓6 2-56(yield 6 3 ：ee 3 0 ) b a c k v a l l 等报道联合使用脂肪酶和过渡金属催化剂动力学拆分化合物 2 5 6 ，但是e , e 只有3 0 。( 图2 1 4 1 0 ) 该法在酶法拆分的同时，使用过渡金 属催化剂催化羟基酸的消旋化反应，使无效异构体在拆分的同时转化为有效的异 构体，从而极大地提高了羟基酸酯的拆分收率。该法对a 一羟基苯乙酸类的拆分效 果较好，但对2 5 6 的拆分效果较差。 图2 1 4 - 1 1 9 “八c 。e 【 r “ r v v 人n r 丫 、b uu 2 - 1 4 ( k 卜z 1 4 幅2 1 4 a 1 i e s e 等 3 2 1 人利用从假单胞菌c e p a c i a 获得的脂肪酶作为催化剂，在包含 水层作为缓冲相，乙醇作为增溶有机相的两相中催化拆分2 - 1 4 ，得到( r ) - 2 1 4 ， 光学纯度为 = 9 9 5 ，空间时间收率2 7 5gl - 1 d - 。( 图2 1 4 - 1 1 ) h y u n g d o ny u n 等人应用从埃希氏菌 禹c o l ik 1 2 中获得的酶y i a e ，在还原 型辅酶n a d p h 的帮助下，催化还原化合物2 5 7 ，生成( r ) 一2 一径基一4 _ 苯基丁酸 ( r ) 一2 5 1 ，e e 9 7 。( 图2 1 4 - 1 2 ) 总之，应用生物方法拆分2 一羟基一4 一苯基丁酸及其酯尚存在周期长，选择性 不够高，效率低等不足之处，有待进一步改进和完善，特别是规模化生产还存在 许多闯题待解决。 1 7 一 掣；：一 旷 浙扛大学硕士学位论文 图2 1 4 1 2 厂、 t d p h n a i o h i 飞。h 蟛 2 1 4 2 合成法 2 1 4 2 1 化学合成方法 2 1 4 2 1 1 手性助剂诱导的不对称合成 由手性助剂诱导不对称合成主要有以下三种方法： ( 1 ) 苯甲醛2 5 8 与丙酮酸在氢氧化钾存在下发生羟醛缩合反应生成化合物 2 5 9 ，再经酸化制得化合物2 6 0 ，2 - 6 0 经孟醇酯化得化合物2 6 1 。2 6 l 经不对 称诱导还原得化合物2 - 6 2 ，2 - 6 2 经水解得皿) 2 一羟基4 苯基丁酸 ( r ) 一2 5 1 ，a d = 一8 6 ( c = l ，e t o h ) 。( r ) 2 - 5 1 在硫酸作用下酯化生成限) 一2 1 4 5 4 1 。( 图 2 1 4 。1 3 ) 该法存在两个问题，一是催化氢化收率太低( 2 9 ) ，二是孟醇的回收。如 果能解决孟醇的回收和提高催化氯化收率这两个问题，该法将是一个较好的化学 合成方法。( 图2 1 4 1 3 ) ( 2 ) 由手性的恶唑烷或异恶唑烷经氰化钠开环和水解而得到化合物 ( r ) 2 5 1 t 5 5 j 叭。如手性的碘化n 甲基恶唑烷2 6 3 经氰化钠选择性开环和水解立体 专一地制得f r ) 2 5 1 。( 图2 1 4 - 1 4 ) 该法手性助剂昂贵，且回收仍是问题。 ( 3 ) 由l 广脯氨酸修饰的硼氢化钠立体选择性还原2 6 0 得2 - 6 5 ，2 - 6 5 再进一 步还原制得( r ) 2 5 1 t 绷。( 图2 1 4 1 5 ) 该法原料易得，操作简单。但是有两个问 题有待解决，一是手性助剂l 广脯氨酸回收；二是