慢乙型肝炎的治疗.ppt

慢性乙型肝炎的治疗,中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会,最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,HBVDNA水平与肝癌的相关性,ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35),testoftrendp0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间(年),HBVDNA103cp/mL,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,低水平HBVDNA1.6x103-105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0),ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362,YangHIetal.NEnglJMed.2002,347:168-174.,肝癌累积发生率(%),0,HBsAg+HBeAg+,HBsAg+,HBeAg-,HBsAg-,HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10years,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11893例乙肝病人的长期随访,研究HBeAg和肝癌的关系,HBeAg和肝癌的关系,肝硬化,例数%/年,1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;,HBeAg(+)15093352.4(+)(+)21346.83.5(+)(-)2746.81.5HBeAg血清转换32698.6210.9,状态,例数,随访(年),HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率,血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性,基线HBVDNA水平,log10copies/mL,log10HBVDNA中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6),Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,抗病毒治疗的一般适应证,HBVDNA105拷贝/ml(HBeAg阴性者为104拷贝/ml)；ALT2ULN如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；ALT2ULN肝组织学：KnodellHAI4，或G2炎症坏死具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III)应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,抗病毒治疗的一般适应证,抗病毒治疗应答,单项应答时间顺序应答联合应答,(一)单项应答1病毒学应答(virologicalresponse)：指血清HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限或较基线下降2log102血清学应答(serologicalresponse)：HBeAg转阴或HBeAg血清学转换HBsAg转阴或HBsAg血清学转换3生化学应答(biochemicalresponse)：指血清ALT和AST恢复正常4组织学应答(histologicalresponse)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,抗病毒治疗应答,(二)时间顺序应答1.初始或早期应答(initialorearlyresponse):治疗12周时的应答2治疗结束时应答(end-of-treatmentresponse):治疗结束时应答。3持久应答(sustainedresponse):治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发4维持应答(maintainedresponse):在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常,抗病毒治疗应答,(二)时间顺序应答5反弹(breakthrough):达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高6复发(relapse):达到了治疗结束时应答，但停药后HBVDNA重新升高或阳转有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高,抗病毒治疗应答,（三）联合应答(combinedresponse)1完全应答(completeresponse,CR):HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)2部分应答(partialresponse,PR):介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA105拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换3无应答(non-response,NR):未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,恩替卡韦,干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素聚乙二醇干扰素,Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-323,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBVDNA,106拷贝/mL,HBeAg消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对15个RCTs的荟萃分析(837例病人),IFN5to10MIU每周三次，4至6个月,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,病人比例,患者(%),12%,DiBisceglie1,Fattovich2,24%,19%,4.518MIUfor1252wks2-12monthsf/u,44%,26%,17%,白种人,Yalcin3,Alexander4,Yuen8,44%,Overallrange,22%,25,208,17,16,23,79,422,Lok6,54,1.AmJGastroenterol1993;2.JHepatol1989;3.ClinInfectDis2003;4.Lancet1987;5.JVH1994;6.Lancet1988;7.Gastroenterology1992;8.Hepatology2001,Lok7,2.510MIUfor1224wks6monthsf/u,亚洲人,12%,Thomas5,33%,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝,HBVDNA-,nALT,两者都应答,HBsAg-,干扰素6-12个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析,Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835,Pastoreetal,JHepatol1992;14:221-229Lamperticoetal,Hepatology1997;26(6):1621-25,患者%,84,Niederauetal.NEngJMed1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*Accordingtotheproportionalhazardsmodel,IFN治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响,AdaptedfromPapatheodoridisetal2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,IFN治疗，持续应答(SR)未治疗IFN治疗，非持续应答,SR与未SR相比，P=0.027SR者与未SR者相比，P=0.019SR与未SR相比，P=0.048SR者比未治疗者相比，P=0.012,4,6,8,10,12,14,2,存活患者的比例,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN对HBeAg阴性慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处,干扰素具有长期的疗效,IFN治疗后HBeAg清除者随访48年80%90%维持应答继HBeAg消失后，可出现HBsAg血清学转换肝脏失代偿者显著减少存活率提高,lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971,聚乙二醇干扰素PegylatedInterferons,PEG(40kD)IFN-2a(PEGASYS)PEG(12kD)IFN-2b(PEG-Intron)（乙型肝炎适应证尚未获批）,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN4.5MIUtiw,PEG-IFNa-2a180ugqw,HBeAg转阴率(%),HBeAg转阴率,PEG-IFN-2a和普通干扰素治疗比较,n=46,n=51,n=51,n=51,HBVDNA转阴率,ALT正常率,HBeAg转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,12%,28%,24%,获得应答的病人*(%),PEG-IFN-2a治疗的联合应答率*显著优于普通干扰素,4.5MIUIFN-2a,180gPEG-IFN-2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,P=0.036,*治疗结束后24周，HBeAg消失、HBVDNA低于105，并且ALT恢复正常,Cooksleyetal.JVH2003,PEG-IFN-2a治疗48周，停药24周结果,32%,19%,HBeAg血清转换患者(%),聚乙二醇干扰素-2a+安慰剂,聚乙二醇干扰素-2a+拉米夫定,拉米夫定,27%,271,271,272,P=0.232(OR=0.8),P=0.023(OR=1.6),P0.001(OR=2.0),Lauetal.NEnglJMed2005,32%,22%,HBVDNA5倍,PEG-IFN-2a+安慰剂,PEG-IFN-2a+拉米夫定,拉米夫定,Lauetal.NEJM2005.352;26:2682-95.,24/58,25/67,13/47,PEG-IFN-2a和普通干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝比较,PatientswithHBeAgseroconversion(%),ALT正常,59%,HBVDNA转阴,43%,28%,29%,Marcellinetal.NEngJMed2004,PEG-IFN,IFN,PEG-IFN,IFN,59%,44%,ALT复常(%),聚乙二醇干扰素-2a+安慰剂,聚乙二醇干扰素-2a+拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,治疗结束后24周(第72周),Marcellinetal.NEngJMed2004,HBVDNA20,000拷贝/毫升(%),177,179,181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0.007,聚乙二醇干扰素-2a+安慰剂,聚乙二醇干扰素-2a+拉米夫定,拉米夫定,治疗结束后24周(第72周),治疗48周，停药24周后,0,20,40,60,80,177,179,181,59%,44%,60%,PEG-IFN-2a治疗HBeAg阴性乙肝1年获得更高的ALT复常和HBVDNA抑制,获得HBVDNA应答*的HBeAg阴性乙肝患者可维持HBVDNA的长期抑制（至停药后2年),100,000cp/mL,10,000cp/mL,周数,HBVDNA中位水平(log10cp/mL),治疗期,随访期,长期随访,2,3,4,5,6,7,8,9,-4,0,12,24,36,48,60,72,84,100,114,128,140,152,*ALTnormalisation(30IU/L)24weekspost-treatment,Marcellinetal.EASL2006poster,筛选期,PEG-IFN-2a治疗获得应答*的患者可提高HBsAg血清转换率,Marcellinetal.NEJM2004;351:120617Lauetal.NEJM.352;26:2682-95,*HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换；HBeAg阴性乙肝：HBVDNA和ALT联合应答,52周治疗结束,0,10,20,30,40,50,PEG-IFN2b(n=136),PEG-IFN2b+LAM(n=130),%,22%,25%,P=0.52,78周随访结束,29%,29%,P=0.92,Janssenetal.Lancet2005,PEG-IFN-2b治疗52周，随访26周,HBeAg血清转换率,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平HBVDNA2108拷贝ml女性病程短非母婴传播肝脏纤维化程度轻对治疗的依从性好无HCV、HDV或HIV合并感染者基因型（A、B型）治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,1.BrookMG,Hepatology,1989,10:761-763.2.vanNunenAB,etal.Gut.2003Mar;52(3):420-4.3.SchiffER.Gut1993;119:312-323,干扰素治疗的监测和随访,干扰素不良反应及处理,HoofnagleJH.NEnglJMed1997;336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,核苷(酸)类似物,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦,HBsAg衣壳,部分双链DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦,A(n),有感染性的HBV颗粒,(-)-DNA,有感染性的HBV颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,拉米夫定(lamivudine),27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg血清转换患者(%),ALT1ULN(n=41),ALT2ULN(n=26),拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,Guan,etal.2002,拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年,Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.,0,患者%,月,22,74,42,94,n=,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,N=94,0/7肝癌应答者中,疾病进展患者的比例,月,安慰剂(n=215),ITT人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例:HR=0.47;P=0.052,Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5%,10%,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清HBVDNA(pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清ALT(xULN),ALT,HBVDNA,n=30,n=19,Perrilloetal1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,胆红素(xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白(%变化),n=30,n=19,Perrilloetal1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,野生型(n=221),YMDD变异(n=209)(49%),随机化之后的时间(月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者%,安慰剂(n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liawetal,NEJM2004,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,阿德福韦酯(adefovirdipivoxil),阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝,MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135,ALT复常,HBVDNA3logcopies/ml,HBeAg阴转,HBeAg血清转换,(PCR方法1000copies/mL),%,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果(ITT),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者(%),血清HBVDNA1000拷贝/mL,ALT正常化,治疗时间(周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannisetal.EASL2005,Hadziyannisetal.AASLD2005,n:69586965556453645955,67%,240,69%,240,阿德福韦酯治疗4年和5年的组织学应答,Hadziyannisetal.AASLD2005,改善,无改变,进展,4年(n=22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,5年(n=24),患者(%),阿德福韦酯治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分;Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.,4年(n=22),5年(n=24),治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,4年和5年队列研究中Ishak纤维化评分,Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,阿德福韦治疗年数,Ishak纤维化评分下降1分病人的比例,患者,%,17/24(71%),P=.005*,12/22(55%),*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势1名病人同时接受拉米夫定治疗.,PetersMGetal,Gastroenterology2004;126:91-101,*p0.001与拉米夫定比,阿德福韦酯+拉米夫定*(n=20),阿德福韦酯(n=19)*,拉米夫定(n=19),治疗时间（周）,0,8,16,24,32,40,48,HBVDNA改变(log10copies/mL),换用阿德福韦酯单独治疗的患者中37%出现ALT升高,0.0,-3.6,-4.0,拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后HBVDNA中位改变,拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯,PerrilloetalJHepatol(abst);2004,2年结果,ADV单药或联合LAM治疗LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝,6,12,18,P=NS,P=NS,P=0.027,ManolakopoulosS,etal.AASLD2005,阿德福韦酯基因耐药变异和病毒学生物化学反弹,M：检测到基因耐药变异VR：病毒学耐药ALT：生化学耐药*,发生率（%）,*ALT1ULN,KBorroto-Esodsetal,EASL2006,恩替卡韦(entecavir),恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降平均幅度,初治eAg+,初治eAg-,LVD失效eAg+,log10copies/mL,p0.001p0.001p0.0001,TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:10121020,354,145,141,313,325,355,恩替卡韦治疗48周时HBVDNA300c/mL,ETV(n=354)LVD(n=355),ETV(n=325)LVD(n=313),ETV(n=141)LVD(n=145),67,患者比例,36,90,72,19,1,P0.001P0.001P0.0001,初治eAg+,初治eAg-,LVD失效eAg+,TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:10121020,ETV(n=314)LVD(n=314),ETV(n=296)LVD(n=287),ETV(n=124)LVD(n=116),72,患者比例,62,70,61,55,28,P=0.009P=0.01P0.0001,初治eAg+,初治eAg-,LVD失效eAg+,TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:10121020026研究,恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况,LVD,ETV,P=0.02P0.05P0.0001,患者比例,恩替卡韦治疗48周时ALT复常比例,初治eAg+,初治eAg-,LVD失效eAg+,TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:10121020,P=0.33,LVD,ETV,患者比例,48周时,96周时,TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010RGGish,etal.56thAnnualMeetingofAASLD,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝48周和96周时HBeAg血清转换比例,病毒学应答,无应答,恩替卡韦治疗96周累积应答结果,应答:HBVDNA0.7MEq/mL；HBeAg消失病毒学应答:HBVDNA0.7MEq/mL；HBeAg(+)无应答:HBVDNA0.7MEq/mL,LVDN=355,80%HBVDNA300copies/mL,39%HBVDNA300copies/mL,应答,ETVN=354,p0.0001,111(31%),202(57%),93(26%),86(24%),147(41%),27(8%),D/Cw48=14,D/Cw48=29,AASLD2005AbstractNo.67146,*EOD(给药结束)定义为治疗中的最后一次观测。,67%,36%,0,20,40,60,80,100,ETV,%HBV,DNA300,拷贝/mL,n=354,n=355,LVD,第48周,第48周,80%,39%,EOD*,EOD*,第48周至第96周HBVDNA300拷贝/mL的累积患者比例,全部治疗队列：恩替卡韦治疗96周，有更多患者HBVDNA达到可测最低值以下,恩替卡韦治疗96周耐药性总结,核苷初治患者1年(n=659)2年(n=622),无因耐药引起的反弹,0%,因耐药引起的病毒学反弹,LVD失效患者1年(n=230)2年(n=154),1年:2(1%)2年:14(9%),204I/V180M,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBVDNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法胸腺肽1副作用小，使用安全对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月(II-3),免疫调节治疗,苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证,其他抗病毒药物及中药治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎(I)。对IFN、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究(II-2)不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实,关于联合治疗,抗病毒治疗的推荐意见,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者肝移植患者其他特殊情况的处理,对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示KnodellHAI4，或G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT2ULN，且同时HBVDNA阳性，可用IFN或核苷(酸)类似物治疗(-2),慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,对于HBVDNA定量1105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN-(ALT水平应10ULN)或核苷(酸)类似物治疗对HBVDNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBVDNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,IFN：5MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月(I)。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定:100mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药(II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。参照拉米夫定疗程恩替卡韦：0.5mg(拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参考拉米夫定,HBVDNA定量1104拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学检查显示KnodellHAI4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBVDNA(PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年(I)对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III),HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,因需要较长期治疗，最好选用IFN(ALT水平应2xULN,5xULN,安慰剂(n=95),拉米夫定(n=191),11/88,43/183,9/58,33/97,4/17,8/16,病人比例(%),50%,24%,34%,16%,23%,13%,Sokaletal.,JHepatol2001(Abstr),不同ALT基线水平患者的完全病毒学应答,完全病毒学应答=HBeAg阴性,HBVDNA阴性,0,5,10,15,20,25,30,儿童患者,成人患者,成人患者,12/95,44/191,病人(%),13%,23%,27%,13%,25%,9%,29/108,7/53,16/63,6/69,安慰剂(n=95),拉米夫定(n=191),Sokaletal.,JHepatol2001(Abst);Schiffetal.,Hepatology1998(Abst);Dienstagetal.,NEJM1999,儿童与成人患者的完全病毒学应答比较,儿童患者,12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为36MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2()在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗(I),目前抗病毒药物特点比较,核苷（