药物化学镇静催眠药PPT课件.ppt

1,第2章镇静催眠药、抗癫痫及抗精神失常药,.,2,42.5%,随着生活节奏加快、工作压力增大，失眠现象越来越普遍。最近的一次问卷调查数据显示，中国有42.5%的人存在着不同程度的失眠问题，其中一半以上的人会在白天精神不振。,统计,失眠,3,人的睡眠时间,4,我们究竟需要多少睡眠量?,充足的睡眠量指第二天不觉得思睡。如果思睡影响了日常的生活，那您需要更多的睡眠。不同生命阶段需要不同的睡眠需求。,婴儿24h幼儿9-12h学童9-10h成年人7-9h老人5-7h,5,失眠的定义,失眠是睡眠的发生或维持发生障碍，使睡眠的质和量不能满足个体生理需要。白日产生一系列睡眠不足的临床症状：次晨感到头昏、精神不振、乏力等。,失眠的具体表现形式包括:难以入睡从睡眠中频繁觉醒早醒睡眠时间短“非恢复性睡眠”,6,常見失眠原因,大概可分为六类(1)心理上的因素(2)身体的因素(3)药物(4)环境的干扰(5)生活习惯(6)时差,7,失眠的对策,偶尔的失眠不会怎样，人会在失眠后出现补眠的现象。不建議马上靠藥物來改善，依照失眠者的個人情形來做調整。,若是长期慢性的失眠(超过一个星期)，不管什么原因引起的，如果使情绪紧张，就必须看医生了。如果醫師評估後，認為必須服藥，就應該遵照醫師的指示服用。,8,常用的安眠药,短效型安眠藥幫助提前入睡（持續作用時間：小於4小時）如导眠静中效型安眠藥增加睡眠時間（持續作用時間：410小時）如利福全長效型安眠藥治療嚴重的失眠（持續作用時間：大於0小時）如安定（烦宁）、美得眠等。,9,癫痫,癫痫又称巅疾、痫证，俗称“羊癫风”，是一种发作性神经异常病证。以突然晕倒，昏不知人，口吐涎沫，两目上视，四肢抽搐，惊挚啼叫，喉中发出异声，片刻即醒，醒后复如常人为特点。,10,癫痫是由于大脑局部神经元兴奋性过高，反复发生阵发性过度放电所引起的脑功能障碍。阻断电压依赖性的Na+通道，降低或防止过度的放电，也提高脑内组织受刺激的兴奋阀，从而提高发作的阀值。如巴比妥类药物。作为GABA-T的抑制剂，延长GABA失活的过程，从而使GABA含量增加，增加了抑制性的递质，降低神经的兴奋性。如苯二氮卓类药物。,抗癫痫药物的作用机制,11,癫痫的治疗原则,目前选择药物的依据主要是根据发作类型。强直阵挛发作苯巴比妥、丙戊酸、苯妥英失神发作丙戊酸、卡马西平、乙琥胺肌阵挛发作丙戊酸、氯硝安定、苯妥英失张力发作丙戊酸、氯硝安定、苯妥英少年肌阵挛丙戊酸、乙琥胺、扑痫酮婴儿痉挛症硝基安定、氯硝安定,12,精神失常分类,精神分裂症幻觉妄想躁狂症抑郁症焦虑症,思维、情感、行为之间不协调，精神与现实脱离的一种精神病抗精神分裂药（氯丙嗪）抗躁狂药（碳酸锂）抗抑郁药（丙米嗪）抗焦虑药（BZD）,13,精神分裂症,精神分裂症是所谓内因性精神病中的一种，在精神病院的住院患者中6070%为精神分裂症患者，其发病率约为0.60.8%。本病患者一般无意识和智能方面的障碍，发作时临床表现主要是妄想和幻觉。,关系妄想被害妄想嫉妒妄想夸大妄想疑病妄想,幻听幻视幻嗅幻味幻触内脏幻觉,14,抑郁症,15,抑郁症的典型症状,情绪低落：抑郁情感高兴不起来压抑、沮丧、烦恼、悲伤兴趣下降或消失：不能从工作、学习、家庭生活及娱乐活动中获得快乐感受“什么都没意思”,抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为：,三无无助、无望、无价值,三自自责、自罪、自杀,16,抑郁症的症状统计,17,一般人在焦慮時情緒上會感到緊張、不安、焦急、擔心甚至恐懼；生理方面則會產生心跳加快、呼吸急促、發抖、肌肉緊張、頭痛、冒冷汗或手心冒汗、口乾、腹瀉等反應。,焦虑症,焦虑是一种合并生理、心理、情绪、认知与行为等的综合反应。,18,抗精神失常药,精神分裂症、躁狂症、抑郁症以及焦虑症为精神活动障碍症。其病因较复杂。抗精神失常药应用最广的为吩噻嗪类药物，如氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪等。其次是噻吨类，如氯普噻吨、氟哌噻吨等；丁酰苯类如氟哌啶醇等；苯酰胺类如舒比利、泰比利等。,19,中枢神经系统抑制药物,镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药均属于中枢神经系统抑制药物。,抑制中枢神经系统药物的结构,酰脲类,苯二氮卓类,其它类,20,一、镇静催眠药,引起类似正常睡眠状态的药物称为催眠药；小剂量使用时使患者处于安静或思睡的状态称为镇静药。,镇静和催眠,小剂量镇静,中等剂量催眠,大剂量深度抑制（麻醉）,过量死亡,定义,21,镇静催眠药的结构类型,巴比妥类,苯二氮卓类,其它类,22,1.巴比妥类,1903，费希尔Fischer确证了巴比妥类药物的疗效。随后相继合成了数百种巴比妥类药物，实际应用的有20多种，常用的仅10多种。,23,1).巴比妥类药物的结构,巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类Barbiturates,24,2).巴比妥类药物的分类（1）,25,2).巴比妥类药物的分类（2）,26,2).巴比妥类药物的分类（3）,27,2).巴比妥类药物的分类（4）,28,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺Lactam内酰亚胺Lactim,BarbituricacidMonolactimDilactimTrilactim,29,3）.巴比妥药物的理化通性,A、弱酸性水溶液中烯醇式结构呈弱酸性，其钠盐可供制备注射剂用。本类药物的钠盐水溶液应避免与空气中的CO2接触，防止析出游离体沉淀。,30,3）.巴比妥药物的理化通性,B、水解性分子中具酰脲结构，本类药物与氢氧化钠溶液一起加热时，其酰脲结构即水解，水解后生成无效物质，并放出氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。,此类药物大多做成粉剂，原因是。？,31,4).巴比妥类药物的构效关系,巴比妥药物的作用机理是使大脑皮质细胞的兴奋性下降，从而产生很强的中枢神经抑制作用。研究证实，药物的结构及性质决定了其作用的强弱、快慢、作用时间长短。酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响,32,酸性解离常数对药物作用的影响,33,1、C5位上的取代：两个H必须同时被取代2、C5位取代基的碳原子总数在4-9个3、C2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药，起效快，作用时间短4、1位N原子上如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大，起效快5、5位取代基的代谢效应,脂水分配系数对药物作用的影响,lgP值2.0的药物，易于透过血脑屏障。,34,副作用,耐药性,成瘾性,中毒,国家特殊管理的二类精神药品,停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至死亡,35,长效的镇静催眠药抗惊厥抗癫痫,母核：(1H,3H,5H)嘧啶取代基：5-乙基-5-苯基-2,4,6-三酮,5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮,苯巴比妥,36,白色结晶，无臭，味微苦；难溶于水，能溶于乙醚和乙醇，微溶氯仿；,苯巴比妥酸性,可以做成钠盐，10%钠盐水溶液的PH=9.5,苯巴比妥理化性质,37,与重金属的反应,苯巴比妥的显色特性,38,苯巴比妥的合成（苯乙酰胺）,39,其他典型药物,异戊巴比妥：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮,司可巴比妥：5-烯丙基-5-（1-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮,40,发现,1,4-苯二氮卓类药物的发现,2.苯二氮卓类,七环的拼合产物氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小，其发现纯属偶然。,目标产物,实验产物,氯氮卓,41,1).苯二氮卓类药物的发展,1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一个七元亚胺-内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。,42,经构效关系研究，得到地西泮，及一系列同型药物。,氯氮卓,地西泮,发展,苯二氮卓类近40年发展起来的一类有较好抗焦虑和镇静催眠作用。由于它们的毒副作用小，安全范围大，目前巳取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。,43,44,2).苯二氮卓类药物的构效关系,A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降,45,2).苯二氮卓类药物的构效关系,B环（七元亚胺-内酰胺环）是活性必需结构。1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降3位引入羟基使毒性下降5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低,46,2).苯二氮卓类药物的构效关系,C环活性必需结构2位引入吸电子基，活性增强ClFBrNO2CF3H其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低,47,又名安定，valium,地西泮,48,地西泮的理化性质,本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦。易溶于氯仿或丙酮，可溶于乙醇，在水中几乎不溶。熔点130134。本品用0.5%硫酸的甲醇溶液制成每1ml含5ug的溶液，在242nm，284nm与366nm的波长处有最大吸收；在242nm波长处的吸收度为0.51，在284nm波长处的吸收度为0.23。,49,地西泮结构的不稳定性,不可逆,可逆反应pH，吸电子,本品具亚胺及酰胺结构，遇酸或碱及受热易水解，生成-甲氨基-氯-二苯甲酮和甘氨酸。,50,Diazepam的合成路线（以3-苯-5氯嗯呢为原料）,51,3.其它类镇静催眠药,氨基甲酸酯如甲丙氨酯（眠尔通）:抗焦虑，失眠内源性促睡眠物质促睡眠肽Deltasleepinducingpeptide,DSIPTrp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu,醛类：水合氯醛,52,巴比妥类,乙内酰脲类,苯二氮卓类,丁二酰亚胺类,二苯并氮杂卓类,磺酰胺类,脂肪酸类,二.抗癫痫药,53,典型药物介绍,苯,妥,英,5,5-二苯基乙内酰脲,54,概况,理化性质,稳定性,鉴别,临床用途,苯,妥,英,钠,大伦丁钠,55,苯,妥,英,钠,概况,理化性质,稳定性,鉴别,临床用途,白色粉末，无臭味苦；溶解于水、乙醇，不溶于乙醚和氯仿。,56,概况,理化性质,稳定性,鉴别,临床用途,苯,妥,英,钠,露置空气中吸收CO2，析出苯妥英，混浊。,水溶液呈碱性，应密闭保存。,57,概况,理化性质,稳定性,鉴别,临床用途,苯,妥,英,钠,与碱加热分解,58,概况,理化性质,稳定性,鉴别,临床用途,苯,妥,英,钠,NH4OH/AgNO3,产生白色银盐沉淀,59,概况,理化性质,稳定性,鉴别,临床用途,苯,妥,英,钠,治疗癫痫大发作，对小发作无效，也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。高血浓时有胃肠道反应，贫血等多种副反应。,60,苯琥胺Phensuximide甲琥胺Methsuximide1953年1957年,乙琥胺Ethosuximide1960年小发作首选,丁二酰亚胺类,61,丙戊酸钠,2-丙基戊酸钠地巴京,理化性质：白色晶体，溶解于水、乙醇，不溶于乙醚和氯仿。稳定性：稳定但易吸潮,药理与药效：广谱抗癫痫药。适用于儿童的大、小发作，副作用小，有利于长期使用。抑制GABA的代谢，提高GABA的脑内浓度，抑制痫性冲动的扩散。,脂肪羧酸类,62,抗精神失常药,精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍。,精神分裂症,躁狂症,焦虑症,精神失常,抑郁症,63,治疗精神分裂症，也可治疗躁狂。又称抗精神分裂药或强安定药在不影响意识清醒地条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想；激活精神，改善退缩和淡漠。,概况,作用原理,DA受体拮抗剂多巴胺是重要的神经递质之一，当脑内的DA神经功能过强，或DA受体超敏，容易产生精神病症状。,结构类型,1.吩噻嗪类；2.噻吨类（硫杂蒽类）；3.丁酰苯类；4.苯二氮卓类；5.其他类；,抗精神失常药,64,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类,人类对于神经系统用药的需求是永无止境的。,发展状况,1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症,1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，（1970年FDA）,1954年FDA批准氯丙嗪正式上市,1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用,1963年地西泮上市，成为史上应用最广泛的处方药,65,吩噻嗪类,N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺,结构和名称,盐酸氯丙嗪理化性质,临床用途,氯丙嗪的稳定性,氯丙嗪的合成,氯丙嗪,66,结构和名称,盐酸氯丙嗪理化性质,氯丙嗪,HCI,白色或乳白色结晶性粉末；有吸潮性，易溶于水，乙醇