过敏反应与抗组胺药精选PPT课件.ppt

1,过敏反应与抗组胺药,2,3,4,药学,生产药品的科学,使用药品的科学,5,什么是过敏原?,引起变态反应的物质称为过敏原，也叫抗原,抗原分为全抗原和半抗原,全抗原：花粉、尘螨、霉菌、食物、蜂毒、动物皮毛等,半抗原：药品、细菌、病毒等物质,6,什么是变态反应?,特殊的病理性免疫反应,吸入、食入、注入或接触过敏原,(allergen)，出现某一些组织或器官，,甚至全身的强烈反应，引起各种各样的功能障碍或组织损伤,7,药物过敏(drugallerge)反应,1.药物过敏的多发性,药物过敏占ADR的510,原因是新药不断增加，用药机会增多,2.药物过敏的多样性,50年代药疹仅有几种表现，目前20多种。药疹(drugeruption),8,药物过敏反应,3.药物过敏反应的基本病变,微血管通透性增高,可出现组织水肿：皮下、粘膜下水肿；呼吸道梗阻。甚至由于全身血容量骤降而引起过敏性休克。,平滑肌痉挛,支气管哮喘；胃肠道腹痛、肠鸣；胆道胆绞痛；还可引起流产、肾绞痛,炎性反应,淋巴结、肝脾肿大；慢性肉芽肿或组织溃疡坏死,9,药物过敏反应,血细胞损害,溶血、贫血、出血；红细胞、白细胞、血小板的破,坏或黄疸,发热,约15的药物过敏者有药物热,10,药物过敏反应,4.药物过敏的临床表现,过敏性休克,常发生于给药后5分钟内（约2/3),10%出现于半小时后，极,少数发生在连续用药的过程中。临床表现可有,*呼吸道阻塞症状胸闷、心悸、喉头堵塞感、呼吸困难*循环衰竭面色苍白、脉搏微弱、血压下降、冷汗、畏寒*CNS症状昏迷、抽搐及大小便失禁*皮肤过敏反应,血液病样反应,*再障性贫血、巨幼红细胞贫血；白细胞或血小板减少症等,11,药物过敏反应4.药物过敏的临床表现血清病样反应发烧、关节肿痛、淋巴结肿大。常伴有荨麻疹，严重者可因喉头水肿或脑水肿而死亡。心血管系统反应心电图异常、心悸、心肌损伤、心律失常等。肝炎样反应黄疸、转氨酶升高、肝功能障碍，重者可能出现急性肝坏死。,肾脏反应,表现为蛋白尿、血尿和管型尿,12,药物过敏反应,4.药物过敏的临床表现,皮肤反应,轻者是瘙痒、荨麻疹、药疹，重者剥脱性皮炎。,出现皮肤反应的机会较多；单独出现反应的机会较少。,13,14,组胺和组胺受体,组胺（histamine）由组氨酸脱羧而成。新合,成的组胺立即与肝素和蛋白质结合，以无活性的复合物形式储存于肥大细胞和嗜酸性粒细胞的颗粒中。当变应原或理化刺激损伤这些细胞时，引起肥大细胞脱颗粒同时伴有组胺释放，组胺立即与临近的靶细胞不同亚型,的H1、H2、H3组胺受体结合，产生相应的,生物学反应。,15,组胺的生物学反应,通过H1受体，组胺可引起低血压（血管,扩张的结果），心动过速、潮红、头痛。,H2受体受刺激可增加胃酸的分泌。脑部的H3受体受刺激，可能会产生一些,负调节作用。,治疗剂量的H1受体拮抗剂对H2、H3受体,几乎没有作用。,16,肥大细胞,血管扩张血管通透性增加平滑肌收缩,激动H1受体,(血管,平滑肌)组胺,组胺在变态反应中的作用,鼻部，皮肤，支气管症状,17,变态反应的分型,第I型速发型变态反应为特异性或速发性过敏反应第II型细胞毒型变态反应多为自身免疫反应,第III型免疫复合物型变态反应抗原抗体复合物造,成的损伤,第IV型迟发型变态反应为细胞免疫引起的缓慢变态,反应,18,I型变态反应,速发型变态反应(anaphylactictype)、IgE依赖性变态反应(IgEdependentreaction),荨麻疹、异位性皮炎、血管性水肿、过敏性支气管哮喘、花粉热、过敏性鼻炎及过敏性休克,19,IgE介导的变应性疾病,20,浆细胞,过敏原,肥大细胞和嗜碱性粒细胞,I型变态反应附着,机体产生IgE致敏,过敏原与IgE结合相同过敏原肥大细胞,脱颗粒,释放炎症介质和细胞因子,引发各种症状,脱颗粒,21,II型变态反应,细胞毒型(cytotoxictype)、细胞溶解型(cytolytictype),药物过敏、异性输血反应、细菌（沙门氏内毒素）或病毒（风疹病毒）感染,22,II型变态反应,半抗原如锑剂、奎宁及磺胺,+,全抗原,机体,产生IgG或IgM,相同抗原性药物与IgG或IgM结合补体溶血或白细胞、血小板减少,红细胞、白细胞、血小板补体：存在于血清和体液中的一组具有酶活性的蛋白质。既有免疫调节作用，也参与免疫病理反应。,23,III型变态反应,免疫复合物型(immunecomplextype),血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮,(SLE)等等,24,III型变态反应,抗原量仅超过血中抗体量,沉积于血管的基底膜或组织间隙激活补体产生过敏毒素、化学趋化,血中形成可溶性免疫复合物趋化更多的炎症细胞,肥大细胞脱颗粒释放溶酶体以小血管为中心炎症性反应及组织损伤,25,IV型变态反应,迟发型(delayedhypersensitivity)或细胞中介反应型(cell-mediatedtype),结核杆菌感染、虫咬、排异反应以及外用药物引起的接触性皮炎等。,26,IV型变态反应,T淋巴细胞,抗原,致敏T淋巴细胞,相同抗原,释放淋巴因子,48-72小时产生损害,27,炎症介质,介质,来源,作用,临床表现,原发性,组胺（H）,肥大细胞,毛细血管扩张,毛细血管通透性增加平滑肌收缩增加粘膜分泌刺激感觉神经末梢,皮肤潮红,水肿哮喘、腹痛、腹泻流涕、流泪、咳痰瘙痒,血小板活化因子(PAF),嗜酸细胞,肺组织高反应性血小板聚集,激活血小板释放5-OH和其它介质趋化嗜酸细胞,炎症组织损伤,慢反应物质(SRS-A)嗜酸细胞趋化因子(ECF)中性粒细胞趋化因子(NCF),肥大细胞肥大细胞嗜酸细胞肥大细胞嗜酸细胞,增加毛细血管通透性平滑肌收缩趋化嗜酸细胞趋化中性粒细胞,哮喘炎症炎症,继发性,缓激肽(BK),血清激肽原,毛细血管扩张毛细血管通透性增加,平滑肌收缩,低血压水肿,哮喘,5羟色胺,(5OH),血小板,平滑肌收缩,哮喘、腹痛,前列腺素(PG),肥大细胞,多种复杂作用,28,细胞因子,29,粘附分子(AdhesionMolecule)粘附分子是一种糖蛋白，正常情况下在细胞表面不存在或失活状态,过敏原,细胞因子炎症介质,肥大细胞、嗜碱细胞释放颗粒,粘附分子在细胞表面表达增加细胞与细胞细胞与基质之间发生粘附,30,过敏性疾病,疾病,变态反,应类型,病因,临床特点,治疗,季节性过敏性I型,花粉等,喷嚏、流涕、鼻痒、治疗：1、避免接触过敏原,鼻炎,鼻炎常年性过敏性I型,动物皮毛等,鼻塞、结膜炎、流泪尘螨、霉菌、同上,慢性鼻塞可致咽鼓管阻塞,2、抗组胺药3、鼻粘膜收缩剂+抗组胺药预防：1、脱敏治疗：1、避免接触过敏原,2、抗组胺药3、鼻粘膜收缩剂+,抗组胺药4、手术引鼻窦灌洗或息肉切除预防：1、脱敏,过敏性哮喘,I型,花粉、霉菌、阵发性咳嗽、喘息、急性治疗：1、2受体激动剂尘螨、动物皮呼吸困难2、茶碱、毛3、全身激素慢性治疗：1、局部激素喷雾2、茶碱预防：1、色甘酸钠,31,过敏性疾病,疾病,变态反,应类型,病因,临床特点,治疗,急性荨麻疹I型,叮咬,瘙痒、红肿,食物、昆虫皮肤风团、红斑、治疗：1、抗组胺药,2、全身激素,慢性荨麻疹I型异位性皮炎I型,不明不明,皮肤风团、红斑、治疗：1、抗组胺药瘙痒、水肿反复2、局部激素病程长瘙痒、皮损、继治疗：1、局部激素发性皮肤感染、2、抗组胺药苔癣化3、抗生素,32,过敏性疾病,33,过敏性疾病,疾病,变态反,应类型,病因,临床特点,治疗,过敏性休克,I型,药物、异体蛋白、昆虫叮咬、脱敏注射,亡,荨麻疹、全身瘙痒、治疗：1、对瘙痒、荨麻疹、轻度；呼吸窘迫、呕吐、喘息首选肾上腺素腹绞痛、血管性水合并使用口服抗组胺药肿、循环塌陷、神2、对血管性水肿、喉水肿：,志不清、惊厥、死首选肾上腺素；合并使用抗组胺,药,3、对肾上腺素无效的严,重呼吸症状：首选茶碱、气管插管、气管切开4、心血管循环塌陷：首选肾上腺素；合并使用异丙肾、抗组胺药、激素,昆虫过敏,I型,昆虫叮咬,出现,局部反应（荨麻疹）治疗：1、口服抗组胺药到过敏性休克都可2、静注抗组胺药,食物过敏,I型,食物,腹痛、腹泻,荨麻疹、血管性水治疗：1、改变食用食物种类肿、恶心、呕吐、2、急诊处理（严重者）,34,变态反应的治疗,避免接触过敏原,肥大细胞稳定剂（阻止肥大细胞脱颗粒，副作用小）糖皮质激素（减少炎性细胞的浸润和毛细血管通透性）,减充血剂(-肾上腺素受体拮抗剂），与抗组胺药合用,局部抗组胺药（如鼻腔,免疫治疗（脱敏治疗）？通过一系列皮肤过敏试验，分离出特异性过敏原，按规则的间隔时间注射入特异性过敏原的提取物，以增加对那些过敏原的全身性免疫。,35,介质,阻断剂,机理,组胺,抗组胺药,竞争性拮抗H1受体,前列腺素,白三烯,糖皮质激素,抑制并防止磷脂酶A2合,成，从而阻断花生四烯酸,的代谢,前列腺素,止痛药,非甾体类消炎阻断环氧化酶，并防止前,列腺素合成,阻断含炎症介质的细胞向过敏部位迁移,36,影响药物过敏的因素,1.体质因素,2.药物的化学性质3.接触药物过敏,37,药物过敏反应的预防,1.提高对药物过敏的警惕（过敏试验）2.严格考虑用药适应证,3.选用较少引起过敏的药物与治疗方法,（口服与注射，中药注射）,4.加强用药观察（注射后留观一段时,间）,38,药物过敏的临床治疗,1.一般治疗,停用确定或可疑的致敏药物；非特异性抗过,敏治疗（钙制剂，VC、抗组胺剂）2.对过敏性休克的治疗,3.对危、重、急药物过敏方法患者的治疗,39,抗组胺药的分类,40,H1受体拮抗剂化学结构类型,氨基醚类:苯海拉明乙二胺类:曲砒那敏,哌嗪类:羟嗪,西替利嗪丙胺类:氯苯那敏,三环类:赛庚啶,酮替酚,氯雷他定,哌啶类:特非那丁，阿司咪唑，咪唑斯汀，依巴,斯汀,41,传统H1受体拮抗剂1945-1980年,苯海拉明曲砒那敏羟嗪氯苯那敏赛庚啶酮替酚,42,新型H1受体拮抗剂1980-2000年,特非那丁（敏迪）阿司咪唑（息斯敏）西替利嗪（仙特明）氯雷他定（开瑞坦）阿伐斯汀（新敏乐）,43,CHO,N,CH2CH2CH2CO,CH3C,CH3,CH3,CHO,N,CH2CH2CH2CO,CH3C,CH3,COOH,依巴斯汀,卡瑞斯汀,结构：二苯基甲氧基-1-3-（对-叔丁基苯甲酰基）丙基,44,口服吸收率85%,起效时间1-1.5小时，半衰期15-19小时,服用后4-6小时卡瑞斯汀达到Cmax；4天后达稳定状态,进食时给药可使血浆中卡瑞斯汀浓度增加1.5-2倍，但无临床相关性,疗效与服药剂量相关,依巴斯汀,45,羟嗪1955,苯海拉明1945,1980,氯苯那敏1950,氯雷他定1986阿司咪唑1981,特非那丁1980,1987,左旋西替利嗪地氯雷他定,1945第一代（传统）镇静类,第二代（新型）非镇静类,2000第三代定义未明确,H1受体拮抗剂的分类西替利嗪,46,H1受体拮抗剂的作用机制,大多具有与组胺相同的二胺基团,(X-CH2-CH2-V),与组胺竞争性地与效应细胞的H1受体结合,从而阻断组胺H1效应。,47,组胺H1受体拮抗剂适应征,变应性鼻炎变应性皮肤病过敏引起的瘙痒,48,抗组胺药的特点,第一代抗组胺药物：,缺点1：CNS的镇静作用,缺点2：抗胆碱能作用:口干,尿储留,便秘等,呼吸道粘膜分泌减少、使呼吸道干燥作用于膀胱，引起尿频，排尿困难作用于心肌，引起心悸，血压下降,缺点3：胃肠道反应,恶心、呕吐、上腹疼痛、便秘、腹泻,缺点4：抗5-羟色胺作用:增强食欲,体重增加缺点5：半衰期短：持效时间短,每日服用34次缺点6：与酒精和其他药物相互作用,49,抗组胺药的特点,第二代抗组胺药物：,优点：1、中枢镇静作用大大降低,2、抗胆碱能方面的副作用也有不同程,度的减少,3、服药方便4、效能延长,缺点：1、部分有中枢镇静作用,2、部分有心脏毒性,50,Zvalue,Tagawaetal.,2001,pairedt-test,43210Statisticallyanalysiscomparingtheparametricimagesofbindingpotentialofdoxepinbetweenebastineandd-chlorpheniraminetreatmentswasconductedbySPM96(statisticalparametricmapping);p0.05,uncorrected,依巴斯汀10mg,氯苯那敏2mg,无嗜睡作用:血脑屏障通透性低组胺H1受体在人脑中占据的PET影像,51,拮抗组胺H1受体,抗变应性炎症作用,新型H1受体拮抗剂效能,52,新型H1受体拮抗剂药代动力学基本特点,口服吸收迅速、完全，服后1-4小时达血浆峰值浓度.大多数抗组胺药通过肝脏P450酶代谢。大多数由肾脏排泄。,53,大多数,H1受体拮抗剂口服吸收,肾脏,肾脏,各靶组织肝静脉和腔静脉肝脏代谢门静脉尿液排泄,新型抗组胺药的药代动力学,54,大多数抗组胺药依赖肝脏代谢P450,阿司咪唑特非那丁氯雷他定依巴斯汀咪唑斯汀(部分),活性产物去甲基阿司咪唑非索那丁去羧乙氧氯雷他定卡瑞斯汀,55,肝脏P450酶的特点,活性个体差异大,专一性低,活性有限,受抑制剂或诱导剂的影响,56,肝脏代谢对抗组胺药疗效与安全性的不良影响,疗效安全性,药效个体差异大药物-药物的相互作用食物-药物的相互作用(如柚汁)增加肝脏负担,有肝损可能参考文献:NicolasJM.Allergy2000;55:4652,57,不需通过肝脏代谢的,H1受体拮抗剂,西替利嗪、阿伐斯汀几乎不需通过肝脏代谢。,58,(,),阿司咪唑10mg氯雷他定10mg特非那丁60mg特非那丁120mg西替利嗪10mg,风团面积平方厘米时间(小时)SimonsFER,JAllergyClinImmunol.1990;86:540-7,抗组胺强度安慰剂扑尔敏4mg,59,抗变应性炎症作用,抑制炎症细胞的聚集下调粘附分子的表达阻抑介质的释放,60,抗炎作用体外与体内实验,新型H1受体拮抗剂抗在体外实验采用高药物浓度，大多证实有一定抗炎作用。H1受体拮抗剂抗炎作用机理不十分清楚:可能通过抑制钙的结合及细胞膜酶的作用。大多数体外实验中的药物浓度，体内实验时，是不可能达到的，且易产生细胞毒性作用。而只有体内实验结果才与治疗有较高的相关性。,61,新型抗组胺药的安全性,中枢神经系统的影响:镇静作用,心脏副作用:心律失常,药物的相互作用,62,中枢性镇静作用,镇静作用(Sedation)是一种内在的精神状态。可以表现为主观感觉如疲乏感、嗜睡。或客观的认知及精神活动机能降低。（Nicholson,etal,1986),63,中枢镇静作用的测试,主观测试:V.A.S调查表,客观测试:,电脑模拟驾车试验P300-诱发的脑电波相选择反应时间警戒性试验感知记忆试验,实际驾车试验多相睡眠脑电波测试单纯反应时间惊醒试验数符替代试验视觉闪烁光融合试验,评价方法很多,但不同实验所获结果并非完全一致。,64,SedationandAntihistamines:AReviewofInter-DrugDifferencesusingProportionalImpairmentRatios,HindmarchI,etal.HumPsychopharmacolClinExp.2000,15,S330,综合19712000年7月发表于国际核心刊物，,共76篇关于H1受体拮抗剂中枢镇静作用的文献研究结果。,包括23个H1受体拮抗剂：14个属于第二代药物，,9个为第一代药物。,包含主观测试及客观测试的研究。,第一代H1受体拮抗剂390个试验中有287个证实有中枢抑制作,用(287/390=73.6%)。第二代H1受体拮抗剂522个试验中仅有67个显示有中枢抑制(67/589=11.4%)。,65,分子理化特性决定第二代H1受体拮抗剂镇静作用明显降低分子有一定亲水性血浆蛋白结合率高所以，第二代抗组胺药不易穿透血脑屏障,进入CNS,镇静作用明显降低。MattilaMJ,etal.EurJClinPharmacol1999,55:85-93,66,抗组胺药都不是绝对无镇静作用,即使新型抗组胺药（如氯雷他定，西替利嗪等）仍有一些实验证实存在镇静作用。,40%H1受体分布于脑觉醒中枢。,要完全阻滞H1受体拮抗剂与脑H1受体结合几,乎是不可能的。,1WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):2072362TillementJP.Allergy2000,55:17-21,67,引起抗组胺药镇静作用增强的情况抗组胺药物镇静作用是剂量相关性的:,服用剂量增加老年人肝肾功能障碍患者药物相互作用,代谢或排泄减慢,血药浓度增高,镇静作用增强,68,自1986年以来，有关非镇静类抗组胺,药物诱发的心脏事件和死亡危险性报告相继增多，引起了极大关注，如WHO药物不良反应协作中心于19861996年共收到17个国家、976例抗组胺,药的不良反应报告。诱发心脏毒性较多的是特非那定，其次是阿司咪唑。氯雷他定和西替利嗪也有，但少见。,69,心脏毒性机制过量服用,血药浓度升高,阻滞心脏钾离子通道,肝功能不良药物相互作用,尖端扭转性室速,QT时间延长,心室复极延缓,（TDP）致死性室性心律失常死亡,70,有关心脏问题的警告,咪唑斯汀：,禁忌用于心电图异常（明显或可疑QT间期延长），心律失常或低血钾患者。如有心脏病，心源性不适或心悸病史，用药前请征求医生意见依巴斯汀：确定与红霉素或酮康唑联合应用时，使QT增加18,19毫秒。,参考文献：1.咪唑斯汀药品说明书2.依巴斯汀药品说明书,71,药物-药物相互作用,(参见药品说明书),72,药物相互作用的机理,73,因药物相互作用致血药浓度异常增高的结果,中枢镇静作用增强。发生心毒性的危险增加。,74,临床用药注意点,传统(第一代)H1受体拮抗剂因显著的镇静作用,心毒副作用的发生,临床应避免明确有药物相互作用的药物合并使,用：特非那丁、阿司咪唑、氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀、等H1受体拮抗剂不能与大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药，西咪替丁以及其他肝脏P450酶抑制剂合并使用。,75,大多数H1受体拮抗剂未证实在妊姃及哺,乳期妇女中的安全性，故应谨慎使用。,FDA将西替利嗪、氯雷他定划为孕妇用药的B类（较安全）；将阿司咪唑、特非那定等划为C类（较不安全）。,临床用药注意点,76,老年人可能有肝肾功能的降低，容易药,物蓄积，故需严格控制剂量。,儿童,临床用药注意点,77,新型H1受体拮抗剂小结,与传统H1受体拮抗剂相比,新型H1受体拮抗剂是非镇静类药物。但所有H1受体拮抗剂都不是绝对无镇静作用的，当血药浓度异常增高（如剂量增高，药物相互作用等）,就会产生镇静作用，并有个体差异性存在。,78,爱美罗依巴斯汀(1996)卡瑞斯汀,UCB羟嗪(1955)西替利嗪(1986),先灵葆雅氯雷他定(1986)地氯雷他定(2000),安万特特非那丁(1980)非索那丁(1996),H1受体拮抗剂的研发趋势,抗组胺药物研发共同点:直接合成肝脏代谢活性产物.,79,H1受体拮抗剂的研发趋势,阿司咪唑,Sepracor公司,用于抗过敏性鼻炎诺阿司咪唑/伪麻黄碱，速溶片、糖浆剂，Sepracor西替利嗪/伪麻黄碱5mg/120mg，,诺阿司咪唑norastemizole、Soltara30mgcap,80,西替利嗪的中枢神经系统活性虽然很,轻，但仍有嗜睡等不良反应，研究表明这主,要是右旋体与脑内受体有一定亲合性所致，,所以它的单一光学异构体-左旋西替利嗪很,好地解决了这一问题，无镇静、嗜睡等中枢,神经系统副作用，但抗组胺活性仍相当于西,替利嗪。,81,从西替利嗪到Xyzal,(左旋西替利嗪),西替利嗪为外消旋体其中左旋西替利嗪与H1受体亲和力是右旋西替利嗪的30倍国外2001年上市左旋西替利嗪Video1,82,中药款冬的抗过敏作用与西替利嗪类似,作者：DevikaSennk来源:BMJ2002;324:144,根据一项临床随机对照实验的结果，中药款冬对于季节性过敏性病人的疗效和西替利嗪类似。款冬是一种多年生草本植物，医学上一直用于支气管哮喘和头痛的治疗，研究是在瑞士和德国的4个普通门诊和变态反应门诊进行的。共有125人随机服用了款冬(,n=61)或者西替利嗪n=64),给药时间为两周，所使用的临床评价标准是SF-36问卷调查表和临床总体印象量表。(病人有效进行自我评价的一个医疗结果健康调查表)。研究结果如下：1）两组的SF-36的评分改善类似。2）两组在临床总体印象评分量表上总体改善分数,也类似。,83,抗组胺药的EBM评价最近一二十年内全球变态反应患病率普遍上升,了一倍或更多，西方国家儿童和青年的哮喘从4%上升至9-10%，特应性皮炎从3-5%上升至12-16%，鼻炎球结膜炎从9%上升至15%。我国香港从6.6%(1992)上升到11.3%(1995)，广州从2.4%(1988)上升到3.5%(1995)。70年代末上海人群哮喘患病率仅0.7%，到80年代末上升到3.56%2,3,5-14。,84,抗组胺药的EBM评价变态反应疾病的增加必然导致药品消耗的上升。,但哪些药物成本最低而效果最好，仍无明确的指,标，给国家基本药物目录的制定带来了更大的困,难。,因此，需要通过循证医学的方法，对抗变态药物,进行卫生经济学评估，得到明确的药物有效性、安,全性和经济学指标，指导临床医生临床用药，为国,家基本药物目录制定提供循证医学证据，促进国家,基本药物制定的发展。,85,证据为本的临床,用药,1900s,临床治疗策略的演变权威性教学个人经验无对照病例报告,1970s,以科学为本的病因