肾上腺皮质激素类药物ppt学习课件.ppt

1,Chapter32.肾上腺皮质激素药物Chapter33.甲状腺激素及抗甲状腺药Chapter34.抗糖尿病药物,内分泌系统,2,第三十二章肾上腺皮质激素类药物,3,魔鬼？天使？,4,4,讲授内容：糖皮质激素盐皮质激素（自学）促皮质及皮质激素抑制药（自学）,【内容提要】,5,【学习要求】,掌握糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、用法、不良反应及注意事项。熟悉皮质激素的构效关系；,6,激素：?特点：具有作用强大、活性高、用量小，作用广泛。作用：调节机体的主要物质代谢；调控机体器官的发育和功能；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡。,前瞻知识,由内分泌腺体所分泌的生物活性物质。,7,肾上腺-位于肾脏的上方。,第一节糖皮质激素类药,肾上腺,皮质（大）,髓质（小）,肾上腺皮质激素,-是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。,？,8,网状带7%性激素,球状带15%盐皮质素,束状带78%糖皮质素,球状带,束状带,网状带,髓质,9,肾上腺皮质激素调节,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,CRF(促皮质素释放激素),ACTH（促皮质素）,GCS（糖皮质激素）,长负反馈,短负反馈,10,肾上腺皮质激素基本结构,基本结构为甾核C3酮基,C20羰基,C4-5双键是保持生理功能所必需。,11,11,糖皮质激素与盐皮质激素结构的区别？,?,12,糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH盐皮质激素：C17无-OH，C11无=O或有O与C18相连,13,1948年，美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎治疗中发现可的松体内转化为氢化可的松才有效，并获得1950年诺贝尔奖。,糖皮质激素,14,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。,糖皮质激素,15,吸收快而完全。吸收的快慢程度与其脂溶性大小、在肠中的浓度成正比。局部给药,也可吸收。长期大面积皮肤给药会产生全身作用。,【体内过程】,16,分布：与血浆蛋白结合,90%结合型,80%CBG（激素运载蛋白）,10%游离型,10%白蛋白,肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?,肝肾合成CBG减少,17,代谢转化：肝脏,第一步-C4-C5间双键被加氢还原；第二步-C3酮基由羟基取代；,第三步-羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合；,问题1：合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?,肝药酶诱导剂,18,问题2：肝功能不全时应使用何种激素？,肝脏,19,排泄：肾脏-大部分从尿中排泄，另有少量从粪便中排出。-绝大部分是葡萄糖醛酸结合物，仅极少量为硫酸结合物。17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。,20,根据GCS作用时间的长短，可将其分为三类。,短效（12h）：氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松。中效（1236h）：曲安西龙、氟泼尼松龙。长效（36h）：地塞米松、倍他米松。,21,生理剂量是维持自身稳定的重要物质。超生理剂量时,还可产生抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。,【药理作用及作用机制】,22,1）糖代谢：,血糖80-120mg,【生理效应】对物质代谢的影响,加重、诱发糖尿病,促进糖元异生；,使葡萄糖分解减慢；减少机体对葡萄糖的利用。,血糖,？,23,2）蛋白质代谢,加速蛋白质分解，抑制蛋白质合成（较大剂量时）氨基酸和尿氮排泄负氮平衡-尤以胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、骨组织等明显。-生长减慢，肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合缓慢。,24,3）脂肪代谢,促进脂肪分解,抑制脂肪合成血胆固醇；脂肪重分布激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪重新分解，重新分布，形成满月脸和水牛背-向心性肥胖。,25,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,26,-升糖、解蛋、移脂,【小结】,27,有较弱的盐皮质激素样作用，较弱的保钠排钾作用。利尿血钙,4）核酸代谢影响敏感组织中的核酸代谢。5）水和电解质代谢,？,？,肾小球滤过率，ADH,肾小管重吸收,小肠及肾小管重吸收,28,6）允许作用,-指：糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给,其他激素发挥作用创造有利条件。,-例如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用。,29,作用强大对各种原因引起的炎症；对炎症的各个时期均有明显抑制作用。,弊端？,炎症早期：缓解红、肿、热、痛等症状。炎症后期：防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。,1.抗炎作用,-“四抗一抑”,【药理作用】超生理剂量,30,弊：-机体防御功能感染扩散、创口愈合延迟。,-对病原菌毫无抑制和杀灭作用。,-炎症是机体的一种防御性反应。,31,31,糖皮质激素抗炎的机制？,?,32,抗炎药理回顾,【抗炎作用机制】,33,经典甾体激素作用原理-基因效应糖皮质激素受体（GR）介导,【抗炎作用机制】,34,激素结合区：与GCs特异结合；DNA结合区：与细胞核内特异DNA结合，激活基因的转录；Tau1区/功能区：基因转录调节区：介导激素-受体进入核内。,N,C,糖皮质激素受体(GR),35,GRHsp90（胞浆、无活性）GCsHsp90（可重新利用）GCsGR（活化型）进入胞核与靶基因启动子（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（GRE）结合，或与负性糖皮质激素反应成分（nGRE，-GRE）结合。mRNA转录或,影响介质蛋白合成,【过程】,36,37,GCS,HSP90,Transciption,Action,表现?,38,(1)对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响,抑制磷脂酶A2的活性，抑制炎症介质（如PG、LT等）的生成和释放；,抑制NO合酶和COX-2的表达，减少炎性介质的产生；,诱导ACE生成促进缓激肽降解血管扩张与疼痛抗炎；,39,对细胞因子和粘附分子的影响：抑制TNF、IL-1等炎性细胞因子的生成和释放。并影响其生物效应；抑制粘附分子E-选择素、ICAM-1的表达；影响细胞因子及粘附分子的发挥。,(3)诱导炎细胞的凋亡。,40,2、抗过敏作用：,减少过敏介质如：组胺、5-羟色胺等的释放，提高机体对过敏性介质的耐受力。,41,细菌内毒素高热，乏力，食欲减退等毒血症。表现：糖皮质激素稳定溶酶体膜内源性致热原释放；糖皮质激素抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应机体对内毒素的耐受力迅速退热并缓解毒血症状。,3、抗毒作用：,42,4、抗休克作用,机制：,抗炎、抗过敏、抗毒、免疫抑制作用；兴奋心脏、加强心肌收缩力，使心输出量增多；扩张痉挛收缩的血管，改善微循环；稳定溶酶体膜,43,内脏血液灌注,44,5.免疫抑制（超生理剂量）：,(1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理：原因：(2)干扰淋巴细胞的识别及阻断淋巴母细胞的增殖：原因：,致炎细胞因子基因转录病理性免疫,加速淋巴细胞破坏和解体血中淋巴细胞人体淋巴细胞移行至血液以外的组织血中淋巴细胞；,45,(3)干扰体液免疫，使抗体生成减少；(4)消除免疫反应所致的炎症反应。糖皮质激素：治疗剂量：抑制细胞免疫。大剂量：抑制体液免疫。,总结1.（1）、（3），免疫力下降2.（2）、（4），用于器官排斥,46,【机制】诱导淋巴细胞DNA降解；影响淋巴细胞的物质代谢；诱导淋巴细胞凋亡；抑制核转录因子NF-B的活性。,47,6、其它作用,退热作用：严重的中毒性感染有效。,血液及造血系统：刺激骨髓造血功能增高：RBC、Hb、中性粒细胞，PLT、纤维蛋白原；降低：淋巴细胞，嗜酸性细胞。,48,中枢神经系统：兴奋中枢神经系统，出现欣快、失眠、激动，甚至诱发神经失常，促使小儿癫痫发作。,骨质疏松、骨折：抑制成骨细胞活性，减少骨中胶原的合成。,消化系统：胃酸及胃蛋白酶分泌，食欲。大剂量可诱发或加重溃疡。,49,抗菌药物+GCS,利用其抗炎、抗毒和抗休克作用，增强机体耐受力，迅速缓解症状，防止心、脑等重要器官的损害。特别提出：,【临床应用】,1、严重感染或炎症（1）严重急性感染-主要用于中毒性感染同时伴有休克者。,50,结核感染急性期：,抗结核药物+短程GCS，退热，减轻炎症渗出，积液消退，减少发生的纤维增生及粘连。,病毒性感染：一般不用。Why?,免疫抑制，感染加剧。,51,（2）防止某些炎症（慢性炎症）的后遗症,结核性脑膜炎、心包炎、烧伤后瘢痕挛缩、胸膜炎等。眼科疾病：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎。退热，减少渗出，积液消退，并减少纤维组织增生及粘连。,52,2、自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥反应,（1）自身免疫性疾病：如严重风湿热、风湿性和类风湿性关节炎，红斑狼疮和肾病综合征等。（一般采取综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应）（2）过敏性疾病：（如荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘、血管神经性水肿等）。,53,类风湿性关节炎：,系统性红斑狼疮：,54,血管神经性水肿水肿：,55,（3）器官移植排斥反应：肝、肾、骨髓移植的排斥反应。与环孢霉素等免疫抑制剂合用，疗效更好。一般情况：手术前服用，每天100mg；手术后减量。,56,感染中毒性休克：首选药在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间、突击使用大剂量GCS。注意事项：（用药尽可能在抗菌药物使用之后，而停药则在撤去抗菌药物之前。）过敏性休克：首选药是肾上腺素，GCS是次选药。,3、抗休克治疗,低血容量性休克：首先补充血容量，效果不佳时再用超大剂量GCS。,？,57,4、血液病,急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜等,停药易复发。,58,5、局部应用,-接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。局部外搽。6、替代疗法,-用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症。(肾上腺危象)脑垂体前叶功能减退症以及肾上腺次全切除患者。,药物性皮炎,59,1、类肾上腺皮质功能亢进综合症A.满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分布异常）B.皮肤变薄、肌肉萎缩，骨质疏松C.痤疮、多毛D.浮肿，低血钾，高血压等E.高血糖，糖尿。,【不良反应】,（一）长期大剂量,(一亢进六诱发),60,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,61,2、六个“诱发”,诱发或加重胃溃疡：,刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力，诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至造成出血和穿孔。特点：表浅、多发生在幽门前窦部，呈隐匿性，出血或穿孔率较高，有“甾体激素溃疡”之称。,62,特别是抵抗力已减弱的白血病、再障、肝病患者更易发生。GCS还可使静止的结核病灶扩散恶化。,诱发或加重感染,原因：GCS可抑制机体的防御功能。,？,63,诱发心血管系统并发症：,高血脂、高血压、动脉粥样硬化。,诱发骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓：,与促使蛋白质分解，抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童和老人；严重者可发生自发性骨折。妊娠头三个月偶可引起胎儿畸形。,64,诱发或加重精神病：癫痫或精神病史者禁用或慎用。,诱发糖尿病：易引起糖代谢紊乱，出现类固醇性糖尿病，应停药。,65,1、医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用尤其是连续给药的病人，减量过快或突然停药，可引起肾上腺皮质机能不全。少数病人遇到严重应激情况如感染，创伤，手术时，可发生肾上腺危象。,（二）停药反应,66,66,引起医源性肾上腺皮质功能不全的原因？怎么办？,?,67,原因：长期大剂量使用GCS，反馈性地抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。,68,停用GCs后，垂体分泌ACTH的功能需经3-5月恢复，肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6-9月或更久，因此不可骤然停药。,【注意】,69,防治方法：,70,2、反跳现象：,表现：原病复发或恶化。,原因：病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制。,处理：增大剂量，重新治疗。,71,【禁忌症】,严重的精神病和癫痫、活动性溃疡病、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血压、糖尿病等。,适应症与禁忌症同存时,应权衡利弊慎重决定。,72,【用法与疗程】,1.大剂量突击疗法：急性、危重感染及各种休克。,常用氢化可的松，首剂200mg300mg静滴，1g以上/日，疗程35天。,2.一般剂量长期疗法：,用于结缔组织病、肾病综合征、各种恶性淋巴瘤、淋巴性白血病。口服泼尼松10mg20mg，3次/d，有效后减量，每35天减一次直至最小有效维持量(稍高于生理剂量）。,73,遵守内源性分泌昼夜节律，对内源性分泌功能的抑制作用。,皮质激素分泌的情况,74,维持量有两种给法：,（1）每日晨给药法：每日早晨78时给药1次。,（2）隔晨给药法：每隔一日,早晨78时给药1次。,分别适用：？,短效、中效,75,在长期应糖皮质激素过程中，出现下列情况之一者停药：,维持量已降至正常基础需要量而且病情稳定。激素治疗效果差，应改药者。不良反应重，难以继续用药者。,76,3.小剂量替代疗法：用于垂体功能减退，急慢性肾上腺皮质功能不全等。用一般维持量，可的松12.525mg/d，氢化可的松1020mg/d。,77,【常见药物】,氢化可的松：短效类，可口服，静脉注射，软膏、霜剂、滴眼泼尼松（强的松）：中效类，有片剂、注射剂泼尼松龙（强的松龙）：中效类，口服易吸收，静脉注射。地塞米松：长效类，口服易吸收。丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入，用于支气管哮喘，过敏性鼻炎。氟轻松（肤轻松）：软膏剂，霜剂，洗剂,78,病例分析,患者，女性，60岁，患风湿性关节炎15年，以阿司匹林治疗长达10年。5年前改用布洛芬。近一年来，患者病情加重。医生增加布洛芬剂量、改用其它非甾体抗炎药均不能控制症状。于是决定用糖皮质激素。开始用泼尼松，5mg，每天一次，早晨服。经过治疗一段时间后，剂量增加到每天10mg，其后再增加到每天15mg，症状得到控制。,79,问题？,一、此病例中为什么不首先用泼尼松（糖皮质激素类药物）而先用阿司匹林、布洛芬等药物？,二、为何在晨间服用泼尼松？,80,醛固酮(aldosterone)：影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节。,第二节盐皮质激素（自学）,81,第三节促皮质素及皮质激素抑制药（自学）,一、促皮质素ACTH,是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。其合成和分泌在垂体前叶嗜碱细胞内进行,受下丘脑促皮质激素释放激素(CRH)的调节。,82,特点：,能促进肾上腺皮质束状带增生肥大，促进肾上腺皮质分泌，ACTH缺乏将引起肾上腺皮质萎缩，分泌功能减退。,仅当皮质功能完好时才能发挥促进GCS分泌的作用。,83,口服会被胃蛋白酶破坏，只能注射给药。起效慢，用药后2h才开始分泌GCS，不宜用于急救。,临床上用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平；预防皮质激素停药前后发生的皮质功能不全。,84,米托坦别名:氯苯二氯乙烷为细胞抑制剂和杀虫剂【适应症】对不能手术切除或有远处转移的肾上腺皮质癌有效。用于功能性肾上腺皮质癌用于肾上腺皮质增生或肿瘤所致的库欣综合征（皮质醇增多症）。,二、皮质素抑制药,85,思考题？,1.简述GCS的药理作用？2.简述GCS的抗炎作用机制？3.简述GCS抗休克的作用机制？,4.简述长期应用GCS的不良反应？,86,【习题】,1下列糖皮质激素类药物中抗炎作用最强的是：A地塞米松B泼尼松C泼尼松龙D可的松E氢化可的松2糖