（测试计量技术及仪器专业论文）磁介导肿瘤热疗控制系统研究.pdf

摘要 摘要 肿瘤局部热疗是近年发展起来的新技术，而磁介导肿瘤热疗是其中研究的热 点，本文控制系统是该技术进行安全、有效控制加温，杀伤肿瘤细胞的关键，涉 及到生物医学、检测控制理论、计算机科学等多个领域的相关理论和技术。 本课题来源于广东工业大学承担的2 0 0 4 年国家自然基金项目“交变磁场中金 属粒子诱导肿瘤热疗新方法的研究”。针对目前正在研发的磁介导肿瘤热疗设备， 研究能满足其安全、有效工作的控制系统，并在己研发的第一代热疗样机上进行 了相关控制实验。 磁介导肿瘤热疗及控制技术相关理论是该控制系统的基础，其中温度的检测 和控制是其关键。论文介绍麦克斯韦方程组、生物热传导p e n n e s 方程以及温度、 磁场的测控理论，确定适合该控制系统的最佳检测方法。根据检测肿瘤组织的温 度，采用适合本文纯滞后系统的控制算法，通过对感应加热电源输出功率的控制， 从而实现了肿瘤组织温度的闭环控制。 根据测控理论基础和相关加热设备需求等分析，开发了本文控制系统。该控 制采用上下位机两级监控方式，上位机为p c 机，下位机以嵌入式微控制器 l p c 2 1 1 4 为该系统的控制核心。上位机主要完成了对病人资料存取、查询；治疗 相关参数的显示与判断；相关睡线及病人病例的生成；纯滞后温度控制算法的实 现；通过串口向下位机发送设备工作的相关参数及控制命令，实现系统的实时监 控；同时还提供一些相关的软件接口。 通过对现有温度、磁场等检测原理、方法的研究，并结合本控制系统的工作 环境的要求，下位机设计了基于l p c 2 1 1 4 的核心控制电路和控制系统的功能电 路，对产生的交变磁场的场强以及肿瘤组织温度的检测，通过纯滞后系统的控制 算法，输出占空比可调的控制信号，调节感应加热电源的输出功率改变交变磁场 场强，从而改变温度的大小，实现对靶区温度的精确控制。通过抗干扰设计，使 本系统具有很强的抗电磁干扰能力和稳定性。 在论文的研究过程中，本人曾在清华大学医学与物理工程研究所从事磁介导 热疗相关的研究工作，并参与了清华同方威视股份有限公司磁介导热疗控制系统 ! 至三些奎兰三耋堡圭兰堡丝三 开发工作，对于完成本论文具有重要的作用。 关键词：磁介导；磁场检测；温度控制；纯滞后；嵌入式系统 a b s t r a c t h y p e r t h e r m i ai san e w l yd e v e l o p e dt e c h n i q u e ，w h i c hm a i ns u b j e c ti n v e s t i g a t e di s m a g n e t i cm e d i u mg u i d a n c eh y 刚h e r m i a c o n t r o ls y s t e m i st h e k e yt h a tt h i s t e c h n i q u ec a l lb ea b l et oo p e r a t es a f e l y , c o n t r o lw a r m i n gu pe f f e c t i v e l y , k i l lt u l n o u r c e l l s i td e a l sw i t hr e l a t i v et h e o r ya n dt e c h n i q u eo fm u l t i f i e l d ss u c ha sb i o m e d i c i n e ， c o n t r o lt h e o r yo fd e t e c t i o na n d c o m p u t e r - s c i e n c e t h i st a s kr o o t , i n “t h er e s e a r c ho ft h en e wm e t h o dh y p e r t h e r m i at h a tm e t a l p a r t i c l ei n d u c e st u n l o u ri na l t e r n a t i n gm a g n e t i cf i e l d ”- n a t i o n a ln a t u r a ls c i e n c e f o u n d a t i o np r o j e c t si n2 0 0 4u n d e r t a k e nb yg u n n g d o n gu n i v e r s i t yo ft e c h n o l o g y i n a l l u s i o nt om a g n e t i cm e d i u mg u i d a n c eh y p e r t h e r m i ae q u i p m e n tr e s e a r c h e d 砒p r e s e n t as a f ea n de f f e c t i v ec o n t r o ls y s t e mi sr e q u i r e dt ob er e s e a r c h e d ，a n da l s os o m er e l a t i v e c o n t r o le x p e r i m e n t sh a v eb e e nd o n ea f t e rt h ei n v e n t i o no ft h ef i r s t h y p e r t h e r m i a e q u i p m e n t m a g n e t i cm e d i u mg u i d a n c eh y p e r t h e r m i aa n dt h er e l a t i v et h e o r yo fc o n t r o l t e c h n i q u ea r et h eb a s eo ft h i sc o n t r o ls y s t e m ，o fw h i c ht h ed e t e c t i o na n dc o n t r o lo f t e m p e r a t u r ea r et h ek e yp o i n t s t h ep a p e ri n t r o d u c e sm a x w e l le q u a t i o n s ，p e n n e s e q u a t i o n so fb i o l o g yh e a te x c h a n g ea n dt e s tc o n t r o lt h e o r yo ft e m p e r a t u r ea n d m a g n e t i cf i e l d ，a n da l s om a k ec e r t a i nt h eb e s td e t e c t i n gm e t h o ds u i t a b l et ot h i sc o n t r o l s y s t e m a c c o r d i n gt ot h et e m p e r a t u r eo ft b m o b rc e l l sd e t e c t e d ，d a h l i na l g o r i t h m a d a p t e dt ot i m e - d e l a ys y s t e mo ft h i st e x ti sa d o p t e d ，c l o s e d l o o pc o n t r o lo ft h e t e m p e r a t u r eo ft u r n o u tc e l l s i sc a r r i e do u tb yc o n t r o l l i n gt h eo u t p u tp o w e ro f i n t r o d u c t i o nh e a t i n g a c c o r d i n gt ot h ec o n t r o lt h e o r ya n dr e l a t e dh e a t i n ge q u i p m e n tn e e d sa n a l y s i s ， c o n t r o ls y s t e mo ft h i sp a p e ri sd e v e l o p e d t h ec o n t r o ls y s t e mo ft h i sp a p e rh a st w o k i n d so f m o n i t o rm o d e s ：f r o n t e n dm a c h i n ea n dp c f r o n t e n dm a c h i n ei sc e n t r e db y m i c r o - c o n t r o l l e dm a c h i n el p c 2 11 4o fe m b e d d e d p ci sm a i n l yt om e m o r i z ea n d i n q u i r ea b o u tp a t i e n t s d a t a , s h o wa n dj u d g et h ec o r r e l a t i v ep a r a m e t e ro ft h e r a p y , 广东工业大学工学硕士学位论文 p r o d u c er e l a t e dc u r v ea n dp a t i e n t s c a s e ，r e a l i z et i m e - d e l a yc o n t r o la l g o r i t h m ，h a v e r e a lt i m em o m t o f i n go ft h i ss y s t e mb ys e n d i n gr e l a t e dp a r a m e t e ro ft h ee q u i p m e n tt o f r o n t e n dm a c h i n eb ys e r i a l p o r t ，p r o v i d es o m er e l a t e ds o r w a r ei n t e r f a c e s b a s e do nt h er e s e a r c ho fc u r r e n tt e m p e r a t u r ea n dm a g n e t i cf i e l dd e t e c t i o n p r i n c i p l e sa n dm e t h o d s ，a n dc o m b i n e 谢mt h ew o r ke n v i r o n m e n to fc o n t r o ls y g e m 。 f u n c t i o n a lc i r c u i tc e n t e r e db yl p c 211 4c o n t r o lc i r c u i ta n dc o n t r o ls y s t e mi sd e s i g n e d c o m b i n i n gt h er e q n i r e m e n t sf o rt h ew o r k i n ge n v i r o n m e n to ft h i sc o n t r o ls y s t e m i tc a n d e t e c tp r o d u c e df i e l di n t e n s i t ya n dt h et e m p e r a t u r eo ft u l n o r rt i s s u e s ，o u t p u tc o n t r o l s i g n a lo fa d j u s t a b l ed u t yr a t i ob yt i m e - d e l a yc o n t r o la l g o r i t h m , a d j u s tt h eo u t p u t p o w e r o fi n d u c t i o nh e a t i n gp o w e rs o u r c et 0c h a n g et h ea l t e r n a t i n gf i e l ds t r e n g t h t h e n t h et e m p e r a t u r e ，f i n a l l yr e a l i z et h ea c c u r a t ec o n t r o lt e m p e r a t u r eo ft a r g e ta r e a t h e d e s i g no fa n t i - j a m m i n gt e c h n i q u em a k e st h i ss y s t e mh a v es t r o n ga b i l i t ya n ds t a b i l i t y o fa n t i - j a m m i n ge l e c t r o m a g n e t i s m i nt h ep r o c e s so fw r i t i n gt h i sp a p e r , im y s e l fw a se n g a g e di nt h er e l a t e ds t u d yo f m a g n e t i cm e d i u mg u i d a n c eh y p e r t h e r m i ai nm e d i c a lp l a y s i t sa n de n g i n e e r i n gi n s t i t u t e t s i n g h u au n i v e r s i t y , a n da l s op a r t i c i p a t e d i nd e v e l o p m e n ta c t i v i t yo ft h ec o n t r o l s y s t e mo fm a g n e t i c m e d i u mg u i d a n c eh y p e r t h e r m i ai nn u c t e c hc o m p a n y l i m i t e d ，t h i sp l a y e da ni m p o r t a n tr o l ef o rm yp a p e r k e y w o r d s ：m a g n e t i c m e d i u mg u i d a n c e ，m a g n e t i cf i e l d d e t e c t i o n ，t e m p e r a t u r e d e t e c t i o n , t i m e - d e l a y , e m h e d d e ds y s t e m i v 独创性声明 秉承学校严谨的学风与优良的科学道德，本人声明所呈交的论文是我个人在导 师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注 和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人 或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论 文中作了明确的说明，并表示了谢意。 本学位论文成果是本人在广东工业大学读书期间在导师的指导下取得的，论文 成果归广东工业大学所有。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任，特此声明。 指导教师签字： 论文作者签字 凇够 如司年j - 月幻日 卅午髻 1 1 肿瘤热疗的概述 第一章绪论 目前，肿瘤局部加温治疗技术主要有超声、微波、射频等方法。然而，这几 种方法各自存在一些不足。主要问题有：超声不能穿过含气空腔，存在骨反射、 骨吸收等问题；微波加热深度较浅，对用热电偶、热敏电阻的有损测温有干扰； 射频加温不能对肿瘤区域特异性的加热，且有脂肪过热、皮肤疼痛等问题。利用 热切除进行肿瘤治疗的方法有两种，一种是射频集束刀( r a d i o f r e q u e n c y a b l a t i o nt h e r a p y ，r f a ) ，但其治疗过程受到多种因素的影响，脏器中央的小癌 灶一般较为容易穿刺成功，但对脏器边缘部位的小癌灶、形态不规则、邻近有重 要器官组织时难以成功、以及治疗过程中病人疼痛明显等因素而影响治疗效果； 对于直径5 c m 以上、或者肿瘤形态不规则、位于脏器边缘的肿瘤，很容易漏空而使 肿瘤细胞杀灭不全，肿瘤细胞残留，达不到完全的治疗目的。另一种是高强度聚 焦超声( h i g hi n t e n s i t yf o c u su l t r a s o u n d ，h i f u ) ，由于声波的传播特性，声 束传播的通路上不能有骨骼或气体，限制t h i f u 技术在许多组织部位的应用；靶 器官在治疗过程中的移动会影响h i f u 的应用。为了解决以上的问题，一些科学工 作者致力于开发一种新的肿瘤加温治疗方法：磁介导肿瘤热疗新技术。 磁介导肿瘤热疗是向患者体内肿瘤中输注具有铁磁特性的介质，在外部交变 磁场作用下介质产热，使局部快速形成与肿瘤适形的高温区，从而避免周边正常 组织升温，其温度范围控制在5 0 5 5 ，达到瞬间杀灭临床肿瘤，由于热扩散形成 的经典热疗效应使肿瘤周边亚临床病灶凋亡，并激发主动免疫的形成，打击潜在 转移的亚临床病灶。该技术具有以下特点； 1 选择性的对肿瘤组织进行加温，克服目前局部热疗所不能满足加热的特异 性。 2 该方法铁磁介质植入属于微创技术，植入比较方便，金属热籽可以用非常 小的针，利用一个定位模板，并在影像学的导引下经皮植入肿瘤组织( 如前列腺) 广东工业大学工学硕士学位论文 并按照一定距离排列；磁流体可通过静脉、动脉导管、皮下注射和直接注射等方 式注入肿瘤部位，减轻了病人痛苦。 3 肿瘤组织吸收纳米磁性微粒的能力为正常细胞的8 4 0 0 倍 1 j ，并且磁流体 在交变磁场作用下磁场能量吸收率远远高于其他相应的体相材料。 4 利用磁流体在交变磁场作用下加热肿瘤的方法，可以对肿瘤均匀加热，产 热效率高，扩大正常组织与肿瘤组织的温差，减少治疗中患者的各种创伤和威胁 患者生命的并发症等特点。 由此可见，该技术的关键是磁场加热设备，要求产生较大磁场、漏磁少、温 升低，同时能满足加热治疗特异性和均匀性的要求，且保证临床上的安全性，因 此该设各的实时监控就更加显得尤为重要。 1 2 肿瘤热疗设备的进展与研究现状 对于肿瘤热疗设备的研究，国外从2 0 世纪6 0 年代起进行研究，美国的几个 研究组首先开展了应用磁性微粒结合交变磁场进行肿瘤热疗的实验。但在9 0 年代 早期，由于没有合适的交变磁场加热装置和精确的在线温度监控难以进行，这种 研究被认为在临床应用上是不可能的。肿瘤热疗设备的发展经历了三个阶段：小 型工业感应加热设备移植、简易肿瘤热疗实验设备、肿瘤热疗临床设备。 1 2 1 小型工业感应加热设备移植应用概述 随着感应加热技术的发展，在一些领域中，感应加热设备已经部分取代了传 统的工业上的热处理、熔化、热加工、结合等设备，其工作原理是在金属工件外 加高频交变磁场，利用涡流效应使工件产热升温，达到最终处理目的。工业上的 加热设备磁场装置多采用感应线圈，工作频率在中高频居多。根据处理工件的不 同，感应线圈有多种形式。 感应加热设备与传统熟处理设备比优点在于体积可以小型化、加热快、无污 染、能量利用率高。缺点也很明显，由于受到交变磁场检测方法的限制，使得加 热设备不能形成闭环回路进行自动控温。 以前的很多肿瘤热疗实验采用改进这种设备，这为肿瘤热疗设备研发奠定了 2 第一章绪论 基础，为肿瘤热疗临床上的应用提供了必要条件。 1 2 2 简易肿瘤热疗实验设备研究 1 国外研究 从2 0 世纪6 0 年代起进行研究，国外的几个研究组首先开展了应用磁性微粒 结合交变磁场进行肿瘤热疗的实验。其中以德国柏林洪堡医学院的j o r d a n 研究组 【l 】的研究处于世界前列。 1 9 9 9 年，j o r d a n t 2 】报导了他们研究组研发的交变磁场加热装置，该装置的磁 场幅度和频率都可调，工作频率范围为0 5 0 0 k h z ，磁场强度最高可到1 0 k a 。 两磁极间的间隙仅为2 0 m m ，只适合做动物切片的实验，该实验加热设备如图1 - 1 所示。通过实验初步认为适合人体的加热频率为5 0 - - 1 0 0 k i - i z 。同时发现，在交变 磁场作用下磁性纳米微粒比铁磁热籽具有更高的吸收磁场能量的性质，同时表现 良好的加热均匀性。 图1 1j o r d a n 研究小组用于动物实验的加热设备 f i g 1 1 j o r d a nr e s e a r c ht e a mu s e di na n i m a le x p e r i m e n t a t i o nh e a t e r 2 0 0 0 年，j o r d a n 研究组口1 研制出一部利用磁流体加热治疗实体肿瘤的实验设 备，其工作频率在i o o k h z 左右可调，用于放置病人的空气间隙在3 0 4 5 c m 左 右，磁场强度在o 1 5 k a m 可控，该系统采用空气冷却和热交换系统。这套设备 广东工业大学工学硕士学位论文 治疗室处于屏蔽状态，有一个计算机中端系统控制温度的升高、治疗磁场的强度 及监视系统。在治疗过程中，医生和患者之间通过电视录像系统进行交流，以便 医生根据患者的主观感受调整治疗方案。该设备采用荧光测温计实时测量交变磁 场中靶区域内的温度，其热量分布图。温度曲线、功率参数等均可在电脑显示， 通过调整磁场的强度获得靶区内的均衡治疗温度。 2 0 0 3 年，j o r d a n 研究组h 】研发出可供医学实验的交变磁场的磁场加热装置。 该装置是通过铁氧体磁轭的共振电流产生的一个均匀的，工作频率为1 0 0 k h z 左 右的磁场，磁场强度在0 - 1 5 k a m 可控，放置病人的空间在2 1 , - - 4 5 c m 可调，采用光 导纤维温度计进行温度测量。 m i n a m i m i 瓜a 等 5 1 运用磁感应性热疗和动脉栓塞相结合的疗法用于鼠肝癌 模型的研究，通过动脉导管局部注射纳米颗粒，给予5 0 0 k h z 的交变磁场，治疗 时间3 分钟，结果显示效果显著。 2 国内研究 近年来国内也有一些科研单位如广东工业大学、清华大学、湖南湘雅医院、 上海交大、复旦大学、东南大学等在此方面投入大量的研究。且大多是进行磁流 体加热治疗肿瘤效果的研究，其中东南大学2 0 0 3 年己研发出交变磁场的小型实验 图1 2 中高频磁场加热装置外观，东南大学，2 0 0 3 f i g 卜2m a g n e t i ch y p e r t h e r m i ad e v i c e ，s o u t h e a s tu n i v e r s i t y ，2 0 0 3 加热模拟装置【6 1 m ，其电路结构采用桥式拓扑，将直流电逆变为高频交流电。磁 芯采用锰锌铁氧体材料，其工作频段范围为2 0 1 5 0 k h z ，有效磁场空间的磁场强 度为5 1 0 i ( a m 。利用该加热装置对1 5 n m 的磁性材料进行升温实验，发现纳米磁 4 第一章绪论 性材料的升温速率为l 24 c m i n 。此外发现空间均匀分布的交变磁场具有更好的 升温效果和稳定性。但是该装置间隙仅为3 0 m m ，该装置只限做一些病理组织的加 温实验，不能做一些大型动物的实验，其实验装置如图1 - - 2 所示。 清华大学研究组通过5 年的努力，已经完成了肿瘤热疗设备第一代样机的研 发。该样机以感应加热电源为基础，工作频率范围为1 0 l o o k h z ，磁场强度为 4 k a m 3 0 k a m ，采用高频低功耗锰锌铁氧体，两磁极之间缝隙为3 0 0 r 皿，更适合 做大型动物和人体的加温实验。并做了大量的离题和活体实验，其效果很理想。 图l 一3 为第一代样机进行猪脑组织的磁感应治疗实验。该课题组目前正在研发第 二代熟疗设备，第二代设备主要是面向临床应用。 图1 3 猪脑组织的磁感应热疗实验 f i g 1 - 3p i g sb r a i no r g a n i z a t i o nt h e r m o t h e r a p ye x p e r i m e n t 国内的研究目前仅处于实验研究阶段。也可以看出要设计应用于临床的设备 将涉及到更多的技术细节需要解决，包括计算机监控调节系统和医疗辅助系统等 等【 。 1 2 3 肿瘤热疗临床设备研究 肿瘤热疗目前在临床上已经得到了较为广泛的应用，特别是在浅层肿瘤热疗 中效果更加显著，相应的热疗设备也早已商业化。深层肿瘤热疗设备现在也只有 德国在临床应用上有报道，但其设备还未见商业报道。 浅层肿瘤热疗设备的优点在于设备体积可以小型化，并且使用方便，功耗较 低，不需要植入介质。但也存在明显的缺点：加热不具选择性，肿瘤周围正常组 织同样会吸收电磁波能量升温而受到损伤，另外体内深层肿瘤的疗效不理想。浅 广东工业大学工学硕士学位论文 层肿瘤热疗临床应用代表设备如图1 4 所示的日本t o k a i 大学和t o h o 大学研 究人员联合医疗研究机构研制的乳腺癌治疗设备。此类加热设备多采用高频段， 治疗深度不超过3 c m ，现已进入商业领域。而超声波频率的电磁场可以投入人体 图1 4 乳腺癌治疗设备外观图及磁场输出装置 f i g 1 4b r e a s tc a n c e rt r e a t m e n tp l a n to u t w a r da p p e a r a n c ec h a r t a n dm a g n e ti cf i e l do u t p u td e v i c e 更深部位，可达1 2 c m ，但由于会引起人体不适，目前很少有实际应用。 对于深层肿瘤设备的研究，目前只有德国有报道。继2 0 0 3 年j o r d a n 研究组 研发出可供医学实验的交变磁场的磁场加热装置后，又依据实验对设备做了研究 改进，并与德国柏林m a g f o r c e 公司联合研制出了m f h 3 0 0 f 型磁感应热疗机，现 已安装在柏林夏里特医疗中心，正式开始用于临床治疗。其外形如图1 5 所示。 图l 一5m f h 3 0 0 f 型磁感应热疗机，德国柏林，2 0 0 5 f i g 卜5h y p e r t h e r m i as y s t e mm f h 3 0 0 f ，b e r l i n ，g e r m a n y ，2 0 0 5 治疗所用的磁场加热设备适合于治疗人体任何部位的肿瘤。它的工作频率为 6 第一章绪论 1 0 0 k h z ，磁场强度在1 2 1 8 k a m 之间调节。设备采用铁氧体芯，相对于空芯感应 线圈输出磁场的设备，减小了功耗并增强了磁场强度。铁氧体芯垂直方向上的孔 隙为2 1 4 5 c m 可调。系统核心部分采用空气冷却并连接到天花板上的热交换器。 磁场强度大小和分布等系统参数可以在线控制并由控制单元的操作员人工调节。 通过对国内外磁场加热装置的调研可知，该项研究以日本、德国居多，国内 的研究目前仅处于实验研究阶段。也可以看出要设计应用于临床的设备将涉及到 更多的技术细节需要解决，包括计算机监控调节系统和医疗辅助系统等等例。因 此，要设计安全实用的肿瘤热疗设备是十分困难的。 1 3 磁介导肿瘤热疗温度控制技术问题 在磁介导肿瘤热疗系统中迫切需要解决的问题是：在特异性加温的同时确保 邻近正常组织的热损伤小，同时避免组织碳化的基础上，使靶区的温度应在计划 系统给定的理想温度值附近波动最小，以使治疗效果到达最佳。 无论是在模拟调节控制系统，还是微机数字化控制系统，p i d 调节都得到了 广泛的应用。随着技术的成熟，结构的灵活性，可以根据系统的要求，对传统的 p i d 进行变种，而且一些控制系统还可以不用求出数学模型，实现智能控制。 当今控制理论及p i d 控制方法已经获得极大的发展。 在控制理论研究方面：已经从针对线性的、定常数的、单输入输出系统的经 典控制理论，发展到对具有多输入输出变量的、具有时变特性、或非线性的变常 数的、或具有超高控制精度、复杂的控制对象现代理论研究；在现代理论研究中， 当控制系统中的参数发生扰动时系统能否正常工作的特性或属性一一鲁棒性 ( r o b u s t ) 研究最具热门【1 0 】。当前这一理论的研究热点时在非线性系统中控制 问题。鲁棒控制理论的应用范围已经不仅仅局限在工业控制中，其应用已经渗透 到其他领域。 在p i d 控制理论和方法方面：已从常规p i d 控制发展到利用专家经验设计 p i d 参数的专家p i d 控制、利用模糊控制规则使系统在线自适应参数调整的模糊 自整定p i d 控制、具有自学习自适应能力的神经p i d 控制、基于遗传算法整定的 p i d 控制等先进p i d 控制【1 1 1 。 在本文系统中，控制对象是人体组织，由于人体不同部位的组织结构、性质 7 广东工业大学工学硕士学位论文 差异较大，而且热疗中组织的性态会不断的发生改变，很难建立较为精确的数学 模型。为了适应受控对象的这种复杂性与动态性，选择鲁棒性能较强的p i d 控制 算法。 1 4 磁介导肿瘤热疗控制系统研究的目的及意义 磁介导肿瘤热疗系统是由磁场热疗设备、热疗计划系统、磁场聚焦设备三部 分组成，其中磁场热疗设备是该系统的关键，需要能有效进行控制加温，杀伤肿 瘤细胞。因此要求设备能产生较大磁场、漏磁少、温升低，同时能满足加热治疗 特异性和均匀性的要求。以及医疗设备对安全可靠性极高的要求，为了保证设备 在临床上的安全性，必需进行实时监控设备及病人的情况。本课题的研究目的是 根据我们自主研发的磁场热疗设备在冷却方面、安全方面、电路和磁路方面的监 控要求，安全有效的配合热疗计划系统( h t p s ) 给出的治疗方案使肿瘤热疗达到 理想的治疗效果。 磁场热疗设备是否能够达到热疗计划系统治疗方案的要求关系到整个磁磁介 导肿瘤热了的应用前景，因此安全有效的控制磁场热疗设备达到热疗特异性和均 匀性的要求，有望克服传统热疗的局限，减轻病人在传统加温治疗中高温带来的 痛苦，减轻病人的经济负担，提高肿瘤治疗的效果。目前，国外尚未有磁介导加 温治疗的商业产品上市。我国磁介导加温治疗技术的研发成功，有望使我国成为 第一个具有其自主知识产权技术的国家。 1 5 本课题进行的主要工作 本课题来源于广东工业大学国家自然基金项目“交变磁场中金属粒子诱导肿 瘤热疗新方法的研究”以及和清华大学合作的相关研究项目。本文根据磁场热疗 设备以及医疗器械相关标准的要求，研究设计磁介导肿瘤热疗控制系统。该控制 系统根据热疗设备的必要参数、运行状态及病人的情况进行监测，并根据计划系 统给定的治疗方案对设备进行控制。本课题的主要工作如下： ( 1 ) 对磁介导肿瘤热疗系统理论基础进行了介绍，并对其控制技术的相关 理论进行了分析和比较，并找出最佳检测方案。 8 第一章绪论 ( 2 ) 介绍了磁介导肿瘤热疗的温度控制原理以及控制算法。 ( 3 ) 介绍了磁介导肿瘤热疗设备的工作原理和系统结构，并针对改进的设 备提出了控制系统的整体设计。 ( 4 ) 搭建控制系统硬件平台，根据相关的控制理论得出的算法编写软件， 实现系统各个功能模块，通过两位机监控形式实现冷却、安全、电路和磁路方面 为一体的联合监控。 ( 5 ) 本系统中的抗干扰技术的应用。 本课题的关键技术： 冷却、安全、电路和磁路方面为一体的控制系统的实现； 强电磁干扰下的磁场、温度的检测； 磁介导肿瘤热疗的温度控制。 9 广东工业大学工学硕士学位论文 第二章磁介导肿瘤热疗及其检测技术相关理论 2 1 磁介导肿瘤热疗相关理论 现代热生物学已经充分阐明肿瘤对热高度敏感，4 2 5 以上的温度可以有效 杀伤肿瘤细胞。随着热生物学与热疗设备的发展，肿瘤局部热疗成为研究热点， 但目前已有的局部热疗方法都存在不同程度的缺陷，为了解决以上的问题，一些 科学工作者致力于开发一种新的肿瘤加温治疗方法磁介导肿瘤热疗，该方法 是通过在患者体内肿瘤中输注( 或介入) 具有铁磁特性的介质，在外部交变磁场 作用下，周边正常组织中因为没有磁介质而不能升温，病灶局部快速形成与肿瘤 适形的高温区，使加热温度范围控制在5 0 5 5 ，达到瞬间杀灭临床肿瘤的作用， 而周边组织因热扩散形成的传统热疗效应使肿瘤亚临床病灶细胞凋亡，并激发机 体主动免疫打击潜在转移的亚临床病灶，其治疗原理示意图如图2 1 所示。 图2 - 1 磁介导肿瘤热疗疗原理示意图 f i g 2 - im a g n e t i cm e d i u mg u i d a n c et u m o rt h e r m o t h e r a p yp r i n c i p l ec h a r t 该技术使热生物学、电磁学、材料热学、控制理论等多学科有机结合在一起， 形成了一个多学科交叉的世界性前沿技术。下面主要介绍一下磁介导肿瘤热疗的 电磁场理论、铁磁介质在交交磁场中的产热机理、生物传热理论以及与本课题相 l o 第三章磁介导肿瘤热疗温度控制原理及算法研究 关的控制理论。 2 1 1 磁介导肿瘤热疗电磁场理论 磁介导肿瘤热疗的关键是磁场加热设备，电磁场理论为该设备研发的理论基 础，它由一套麦克斯韦方程组来描述，分析和研究电磁场的出发点就是对麦克斯 韦方程组的研究m 1 1 1 3 1 。它分别由安培环路定律、法拉第电磁感应定律、高斯电通 定律和高斯磁通定律组成。 安培环路定律指磁场中磁场强度沿任何一闭合路径的线积分等于穿过该积 分路径的曲面电流的总和，或者说该线积分等于积分路径所包围的总电流。 尹万2 ( 歹+ 争西 ( 2 ) 其中r 为睦面q 的边界，j 为传到电流密度矢量，_ a d 为位移电流密度，d 为电通 密度。 法拉第电磁感应定律指闭合回路中的感应电动势与穿过此回路的磁通量随 时间的变化率成正比，其积分表达式为： 护舡一赡西 沥 e 为电场强度，b 为磁感应强度。 高斯电通定律在电场中，不管电介质与电通密度矢量的分布如何，穿过任何 一个闭合曲面的电通量等于这一闭合曲面所包围的电荷量，这里的电通量是电通 密度矢量对此闭合曲面的积分，其积分表达式为： 田西舔= j 肋 ( 2 3 ) 其中p 为电荷体密度，y 为闭合曲面s 所围成的体积区域。 高斯磁通定律指磁场中，不管磁介质与磁通密度矢量的分布如何，穿出任 何一个闭合曲面的磁通量恒等于零，这里的磁通量即为磁通矢量对此闭合曲面的 有向积分，其积分表达式为： 三奎三些奎茎三茎至圭兰堡丝圣 毋雪西= 0 ( 2 4 ) 珂于麦兑劢韦万栏组的积分彤式和微分形式如下： 麦克斯韦方程的积分形式 可r d ；= f z + 工+ 百o f f ) 西 c ： 护舡一詹面 汜s ， 叮西麻= i p d 矿 ( 2 7 ) 叮雪靠= o ( 2 8 ) 麦克斯韦方程的微分形式 v h 一：7 + 望 ( 2 9 ) o t 、。7 v 豆：一o b ( 2 1 0 ) o t 、。 v 西= p( 2 1 1 ) v x 画= 0 ( 2 1 2 ) 其中全电流7 表示为：y _ - z + z + _ o d ( 2 1 3 ) 讲 v 为旋度算符；v 为散度算锋；豆为磁场强度；西为电流密度；丘为电场强度 矢量：雪为磁流密度矢量；p 为电荷密度；五为传导电流密度；工= 矽为运流电 流密度；挈为位移电流密度。 o t 在积分形式和微分形式之间进行转换时，需要用到如下两个定理： 高斯定理一散度与闭合面积分通量有关： 叮西西= f ( v 西) d 矿 ( 2 1 4 ) 斯托克斯定理一旋度与闭合回路缱积分有关! 第三章磁介导肿瘤热疗温度控制原理及算法研究 叮云a t = ( v g ) , t i 2 1 2 铁磁介质在交变磁场中的产热理论 ( 2 1 5 ) 磁介导肿瘤热疗与超声、微波、射频局部热疗的主要区别是靶区有铁磁介质 介入，铁磁介质在交变磁场的作用下产热，使局部快速形成与肿瘤适形的高温区， 将肿瘤细胞迅速杀死。大小不同的介质其产热机理也不同，一般情况下，长轴在 毫米( m a n ) 级的磁性材料，由于电阻率相对较低，在交变磁场中，产热主要是 涡流和磁滞两种效应，并且与频率密切相关。但随尺寸变小，对于直径在微米( “m ) 级别的磁性颗粒，其发热机制逐渐发生变化，涡流效应减弱了，而由磁滞效应发 热成为主要因素。当磁性颜粒的尺寸进一步减少到纳米级( r i m ) 时，其电导率的 值正比于直径的三次方，磁阻也较大，因此前两种效应的发热都明显减弱，取而 代之的是铁氧化物颗粒的磁矢量旋转和颗粒本身的物理旋转，即萘尔松弛( n e e l r e l a x a t i o n ) 效应。 磁流体是由磁性纳米微粒组成，由磁性纳米微粒的特征吸收率s a r 1 4 】的计算 公式： s a r = k h 0 2 f ( 2 1 6 ) 可知，磁性纳米粒子在单位时间内产生热量的大小主要取决于磁场频率， 磁场强度风和磁性纳米粒子的性质。 2 1 3 生物传热理论 生物体中所蕴含的传热机制非常复杂，生物体内部各器官、组织之间以及生 物体与其周围的环境之间都存在着热质交换。其传热过程不仅包括导热、对流、 辐射等传热方式，还包括了生物体特有的体温调节、血液循环、新陈代谢、呼吸、 汗液蒸发等多种复杂的传热现象。 另外因为生物组织及结构的复杂性及组织变量会影响加热过程，所以肿瘤热 疗时需要了解随着加热过程的变化正常组织和肿瘤组织的变化因素，如不同组织 的s a r 分布和血流。对于肿瘤热疗的疗效评判、预测、监测和准确地估算组织加 广东工业大学工学硕士学位论文 热温度及血管对热的反应极其重要。 1 生物热传递方程一p e 如e s 传热方程 人们对模拟有生命组织的热传输已有很长的历史，由于生物组织非常复杂， 模拟是很困难的，需要简化假设。目前热疗中大多数是用p e n n e s t l ，l 生物热传输方程 来计算，1 9 4 8 年最初采用p e n n e s 模型是为了预测人的前臂温度，然而近来研究 人员提出p e n n e s 对血管在组织中的热传输过程的解释没有考虑血液流动与其周 围组织间的实际热平衡，因此需要了解热参数的空间和时间变化，以及肿瘤组织 及其周围正常组织中的血流变化。研究了几种模型所得到的数据表明，没有一种 模型能普遍适用于所有组织，但在血管直径和平均长度不均匀的组织和器官中， 综合应用这些模型还是可行的。 p e n n e s 生物热传输的经典方程为： a r p c 詈= k - v 2 t + g ( 瓦一t ) 4 - q 。4 - q ， ( 2 1 7 ) u l 其中p 是组织密度( k g ) ，c 是组织比热( 3 k g 足) ，v 2 是二阶三维微分算子， 丁为温度( ) ，为时间( s ) ，c b 是血液比热( ，七g ) ，k 为热导率( w m c ) ， 是血液灌注率( k g m 2 ) ，y b 代表动脉血液温度( ) ，q ，为外部热源供热量 ( j m 3s ) ，q 。为组织的代谢产热u m 3 s ) 。 2 p e n n e s 方程在磁介导肿瘤热疗系统中的应用 虽然p e r m e s 方程并不能完全表述人体内温度场，但是根据各组织和环境的实 际情况，适当地分析，还是可以用于工程上的计算。根据磁介导肿瘤热疗系统的 的实际情况式，对式( 2 1 7 ) 作以下解析： ( 1 ) 在磁介导肿瘤热疗中，假设血流恒定，则可不考虑生物组织代谢产热 这一项，或者说忽略孙，这是因为代谢产热率本身的数量级很小，和生物体内 的热传导比起来可以忽略。另一方面是考虑计算中，口。作为一个恒量带入方程， 实际上对于热分布的影响只是将温度的基线向上平移，这个效果和周围环境温度 变化或者生物体本身起始温度的变化是一样的。 ( 2 ) 在工程计算中我们可以注意到办这个项，原因是在磁介导肿瘤热疗中 采用的电磁场为中频电磁场，这时舢相比较其他热力学影响因素而言在热疗过程 中生物体的能量吸收的量级是很小的，因此在计算中可以忽略办。但是值得注意 的是在高频电磁场中则需要考虑。 、 1 4 第三章磁介导肿瘤热疗温度控制原理及算法研究 通过对热疗设备理论基础及铁磁介质在交变磁场下的产热机理、生物传热理 论的研究，要想使磁介导肿瘤热疗能安全有效的运用到i 临床，必须要有一个能符 合医疗器械标准要求的多级控制系统，下面针对磁介导肿瘤热疗相关控制理论进 行研究。 2 2 磁介导肿瘤热疗测控技术 目前热消融治疗和传统热疗的治疗条件可控性很低，治疗难以监控，使其临 床效果受限。为了克服特异性和均匀性的加温治疗，磁介导肿瘤热疗研究了一套 完整的控制系统，以提高治疗条件的可控性，达到该技术的理想临床应用。下面 就磁介导肿瘤热疗的相关测控技术进行介绍。 2 2 1 磁场检测技术 磁场测量技术的发展和应用有着悠久的历史。最早的磁场探测器已有2 0 0 0 多 年的历史，随着现代科技的进步，磁场测量技术已广泛用于工业、电子、仪器、 通讯、冶金、医学、国防等部门。 根据测量对象的不同，磁场测量可以分为静态磁场和动态磁场的测量。目前 已有的检测方法主要针对静态磁场，在交变磁场中，检测方法主要集中在工业用 的强磁场的低频段和通信用的弱磁场的高频段【1 6 j 。可用于交变磁场的测量方法主 要有：电磁感应法，霍尔效应法，磁光法等。 1 电磁感应法 电磁感应法是测量磁场最简单最实用的一种方法。它是建立在法拉弟电磁 感应定律的基础上，是当穿过导体回路的磁感应通量，发生变化时，回路中产 生感应电动势g 与磁通量对时间的变化率掣成正比，即 口 s ：一坐：一