ASCO晚期肠癌进展.pptx

ASCO晚期肠癌治疗进展,结直肠癌是全球的高发肿瘤,全球发病率：21/10万(男性),17/10万(女性)全球死亡率：10.5/10万(男性),7/10万(女性),发病率最高的为北美、欧洲、大洋洲等经济较发达地区中国、日本等东亚国家的发病率也相对较高,中国结直肠癌发病率343:905-914.2.DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041-1047.3.GoldbergRM,etal.JClinOncol2004;22:23-30.4.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.5.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670-1676.6.SaltzLB,etal.JClinOncol2008;26:2013-2019.7.BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;22:1535-1546.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011-2019.9.DouillardJY,etal.2011ASCOAbstract3510.10.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.11.FalconeA,etal.2013ASCOAbstract3505.12.VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.13.AprileG,etal.WorldJGastroenterol2013;19(46):8474-8488.*KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.,目前用于治疗mCRC的药物,瑞戈非尼,阿柏西普,帕尼单抗,西妥昔单抗,贝伐珠单抗,化疗,VEGF,EGFR,部分药物目前在中国尚未上市,贝伐珠单抗一线或二线治疗mCRC:III期研究中联合不同化疗方案使患者显著获益,EGFR抑制剂一线治疗：仅对KRAS野生型mCRC患者能够获益,Hurwitz,etal.NEJM2004;Saltz,etal.JCO2008;Tebbutt,etal.JCO2010;Cunningham,etal.ASCOGI2013;Giantonio,etal.JCO2007;VanCutsem,etal.JCO2011;Bokemeyer,etal.AnnOncol2011;Maughan,etal.Lancet2011;Douillard,etal.ASCO2011;Douillard,etal.ASCO2013.,RAS/BRAF突变的结直肠癌治疗如何治疗？,结直肠癌中KRAS,NRAS,BRAF的突变分布,JanakiramanM,etal.CancerRes2010;70(14):5901-5111.PriceTJ,etal.JClinOncol2011;29:2675-2682.,SridharanM,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(2):110-118.,2015ASCO热点一：BRAF突变的研究,Phase1/2StudyoftheMEKInhibitorTrametinib,BRAFInhibitorDabrafenib,andAnti-EGFRAntibodyPanitumumabinPatientsWithBRAFV600E-MutatedMetastaticColorectalCancer,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,MEK抑制剂曲美替尼(trametinib,T),BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib,D)和抗EGFR帕尼单抗(panitumumab,P)治疗BRAFV600E突变型mCRC,MEK116833研究,TargetingBRAF-mutant(BRAFm)Cancers,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,背景已知BRAF突变靶向治疗对于黑色素瘤有较好疗效（维罗非尼（vemurafenib,V）结直肠癌较黑色素瘤BRAFm发生率少，但死亡人数多,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,背景,BRAFm特异性生物学特性：起源于近端（右半）结肠的锯齿状腺瘤微卫星不稳定性高甲基化RAS野生型患者：女性，腹膜、淋巴结或脑转移,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,BRAFm的CRC预后差：标准治疗的中位PFS：1线治疗：6个月2线治疗2-3个月,背景,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,背景,维罗非尼（vemurafenib,V）对于BRAFmCRC的疗效差，在一项期试验中证明RR只有5%,VS,Why?,机制,Dabrafenib(D)+Trametinib(T):LimitedActivityinBRAFmCRC,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,达拉非尼（BRAFm抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）是否能够提高疗效？,CanTargetingEGFROvercomeResistancetoBRAF+MEKInhibitorsinBRAFmCRC?,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,D+T能够使得细胞外调节激酶ERK磷酸化降低（组织学积分）,加上帕尼单抗（EGFR抑制剂）能否提高D+T的疗效？,方法,BRAFV600E突变的mCRCn=69,D+P:D150mgtwicedailyBID+P6mg/kgevery2weeksQ2W.D+T+P:D150mgBID+T2mgoncedailyQD+P6mg/kgQ2W.P+T:P6mg/kgQ2W+T2mgoncedailyQD1：其中有24个患者接受了推荐的2期方案（recommendedphase2regimen,RPR2）2：其中有2个患者是EGFR获得性耐药,R,D+P(n=20),D+T+P(n=351),AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,主要终点：ORR次要终点：PFS,P+T(n=142),Demographics,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,患者特征,DermatologicToxicity,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,皮肤毒性是剂量减少或治疗中断或延迟的主要原因,BestResponseWithConfirmationPercentChangefromBaselineatMaximumReductioninTumorMeasurement,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,RR,DurationonStudy,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,研究持续时间和反应持续时间,Investigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria),AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,ORR和PFS,Investigator-AssessedBestResponse(RECIST1.1Criteria),AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,帕尼单抗的剂量减小是否能增加PFS的获益,Slide24,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,D+T+P减少ERK磷酸化，而D+P没有,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,对比CRC和黑色素瘤中以达拉非尼为基础的治疗减少ERK磷酸化的程度,AtreyaCE,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract103,结论,达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更为有效,皮肤毒性显著，造成剂量减少或治疗中断或延迟,D+P+T抑制MAPK信号通路（表现在ERK磷酸化的减少上）的强度比D+P或D+T更高，但是比单用达拉非尼治疗BRAF突变型黑色素瘤抑制的强度还是弱一些,完善P+T方案，完善BRAF突变和EGFR获得性耐药队列研究延伸D+P+T方案：帕尼单抗4.8mg/kgvs.6mg/kgQ2W，作为一线治疗对比2-4线治疗,MEK116833后续研究,BRAFm-PosterDiscussion的两篇研究,#3510,#3509,SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509,#3509:对2530例来自于COIN、FOCUS、PICCOLO三个研究患者的BRAF状态进行研究,为找出BRAFmCRC预后差的原因为避免BRAF状态和抗EGFR的相互影响，选择了三个只用化疗的随机研究,研究终点：OS,PFS,Post-progressionsurvival(P-PS),RR,SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509,BRAFm患者在一线治疗中有显著的差OS，而在二线治疗中没有,SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509,一线治疗结束后，得到了关键的发现：,BRAFm患者的P-PS较BRAFwt短一半以上,12周化疗后达到SD的BRAFm患者在计划的中断化疗期间并没有发生更不利的情况,在一线治疗进展后，与BRAFwt相比，BRAFm患者更少会接受二线治疗,和BRAFwt相比，一、二线治疗中BRAFm在以下几方面发生率增加,BRAFm发生率：COIN(10.1%)，FOCUS(7.8%)，PICCOLO(8.7%),二线治疗进展后，BRAFm的P-PS结果并没有比BRAFwt差（5.9vs6.5月，HR=1.13，p=0.59）,SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509,#3509其他结果,在三个大型随机对照研究中，BRAFm和BRAFwt显著的不同点在于一线治疗后的进展,BRAF突变的患者接受二线化疗的可能性更低,然而，BRAF状态对于接受二线化疗的患者来说影响很小,当疾病无进展时，BRAFm患者更倾向于治疗中断,需要在进展后进行活检以辨别生存期快速下降的生物学机制,#3509结论,SeligmannJF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3509,BRAFm患者一线治疗该选择什么方案？,LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510,#3510：TRIBE的分子分型亚组分析,哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？,LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510,FIRE-3研究和TRIBE研究中入组特征的比较,LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510,TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有PFS获益,表明BRAFm的患者可能最能从FOLFOXIRI中获益，但是其可信区间较宽,LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510,与CALGB80405研究（33.4月）相似,TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有OS获益,FOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亚型中都有获益，特别适合突变型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以从中获益更多，但是生存和其他分子分型相比还有较大差距,RAS和BRAF对预后的影响,LoupakisF,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3510,#3510结论,热点一BRAFm总结：世界范围内正在进行的有关BRAFm的研究,热点一BRAFm总结,一旦BRAF靶向治疗疗效确定后需进行价值讨论,BRAF突变的一线治疗方案如有合适的患者考虑FOLFOXIRI+bev,晚期CRC的分子分型现状：,扩大的RASBRAFV600E获得更多及更好的治疗方法即使是转移癌，微卫星不稳定性仍然存在,DNA错配修复缺陷（dMMR）有望成为预测PD-1抑制剂疗效的首个生物学标志,2015ASCO热点二：错配修复缺陷的CRC如何治疗？,PD-1BlockadeinTumorswithMismatchRepairDeficiency,LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100,PD-1抑制剂治疗错配修复缺陷（dMRR）肿瘤,LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100XiaoY,etal.CancerDiscov,2015;5(1):16-8.,背景：dMMR和MSI,20世纪90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定义了dMMRDNA错配修复（MMR）负责DNA复制中碱基错配的修复。MMR缺失状态（dMMR）可导致DNA序列错误复制，造成简单序列的增加或丢失，从而引发微卫星不稳定效应（microsatelliteinstability，MSI）,-先天的配系突变（Lynch综合征）和/或后天的散在突变（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EpCAM）-表观遗传沉默（MLH1的高甲基化）,黑色素瘤和肺癌,dMMR结肠癌,pMMR结肠癌,背景：不同类型肿瘤的体细胞突变程度,LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100,每种肿瘤的体细胞突变数,结直肠癌：,背景：相关的肿瘤类型,LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100,其他相关的肿瘤类型：子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、壶腹部癌、胆管癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺癌、神经胶质瘤等,和遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）相关，几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷MMR缺陷约占散发肠癌患者的15-20%约有5%的晚期结肠癌患者携带dMMR突变II期肠癌中dMMR预后好，而单独5FU治疗不获益期肠癌中dMMR预后差,PD-1是位于T细胞表面的受体之一，它和配体PD-L1和PD-L2结合后可以抑制T细胞的过度活化，从而抑制T细胞的功能，起到免疫应答的负性调节作用，将人体的免疫应答控制在正常范围之内PD-L1表达在肿瘤细胞和巨噬细胞上，能够抑制免疫监视作用，使得肿瘤生长Pembrolizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体：密切结合PD-1，阻止PD-1和PD-L1及PD-L2结合，将受抑制的T细胞“武装”起来，转化为对抗肿瘤的特异性活化的T细胞，起到肿瘤免疫治疗的作用,背景：PD-1抑制剂（Pembrolizumab）的基本原理,LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100KeirMEetal.AnnuRevImmunol.2008;26:677-704.PardollDM.NatRevCancer.2012;12:252-64.,Slide8,LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100,方法,BaselineDemographics,LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100,结果：基线特征,LeD,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstractLBA100,结果：生物标志物,疾病相关的CEA、CA19-9、CA125仅仅在使用一个或两个剂量的PD-1抑制剂后便下降，这个现象与PFS和OS的获益相关,结果：客观反应率ORR4:2869-762HuertaS,etal.CancerRes2002;62:741-63ZhengW,etal.IntJCancer20114MaY,etal.JClinOncol2011;29:3775-82KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503,ProspectiveCohortStudyof304CRCPatientsSuggestsAssociationBetweenPre-Diagnosis25(OH)DandSurvival,KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503,背景：一项304例CRC患者的前瞻性队列研究表明了诊断前的25(OH)D水平和生存相关,期和期患者生存获益可能更大,最高水平VitD的患者拥有48%的生存获益,研究目的,高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相关？,KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503,CALGB/SWOG80405：最终设计,mCRC一线治疗KRAS野生型（密码子12,13）分层：FOLFOX/FOLFIRI之前辅助化疗之前放疗,FOLFIRI或FOLFOX医生自选,化疗+西妥昔单抗,化疗+贝伐单抗,主要终点：OS,KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503,化疗+贝伐单抗+西妥昔单抗,原始设计,n=1140,2334,KimmieNg,etal.2015ASCOAnnualMeetingAbstract3503,结果：基线特征（1）女性、黑人、PS评分较低和RASmut型的患者可能有更低25(OH)D含量的倾向,Kimmie