（化学工艺专业论文）光学活性胺衍生物的合成与不对称催化.pdf

摘要 本文以苯、苯乙酰氯为主要原料通过傅克酰基化反应、l e u c k a r t 反应得到( + ) 1 ，2 二苯乙胺，总收率6 3 2 ；以l ( + ) 酒石酸作拆分试剂，分别以9 0 、8 5 的乙醇水 溶液为溶剂通过结晶拆分，。得到e e 值大于9 5 o 的光学纯的僻) ( ) 1 ，2 二苯乙胺， 【0 【】d 1 5 = - - 1 1 5 。( c = 0 5 ，2 0 0 m m ，c h c l 3 ) 。 用拆分得到的光学纯的僻) ( ) 1 ，2 二苯乙胺分别与潜手性的烷基酚酮，先通过不 对称诱导反应，转化为相应的亚胺中间体，再以硼氢化钠作还原剂，得到十四种未见 报道的、具有光学活性的伍) ( ) 1 ，2 二苯乙胺的衍生物。化学收率为6 1 3 9 8 6 ，通 过手性h p l c 测定其d e 值为7 6 1 9 7 9 的。绝对构型通过与文献值进行对比， 确定了新手性中心的绝对构型为s 构型。利用a m l 半经验计算法对不对称诱导反应 的两种过渡态进行量化计算，通过比较两种过渡态能量的高低，推导出优势产物，从 而作为理论依据以辅助绝对构型的确定。 用手性氨基烷基酚化合物作为配体，与金属离子络合作为催化剂催化丙二酸二乙 酯对环己烯酮的不对称迈克尔加成反应，获得了5 5 8 , - , 9 2 6 的收率和3 7 1 - 8 3 2 的 e e 值。本文还考察了催化剂用量和反应时间对催化反应的影响。研究表明随催化剂 用量的增加，催化产物的化学收率和e e 值都有所增加；延长催化反应的时间能提 高收率。优化后的反应条件为：手性配体：l i i - 1 4 = 2 ：1 ；催化剂用量2 0 ；催化反应 时间4 8 h 。手性配体中烷基取代基的空间位阻越大，催化性能越好。通过研究手性配 体僻回1 0 a - - - h 的不对称催化加成反应机理发现，丙二酸二乙酯对环己烯酮的加成是 由r e 面进攻，故得到r 构型的1 ，4 功口成产物。 本研究中合成的最终化合物和中间体的结构通过i r 、1 h n m r 和元素分析得以鉴 定。 关键词：手性氨基烷基酚拆分不对称诱导不对称催化 a b s t r a c t r a c e m i c 1 , 2 - d i p h e n y l e t h a n a m i n ew a ss y n t h e s i z e db y f r i e d e l c r a f t sr e a c t i o no f b e n z e n ea n dp h e n y l a c e t y lc h l o r i d e ，t h e nf o l l o w e db yl e u c k a r tr e a c t i o n e n a n t i o m e r i c 僻) ( ) 。1 ，2 一d i p h e n y l e t h a n a m i n e ( u pt o9 5 e e d e t e r m i n e db yc h i r a lh p l c ) w a sr e s o l v e d w i t hl - ( + ) - t a r t a r i ca c i da sr e s o l v i n gr e a g e n t si ne t h a n o ls o l u t i o n 【仅】d 1 5 = 一1 1 5 。( c = o 5 ， 2 0 0 r a m ，c h c l 3 ) f o r t e e nn o v e l o p t i c a la m i n o a l k y l p h e n o l s w e r e s y n t h e s i z e db y s t e r e o s e l e c t i v e r e d u c t i o n w i t h n a b h 4 o ft h e i m i n ed e r i v a t i v e sf r o m e n a n t i o m e r i c 僻) ( ) 1 ，2 d i p h e n y l e t h a n a m i n e w i t h p r o c h i r a l a r y l a l k y l k e t o n e s a l lc h i r a l a m i n o a l k y l p h e n o l sw e r eo b t a i n e di ng o o dc h e m i c a ly i e l d s ( 6 1 3 9 8 6 ) t h e i rd e v a l u e s w e r e7 6 1 9 7 2 c h e c k e db yc h i r a lh p l c t h ea b s o l u t es t r u c t u r e so ft h en e wc h i r a l c e n t e ro ft h e s ea m i n o a l k y l p h e n o l sw e r ed e t e r m i n e dt ob esc o n f i g u t a t i o n b yc a l c u l a t i n g t h et o t a le n e r g yo ft h et w ot r a n s i t i o ns t a t ew i t ha m 1 s e m i e m p i r i c a lc a l c u l m i o n ，t h e a b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no ft h en e ws t e r e o g e n i cc e n t e rc a l la l s ob ei n f e r r e d t h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo ft h ea m i n o a l k y l p h e n o l sw a se x a m i n e df o rt h ea d d i t i o no f d i e t h y lm a l o n a t et oc y c l o h e x e n o n e ，r e s u l t i n g i nm o d e r a t et og o o de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s 0 7 1 8 3 2 e e ) a n dh i 曲y i e l d s ( 5 5 8 9 2 6 ) t h ee f f e c to f c a t a l y s tl o a d i n ga n d r e a c t i o n t e m ew e r ea l s oc o n s i d e r e di nt h i sp a p e r b o t ht h ey i e l da n de n a n t i o s e l e c t i v i t yw e r eh i g h e r w h e ni tw a so b t a i n e da th i g h e rc a t a l y s tl o a d i n ga n dl o n g e rr e a c t i o nt i m e t h eo p t i m i z e d c o n d i t i o nw a sc o n c l u d e da s2 0 m 0 1 c a t a l y s tl o a d i n g ，r e a t i o nt i m e4 8 ha n dc h i r a ll i g a n d ： l i a i h 4 = 2 ：1 i nt h e s ee x p e r i m e n t s ，t h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yw a sm a i n l ya f f e c t e db yt h eb u l k o fa r y ls u b s t i t u e n t so nc h i r a lc e n t e r t h em e c h a n i s mo fa s y m m e t r i cm i c c h a e la d d i t i o n o fd i e t h y lm a l o n a t et o c y c l o h e x e n 1 o n ew a sw a s d i s c u s s e du s i n g 僻回一l o a l o ha sc h i r a ll i g a n d s t h e c o n f i g u r a t i o no ft h e1 , 4 一a d d i t i o np r o d u c tw a sf o u n dt ob er 1 1 s t r u c t u r e so fc o m p o u n d sa n di n t e r m e d i a t e sp r e p a r e di nt h i sp a p e rw e r ec o n f i r m e db y i r , 1hn m ra n de l e m e n ta n a l y s i s k e yw o r d s ：c h i r a l i t y ，a m i n o a l k y l p h e n o l ，r e s o l u t i o n ，a s y m m e t r i ci n d u c t i o n ， a s y m m e t r i cc a t a l y s i s m 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：岍 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解济南大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借鉴；本人授权济南大学可以将学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和 汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：名忝主社j 导师签名：么l 幺么日期：2 翌业 济南大学硕士学位论文 第一章前言 1 1 手性催化剂( 配体) 制备的意义 手性是指物质的一种不对称性，一个物质如果不能与其镜像叠合，即实物和其镜 像不同，则称其具有手性。手性物质具有一种特殊性质旋光性，也就是光学活性。 手性是自然界的特征之一，因此一切动植物和人体都具有精确的手性物质识别能力。 当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性 【l 】。例如，上世纪五十年代，德国一家制药公司开发生产了一种叫反应停( t h a l i d o m i d e ) 的药物，是一种治疗孕妇早期不适的药物，药效很好，但很快发现：服用了反应停的 孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺。于是人们逐渐认识到对于手性药物的一个异构体可 能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。巴比妥酸盐娶( ) 异构体具有 抑制神经活动的作用，而尺( + ) 异构体却具有兴奋作用；苯并吗啡烷的2 个对映体都 有镇痛作用，但( ) 异构体服用后会成瘾，而( + ) 异构体则不会；右旋甲状腺素钠可作 为降血脂药物应用，但左旋体对心脏具有严重的副作用；抗菌药氧氟沙星的右旋体能 损害肝、肾功能，但左旋的氧氟沙星药效很好；母( ) 萘普生的药效是r ( ) 萘普生的 3 5 倍【2 】。由上可见，获得单一对映体对于化学、生物学或医学的应用是必要的【3 j 。 手性与我们的日常生活密切相关，而获得光学活性物质的常见方法有：一、拆分； 二、天然产物的修饰；三、生物转化；四、化学计量的不对称合成；五、不对称催化 等。其中，不对称催化是最有经济效益、最具有挑战性、最为理想的方法，也是目前 最为活跃的研究领域【2 j 。 所谓不对称催化，一般指利用合理设计的手性催化剂，来精确地区分左、右手两 种进攻方式，从而产生高度单一对映体【4 】。研究的核心问题是手性催化剂的设计与合 成，由于绝大多数手性催化剂的手性源来自于手性配体，因此手性配体的研制便成为 解决核心问题的关键所在。近年来，人们设计合成了大量的手性配体并应用于多种不 对称催化反应，极大地推动了不对称催化反应的研究进展【5 10 1 。2 0 0 1 年度，s h a r p l e s s 、 n o y o f i 和k n o w l e s 三位化学家因在催化不对称合成化学领域中的杰出贡献而分享诺 贝尔化学奖。 在众多的优秀手性配体中，手性氨基一羟基类配体，由于含有的n 和o 原子使 其具有良好的配位能力，因此能与多种元素( 特别是各中金属元素) 结合生成配合物， 光学活性胺衍生物的合成与不对称催化 通过配位数和立体构型的改变，在催化和诱导不对称反应中得到大量的应用，越来越 受到广泛的关注。 1 2 手性氨基醇的研究状况 手性氨基醇来源丰富，制备也比较简单，同时有些天然化合物( 如麻黄碱) 本身 就是氨基醇，只要对其稍稍修饰一下，就可成为优秀的配体【l 。因此氨基醇类化合物 在手性配体的设计、合成及其在手性催化中的应用已经显示出了重要的作用，并且得 到了充分的发展。迄今为止，手性氨基醇类化合物广泛应用于手性氨基醇硼烷络合 物的不对称催化反应、不对称催化烷基化反应、不对称r e f o r m a t s k y 反应、不对称环 氧化反应、不对称d i e l s a l d e r 反应和多宫能团有机锌的加成反应等。 a ) 手性氨基醇硼烷络合物的不对称催化反应 手性氨基醇与硼烷形成的络合物是一类没有过渡金属参与的新型催化剂。由于其 具有较好的选择性、稳定性和溶解性等，常被视为“化学酶”1 4 j 。 i t s u n o 等人【1 2 】首次发现1 3 氨基醇1 与硼烷形成的络合物可以催化酮的不对称还 原，得到9 4 e - e 的光学收率。c o r e yb 3 1 等在此基础上，制得恶唑硼烷 ( o x a z a b o r o l i d i n e ) ，作为硼烷还原前手性酮的手性催化剂，称为c b s 还原( 该反应 由c o r e y ，b a k s h i 和s h i b a t a 发现故得此名) 。手性恶唑硼烷催化剂是迄今为止最有 效的c b s 还原的催化剂，2 ，3 ，4 是这类催化剂的典型代表【l 引。 心n o h lzj4 应用i t s u n o 及c o r e y 催化剂，可以对酮肟o 烷基酯或亚胺进行不对称还原【1 5 , 1 6 】， 但与羰基化合物的不对称还原相比，目前还缺乏理想的催化体系。 b ) 不对称催化烷基化反应 不对称催化c c 键形成是合成化学中最具有挑战性的研究方向之一。手性氨基 醇作为配体或催化剂在此反应中发挥着重要作用。 从( + ) 樟脑和( ) 葑酮出发，d i m i t r o v t l 7 , 1 s 1 分别合成了氨基醇5 和6 ，催化乙基锌 对苯甲醛的不对称烷基化反应，分别得到了5 6 e e 值和5 8 e e 值；而h a n y u 1 9 。2 1 】 等则分别合成了1 ，4 氨基醇7 和8 ，7 催化乙基锌对苯甲醛的不对称烷基化反应，得 济南人学硕上学位论文 到( $ 醇，可获得9 5 e e 值的产物，8 则给出僻) - 醇，最好可获得7 9 e e 值的产物。 9 h 3 n m e 2 n e t 2 5678 c o u t y 合成了手性方氨基醇配体9 和1 0 ，催化乙基锌对苯甲醛的不对称烷基化反 应，均可获得9 8 e e 值阎。x u 合成了c 2 对称的双p 氨基醇1 l ，催化乙基锌对苯甲 醛的不对称烷基化反应，获得的最好结果是9 5 4 e e 值，催化其它芳香醛的烷基化 反应同样也能获得较好的结果f 2 3 1 。 p lp 嚣 厂 l n b n p h o h 91 01 1 x = ( c h 2 ) 2 ，( c h 2 ) 4 ，( c h 2 ) 6 ，p 。c 6 i - 1 4 ( c h 2 ) 2 ，m 。c 6 h 4 ( c h 2 ) ，o ( c h 2 h c ) 不对称r e f o r m a t s k y 反应 r e f o r m a t s k y 反应1 2 4 j 是18 8 7 年由r e f o r m a t s k ysn 首先发现的，在有机合成中占 有重要地位，不仅在有机合成中用于碳链的增长，而且可用于天然产物的合成f 2 5 1 。 s o a i 等1 2 6 】采用d p m p m 为手性催化剂研究了醛与腈甲基溴化锌的不对称 r e f o r m a t s k y 反应，获得了较好的对映体选择性，当采用1 m o l 量的( s ) d p m p m1 2 时，e e 可达9 3 。另外，s o a i 等合成的手性氨基醇( 1 s , 2 r ) d b n e1 3 、d p m p m1 2 以及1 4 在催化二乙基锌对醛的加成反应得到1 0 0 e e 2 7 1 的同时，应用于不对称 r e f o r m a t s k y 反应也能得到很好的结果【2 8 3 0 】。 i c h 3 1 2 h i o h 1 3 3 h 1 4 光学活性胺衍生物的合成与不对称催化 d ) 不对称环氧化反应 不对称环氧化物是一个十分有用的中间体，一般来说环氧化物是从烯烃出发制得 的【3 l 】，目前比较突出的是s h a r p l e s s k a t s u k i 体系。最近，有人利用麻黄碱与c o c l 2 形 成的络合物1 5 ，对烯烃的不对称环氧化反应进行了初步的研究f 3 2 】。 e ) 不对称d i e l s a l d e r s 反应 不对称催化d i e l s - a l d e r s 反应是形成手性六元环化合物的重要方法，它一般在 l e w i s 酸的作用下完成【3 3 】。例如氨基醇1 6 与b b r 3 原位形成的盐1 7 就是一种较好的 催化剂【3 4 1 。 f蜊h-,曳,ue鼬b严2+ l h 3 c豫f 1 51 61 7 随后有人报道了将手性氨基醇负载于氯甲基化聚苯乙烯二乙烯基苯上【3 5 1 ，用 a 1 e t c l 2 处理后作为d - a 反应的催化剂，发现反应活性大大提高，但产物的光学活性 不高。生物碱催化完成此反应有可能成为一种新的理想方法 3 6 , 3 7 。 由以上的叙述可知，手性氨基醇作为配体或催化剂，已在不对称催化领域得到广 泛的应用【3 引。 1 3 手性氨基酚的研究状况 手性氨基烷基酚类化合物，在结构上和氨基醇类化合物相类似，其中手性碳和苯 环直接相连，有较大的空间位阻，从理论上来说，同样应该能够极好地催化不对称反 应。但一般来说氨基烷基酚类化合物是通过m a n n i c h 反应、烯胺的不对称还原反应以 及对所制得的b e t t e 碱衍生物进行拆分三种方法获得1 3 9 j ，这在一定程度上造成了合成 上的困难，限制了它的应用【4 0 ，4 1 1 。 尽管，b e t t i 4 2 】首次合成得到外消旋得氨基烷基酚b e t t i 碱1 8 ，用光学纯的( 强3 尺) 一酒石酸拆分得( $ 一( + ) 一1 8 和 ) ( ) 1 8 ，但直到19 9 8 年，c a r d e l l i c c h i o 等才报道手性 氨基酚类化合物作为配体应用在不对称催化反应中。自此，手性氨基酚才成为发展的 热点，由于其在不对称催化烷基化、烯基化、m i c h a e l 加成、a l d o l 反应及环丙化等 反应中的良好诱导效能而逐渐引起人们的注意【4 3 】。 济南大学硕士学位论文 h h h 1 8 - 1 8似) - 1 8 a ) 不对称催化烷基化反应 b r i n g m a n n 等m 】发现轴手性氨基酚( 回1 9 和( 固1 9 是催化二乙基锌和醛反应的 优良配体，僻) 1 9 在2 0 。c 下在正己烷中催化- - 7 _ , 基锌对芳香醛、a ，p 一不饱和醛和庚 醛的不对称加成，化学产率和光学收率均达到8 8 - - 一9 8 。c a r d e l l i c c h i o 等【4 5 】改进了 b e t t i 碱的拆分方法合成了b e t t i 碱的衍生物2 0 ，僻) 2 0 和似) - 2 1 ，并成功地使用 了这些手性配体催化二乙基锌对芳香醛对映选择性加成，其中僻) 2 l 取得高达9 9 的e e 值。 ( n - b u ) 2 h 俾) 1 9俾) 2 0僻) 一2 1 张雅文等【4 6 】通过手性二胺和水杨醛或其衍生物缩合得配体 固一2 2 a 和( s 研2 2 b ， 并将这些配体应用于催化二乙基锌对芳香醛的不对称加成反应中，其中催化间氯苯 甲醛和二乙基锌的加成反应获得了较高的化学产率和中等强度的对映选择性。j u a r i s t i 等把a 苯乙胺和非手性的邻羟基苯乙酸结合起来合成了一些手性氨基酚和酰胺酚 类配体( s ) 一2 3 ，( $ 2 4 ， d - 2 5 ， s ) 2 6 ，这些配体在二乙基锌对苯甲醛的不对称加成 反应中表现出一定的活性【4 刀。 c h 3 o h p h h 3 c 一， c h 3 o h c h 3 $ - 2 3 a9 6 y i e l d ，2 5 e e 假回一2 3 b9 4 y i e l d ，5 7 e e ( 回- 2 49 2 y i e l d ，4 0 e e 光学活件胺衍生物的合成与不对称催化 c h ， l 。 n p h j e h 4 c h 3 一2 49 0 y i e l d ，71 e e $ - 2 58 9 y i e l d ，5 9 e e 研一2 68 8 y i e l d ，7 9 e e b ) 不对称催化烯基化与a l d o l 反应 2 0 0 3 年，c h a n 等【4 8 】首次通过m a n n i c h 反应一步得到光学活性的配体 p 2 7 ， 并把它应用于不对称烯基化反应中，取得很高的诱导效果，化学收率达到9 0 ，对映 选择性最高达9 9 以上。 t r o s t 等【4 9 1 报道了多官能团的手性氨基酚配体2 8 ，它与- - 7 , 基锌形成的新型双 锌核有机试剂催化硝基a l d o l 反应，反应的产率和对映选择性都较理想，最高的化学 产率达到7 5 ，最高的e e 值达到8 5 。 p c h 3 c h 3 o h r = v 洲一 假回2 7 2 8 坼) 。2 9 c ) 不对称催化环丙化反应 环丙烷结构存在于许多生物活性化合物中，尤其是拟除虫菊酯类农药的重要结构 组分。通过不对称合成的方法合成光学活性的环丙烷化合物一直受到人们的重视。 a r a t a n i 等合成了一系列的多官能团化的手性亚氨基酚类配体，对应的c u ( i i ) 络合物 催化重氮酯和烯类的不对称环丙烷化获得较高的对映选择性，其中催化剂僻) 2 9 催化 重氮乙酸孟酯和2 ，5 二甲基2 ，4 一己二烯反应生成天然菊酸衍生物，光学纯度为9 4 ， 这是催化不对称环丙烷化领域的重大突破1 5 0 j 。 d ) 不对称催化m i c h a e l 加成反应 手性氨基酚类化合物在不对称催化m i c h a e l 加成反应中的应用，将在下面的章节 中进行详述，在此略过。 由上可知，近年来，手性氨基酚类化合物，由于其具有特异的空间构型、电性因 素和结构易修饰等优点，因而在不同的不对称催化反应中已显示出优良的催化活性， 叫 m 卅l m眈人吼八 厨再大学坝上学位论文 因此逐渐引起人们的关注【4 3 1 。 1 4 不对称m ic h a el 加成反应的研究状况 通过不对称m i c h a e l 加成反应来对映选择性地形成碳一碳键是有机化学的重要 研究领域之一。 g e n n a r i 等【5 l j 首先合成了一系列带有磺酰胺基团的手性亚胺酚配体，并把它们用 于不对称催化m i c h a e l 加成反应中，其中 回3 0 取得较理想的不对称诱导活性，光 学产率8 1 - 8 2 。最近，n a r a s i m h a n 等报道了带有酯基和羟基的手性氨基酚配体 3 1 a 3 l d 和3 2 a - 3 2 d ，其与氢化铝锂形成新型的杂双金属有机试剂，催化丙 二酸二乙酯对2 环己烯酮的对映选择共轭加成【5 2 】，其中( s ) - 3 2 a 表现出较高的不对称 诱导活性，化学收率9 0 ，e e 值高达9 5 。 十n $ 一3 0 ( $ - 3 1 a 一- , 3 1 d ( 固一3 2 a 。3 2 d r = i s o p r o p y l ，i s o b u t y l ，s e c b u t y l ，b e n z y l s h i b a s a k i 及其合作者，在手性金属络合物催化m i c h a e l 加成反应方面进行了最 为广泛和最为深入的研究【5 3 】。他们深入研究了杂双金属多功能手性催化剂5 4 , 5 5 】。1 9 9 5 年，s h i b a s a k i l 5 4 1 从l a ( o i p r ) 3 ，( r ) b i n o l 和n a o b u t 制备了光学活性的l s b ，用 于不对称催化丙二酸二乙酯与环烯酮或查尔酮的多种m i c h a e l 加成反应，加成产物最 高可达9 2 e e 值和9 3 的化学收率【5 6 , 5 7 】。从l i a l h 4 和b i n o l 制备的手性配体 俾) a l b3 3 ，应用于丙二酸二乙酯对环己烯酮的不对称m i c h a e l 加成反应，其e e 值 为9 9 【5 引。在s l l i b a s a l ( i 提出的可能的催化机理中，环己烯酮与铝原子优先配位，然 后再和烯醇的锂盐发生加成反应。 o ( r ) - a i b ( 0 3 m o l 岣 k - o - t - b u ( 0 9e qt o a l b ) + c r r g 0 0 2 e t ) 2 矿一 墙4 a , t i - f ，r t , 1 2 f i b o 、| l i | 踊s 嗡t ( 妁一a l b3 3 m a n i c k a m 等用c 2 对称的手性氨基二醇( 冠r ) 3 4 与l 认l h 4 反应制得杂双金属 7 光学活性胺衍生物的合成与不对称催化 催化剂3 5 高对映体过量催化丙二酸酯对环烯酮的m i c h a e l ) ) 1 1 成反应，最高可获得8 7 的收率和9 4 e e 值5 9 , 6 0 】。 j ，| 一动 o ho h ( 尺尺) - 3 43 5 近年q 对称的双唑啉配体在不对称催化上的应用引起人们极大的关注【6 l 】。j i 等 发展了三氟乙酸镁和双唑啉配体3 6 催化体系，第一次实现1 ，3 二羰基化合物对硝基 烯烃的高对映选择性共轭加成，选择性最高达9 1 6 2 1 。这些反应产物是合成4 取代 的吡咯烷的重要中间体【6 2 】。 a ：r = c h 2 c h 2 ；b ：r = h ：c ：r = m e 3 6 通过不对称m i c h a e l 加成反应，可以构建新的手性分子骨架，在有机化学中占有 极其重要的位置。因而，人们对其进行了大量的研究，新的手性配体不断涌现，再与 其它元素络合作为手性催化剂催化不对称m i c h a e l 加成反应。 1 5 本课题提出的意义 综上可知，手性氨基醇类化合物的设计、合成及其在不对称催化中的应用受到愈 来愈多的重视。由于手性氨基醇类配体原料来源广泛、便于合成，在某些方面表现出 很强的实际应用价值 6 3 , 6 4 】。 手性氨基酚类化合物，在结构上与手性氨基醇类化合物相似，同样具有良好的催 化性能，但是合成上有一定的困难，在一定程度上限制了它的应用 4 0 , 4 1 1 。 通过以上的分析发现，对于手性配体，可以借助氨基部分的修饰，利用氨基上取 代基的立体效应来提高反应的对映选择性。为了寻找具有广泛的底物适应性的手性催 化剂配体，本研究沿着这样的思路合成了一系列的手性氨基烷基酚l o a l o n ，以期在 不对称诱导和不对称催化方面得到较理想的结果。 济南人学硕+ 学位论文 其结构如下： r ， r 2 其中：1 ) r i = m e ，r 2 = h ，r 3 = m e ，e t ，p h ，b n 2 ) r l = m e ，r 2 = m e ，r 3 = m e ，e t , p h ，b n 3 ) r l = c i ，r - 2 - h ，r 3 = m e ，e t , p h 4 ) r i = c i ，r 2 = c i ，r a = m e ，e t , p h 这些化合物均具有两个手性碳原子和较大的空间位阻，还可以通过变化r l 、r 2 、 r 3 基团的大小来改变其刚性结构，对氨基部分加以修饰，利用氨基上取代基r 3 的立 体效应来提高反应的对映选择性。 9 光学活性胺衍生物的合成与不对称催化 第二章似) ( ) 1 ，2 二苯乙胺合成及其不对称诱导反应 寻找新的用于不对称催化反应的手性配体一直是现代有机化学中最为活跃的研 究领域之一【6 5 , 6 6 。在众多的优秀手性配体中，手性氨基一羟基化合物越来越受到广泛 的关注，这是由于n 和o 原子具有良好的配位能力，能与多种元素结合成络合物，从 而含氮和氧的配体在不对称催化中得到广泛的应用【6 7 1 。手性氨基醇类化合物，由于原 料来源广泛便于合成，现已作为手性配体和手性助剂被广泛应用于不对称合成，取得 了令人满意的不对称催化效果【6 8 7 2 】。手性氨基酚类化合物在结构上与氨基醇类化合 物相类似，据近年文献报道，手性氨基烷基酚在不对称催化反应和不对称诱导反应中 取得了令人满意的效果，越来越受到人们的重视【7 3 啦】。但是由于其在自然界相对贫 乏，制备起来也比较困难，限制了它的应用。因此寻求用不对称合成的方法来合成含 有酚羟基的手性配体具有重要的意义捧瑚5 。 本文通过合成、拆分得到光学纯的俾) ( ) 1 ，2 二苯乙胺，以此为手性源，通过不 对称诱导还原含酚羟基的( 2 羟基苯基) 烷基酮( 8 a 一8 n ) ，先生成相对应的亚胺；然后在 四氢呋喃或者四氢呋喃乙醇溶液中通过硼氢化钠还原得到新型的手性氨基烷基酚配 体陇国1 0a n 。通过手性h p l c 测定产物的d e 值，来确定不对称诱导效果。产物的 绝对构型和稳定构象通过与文献值相对比或由a m ls e m i e m p i r i c a l 方法确定。 123 5 n a o h c i - h c o o n h 4 6 1 0 4 b n a h y d r o c h l o r i ca c i c l 一( + ) 一t a r t a d ca c i d - - - - - - - - - - - - - o 几 + a 济南人学硕士学位论文 ( r ) - ( - ) - 7 + r 1 8 a - n9 a n n a b h 4 - t m 其中： 1 ) r i = m e ，r e = h ，r fm e ，e t , p h ，b n 2 ) r l = m e ，r 2 = m e ，r a = m e ，e t ，p h ，b n 3 ) r l = c 1 ，r e = h ，胪m e ，e t , p h 4 ) r 1 = c 1 ，r e = c 1 ，i 皆m e ，e t ，p h 2 1 手性氨基烷基酚配体的制备 2 1 1 主要仪器和试剂 f i 瓜红外波谱仪、x l 一2 0 0 型核磁共振仪、p e r k i n e l m e r 2 4 0 c 型元素分析仪、 w z z - 1 s 数字式自动旋光仪、德国s y k a m 高压液相手性色谱( h p l c ) 、s e m e n sr 3 m e 型四圆衍射仪、s m a r t a p e x 型四圆衍射仪、s m a r t1 0 0 0 型四圆衍射仪等。 所用试剂均为分析纯。 2 1 2 手性( 尺) 一( - ) 一1 ，2 一二苯乙胺的制备 2 1 2 11 2 一二苯乙酮3 的合成 + c l lzj 3 3 3 9 ( 0 2 5 m 0 1 ) a i c l 3 加到3 5 6 m l ( 0 4 m 0 1 ) 苯中，室温搅拌下缓慢滴加1 9 8 m l ( o 1 m 0 1 ) 苯乙酰氯，滴加完毕，回流反应1 5 h ，冷却至室温，缓慢水解，c h c l 3 萃 取( 3 0 m l 3 ) ，水洗至中性，无水n a 2 s 0 4 干燥、过滤，蒸除溶剂得桔黄色固体，减压 蒸馏，收集1 5 2 0 c ( 2 m mh g ) ( 文献值为1 6 0 0 c ，0 6 7 k p a ) 馏分，得淡黄色固体 1 7 7 9 ( 3 ) ，收率为9 0 3 。 2 1 2 2 1 ，2 一二苯乙胺6 的合成 1 1 光学活性胺衍生物的合成与不对称催化 3 - ， h c o o n h 4 4 n a o h c i 啼 - - - - - - - - h y d r o c h l o r i ca c i d 56 于2 5 0 m l 烧瓶中加入上述1 ，2 二苯乙酮3 和2 8 4 9 ( 0 4 5 m 0 1 ) 甲酸胺，升温至 1 8 5 ( 2 ，保温反应6 h ，冷却至室温，c h c l 3 萃取( 3 5 m l 3 ) ，水洗至澄清透明，蒸除 溶剂，往残留物中加入6 5 m l 浓盐酸后回流反应3 h ，将所得褐色固体用乙醚洗涤( 2 5 m l 3 ) ，得白色固体，用5 0 的n a o h 溶液调p h 值至1 3 - 1 4 ，c h c l 3 萃取( 3 0 m l 3 ) ， 蒸除溶剂，减压蒸馏，收集1 5 0 o c ( 2 m mn g ) 馏分，得无色透明液体1 2 4 9 ，收率 7 0 2 。 化合物( 6 ) 的结构表征： 1 h n m r ( c d c l 3 ，8p p m ) ：7 3 4 7 1 8 ( 1 0 h ，m ，a r n ) ，4 1 9 ( 1 h , n c h ) ，3 0 0 - 2 7 8 ( 2 h ，c h 2 ) ，1 4 8 ( 2 h ，n h 2 ) 。( 见附录：图1 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：8 4 3 9 ( 8 4 4 6 ) ；h - 8 9 1 ( 8 9 8 ) ；n ：6 6 8 ( 6 5 7 ) 。 2 1 2 3 手性1 ，2 一二苯乙胺7 的制备 l - ( + ) t a r t a r i ca c i d - - 67 取l ，2 二苯乙胺61 0 1 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) ，加入l 一( + ) 一酒石酸7 5 9 ( o 0 4 m 0 1 ) ， 3 0 m l 甲醇溶解。蒸除甲醇，先9 0 乙醇水溶液重结晶，后8 5 乙醇水溶液重结晶， 直到其比旋光度不再变化为止。 a 】d 1 5 = 一8 1 5 。( c = o 5 ，c h 3 0 h ) 。结晶产物溶于5 0 m l 水中，用1 0 n a o h 溶液调至p h = 1 3 。氯仿萃取，无水n a 2 s 0 4 干燥、过滤，蒸去氯 仿，得到手性( 励( ) 1 ，2 二苯乙胺3 7 9 ，收率2 1 0 。 a i d l 5 = 一1 1 5 。( c = 0 5 ，2 0 0 m m ， c h c l l ) 。 1 2 济南大学硕上学位论文 2 1 3 手性氨基烷基酚配体1 0 的制备 2 1 3 1 手性氨基烷基酚配体| 0 a 的合成 + n a b h 4 1 1 旺 【尺) 。( 。) 。7 8 a9 a1 0 a 化合物 回1 0 a 的化学命名为2 - ( 1 s ) - 1 - ( 1 r ) - l ，2 - 二苯基乙基】氨基) 乙基】4 甲 基苯酚。 将僻) 一( 一) 一70 2 1 9 ( 1 0 6 m 0 1 ) 和( 2 羟基一5 甲基) 苯基甲基酮( 8 a ) 0 1 7 9 ( 1 1 3 m m 0 1 ) 溶于 1 0 m l 甲醇中，室温反应7 2 h 。旋转蒸发除去溶剂得9 a 。将所得的9 a 溶于1 0 m lt h f 中，加入n a b i - h4 8 3 4 m g ( 1 2 7 m m 0 1 ) ，冰水浴冷却，搅拌，反应至反应混合物为无色， 蒸去溶剂，加入水2 0 m l ，滴加1 n 盐酸至无气体放出，用1 nn a o h 溶液调p h 值至 9 - 1 0 ，氯仿萃取( 2 0 m l 3 ) ，无水n a 2 s 0 4 干燥、过滤，蒸去溶剂，硅胶g 板板层 析分离( 展开剂：正己烷7 , 酸乙酯( v = 5 ：1 ) ) ，得 $ 一1 0 a0 3 1 9 ，收率8 5 6 ， 【a d ：+ 6 0 。( c = 0 5 ，2 0 0 m m ，c h c l 3 ) ，8 2 0 d e 。 化合物2 【( 1 $ - l 一 ( 1 r ) - 1 ，2 一二苯基乙基】氨基) 乙基】一4 - 甲基苯酚1 0 a 的结构表征 如下： i r ( k b r ) c m ：3 3 0 1 ( ua 1 0 h ) ，3 0 2 7 ( 芳环uc - h ) ，2 9 3 4 ( uc m ) ，2 9 2 2 ( uc h 2 ) ，2 8 5 0 - - 一 2 7 2 0 ( uc n ) ，1 6 0 2 、1 4 9 9 ( 芳环1 3c ) ，1 3 3 4 ( 6c h 3 ) ，1 2 5 9 ( 芳环1 旬) ，1 1 0 1 ( uc - n ) ， 9 9 1 ( 1 c o ) ，8 8 2 ( 苯环三取代1 a r h ) ，7 6 6 、6 9 9 ( 苯环单取代1 a r - h ) ( 见附录：图2 ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，6p p m ) ：7 1 3 “7 0 ( 1 3 h ，a r h ) ，3 8 2 ( 1 h ，s ，n c h c h 2 a r ) ，3 5 9 ( 1 h ，n c 基c h 3 ) ，3 0 5 2 9 9 ( 2 h ，a r c h 2 ) ，2 1 8 2 0 4 ( 3 h ，s ，a r c h 3 ) ，1 3 3 1 2 6 ( 3 h ，n l ，c h 3 ) 。( 见附录：图3 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：8 3 3 1 ( 8 3 3 4 ) ；h ：7 6 4 ( 7 6 0 ) ；n ：4 2 6 ( 4 2 3 ) 。 2 1 3 2 手性氨基烷基酚配体1 0 b 的合成 1 3 光学活性胺衍生物的合成与不对称催化 + n a b h 4 t h f ( s h ) 一7 8 b 9 b l o b 化合物限固1 0 b 的化学命名为2 - ( 1 s ) 一1 【( 1 r ) 1 ，2 一二苯基乙基】氨基，丙基】一4 - 甲 基苯酚。 化合物僻固1 0 b 的合成与提纯过程同化合物 $ 一l o a ， 收率8 3 2 ，【0 【】d b = + 9 1 。( c = 0 5 ，2 0 0 m m ，c h c l 3 ) ，8 9 2 d e 。 化合物2 - ( 1 s ) 1 【( 1 尺) 1 ，2 一二苯基乙基】氨基) 丙基】一4 一甲基苯酚l o b 的结构表征 如下： i r ( k b r ) c m 1 ：3 4 3 6 ( u 肿h ) ，3 0 2 6 ( 芳环uc - h ) ，2 9 4 2 ( uc m ) ，2 9 2 3 ( uc m ) ，2 8 4 5 - - - , 2 7 6 0 ( uc h ) ，1 6 0 2 、1 4 9 8 ( 芳环1 c ) ，1 3 8 4 ( 6c h 3 ) ，1 2 5 3 ( 芳环u 旬) ，1 0 7 9 ( uc - s ) ， 8 5 0 ( uc 旬) ，8 1 9 ( 苯环三取代u 枷) ，7 6 5 、7 0 0 ( 苯环单取代ua r - h ) ( 见