镇静催眠药.ppt

巴比妥类中枢非特异性药（普遍性）。随剂量增加产生镇静、催眠抗惊厥（麻醉）、麻痹死亡。曾认为是镇静催眠药一般作用规律。60年代应用的苯二氮,类药不符合上述规律，安全范围大,即使很大剂量也不产生麻醉。很少至死亡。苯二氮卓类中枢性特异性药（通过BZ(苯二氮)受体），具有速效、高效、安全。取代了巴比妥类传统镇静催眠药而成为首选；还具有明显抗焦虑作用，也是目前临床抗焦虑药的首选药。,苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines):1,4-苯并二氮卓的衍生物.,睡眠从浅入深可分为四个阶段，I期为嗜睡期，期为浅睡期，期和期为深睡期，只是期比期睡得更深。用脑电图检测睡眠可以发现各期睡眠的脑电图有不同特点，其中深睡的期和期表现为慢波(SWS)，也被称为慢波睡眠(SWS睡眠)。整个睡眠过程中人并不总是处于安静松弛状态的，每隔一段时间，眼球会发生一次间断快速运动，持续约20分钟，其间肌肉骨骼也会产生一些动作。快速眼动时的睡眠是有梦的，而安静松弛的睡眠中是无梦的，根据眼动可将睡眠分为快速眼动(REM)睡眠和非快速眼动(NREM)睡眠。睡眠过程通常在一夜里存在45个周期，每从浅入深从深到浅的一次NREM睡眠后跟,着一个REM睡眠，REM睡眠持续的时间一次比一次长，而其间的NREM则一次比一次短。因此人在整个睡眠中有45次做梦，平均每次20分钟，后边一次通常要比前一次长。REM睡眠总是发生在睡眠的期，在REM睡眠中被唤醒，人们可以清晰地记得刚刚作着的梦，而在NREM睡眠中醒来则没有做梦。睡眠障碍可以说是在各种精神障碍中普遍存在的症状，可以表现为人睡困难、也可能是维持睡眠障碍或早醒。情感障碍、精神分裂症、伴随或不伴随惊恐发作的焦虑障碍，以及精神活性物质滥用者的睡眠障碍具有明显的特征，并成为病人精神障碍的重要症状之一。,一、睡眠的生理意义醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉清醒的头脑，高效率但机体必须有足够的睡眠使机体恢复疲劳，得到休整生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能,老年人、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差异大。对睡眠的生理意义，有些问题还有待进一步阐明。从目前对睡眠的研究，可作出以下概述：睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。,二、睡眠时相及药物作用特点入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slowwavesleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率，BP，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS）,随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟；然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称“快动眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS）。,在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次，据分析：正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮类影响较小，故为首选。,卓,艹,常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮类：地西泮、氟西泮、三唑仑、艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）,卓,艹,第一节苯二氮类60年代用于临床，现临床常用有20多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。,卓,廿,作用机制主要是通过增强中枢-氨基丁酸（GABA的抑制性作用来实现的。,Cl-,Cl-通道,GABAA受体-Cl-通道复合物示意图,BZ+BZ受体（结合）,GABA+GABAA受体（结合）,Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）,超极化（中枢抑制）,地西泮（diazepam，安定Valium）药理作用及用途1、抗焦虑小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选），焦虑是很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。引起焦虑包括两大因素（心理性、躯体性）。其表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。无论是焦虑状态或焦虑症均为首选。作用部位：边缘系统。2、镇静催眠（首选）特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；对REMS影响小，不导致停药困难；产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）。,3、抗惊厥、抗癫痫苯二氮类具有抗惊厥作用，地西泮、三唑仑尤为显著，iv给药临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散，地西泮是癫痫持续状态的首选药；硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。4、中枢性骨骼肌松驰地西泮有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直。其机理：抑制脑于网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。,卓,艹,体内过程脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示）连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。,不良反应苯二氮类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。滥用或长期应用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。,苯二氮类的代谢（*=活性代谢物）S：t1/224小时,艹,卓,常用制剂及特点地西泮（diazepam,安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。氟西泮（flurazepam，氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。三唑仑（triazolam，三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性失眠等。,第二节巴比妥类属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。随着苯二氮类在临床应用（其优点：速