（应用化学专业论文）β环糊精改性制备环境敏感性水凝胶及其性能研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 智能水凝胶及其药物控制释放是目前热门的研究课题之一，其中温度敏感性及 p h 敏感性水凝胶方面的研究报道较多。p 环糊精( p - c o ) 对某些药物分子具有较好的 包合能力，经改性后可制备水凝胶及其药物缓释体系，在生物医学领域中具有广泛 的应用前景。 本文采用顺丁烯二酸酐( m a h ) 对p c d 进行改性合成了含双键的丁烯二酸单酯 化p 环糊精( m a h p c d ) ，并利用红外光谱、热重分析、核磁共振、元素分析等手段 对其进行了表征。 采用电子束对m a h p c d 和丙烯酸( a a c ) 混合物水溶液进行辐照，制备了 p o l y ( a a c c o m a h p c d ) 水凝胶。研究了p h 、组分配比、辐照剂量、离子强度和干 燥方式等因素对产物溶胀性能的影响；采用傅立n t + 红外光谱仪( f t - m ) 分析了水凝胶 的结构特点及其在不同p h 缓冲溶液中浸泡后的结构变化；用考马斯亮兰( c o o m a s s i e b r i l l i a n tb l u c ，c 8 ) 作为药物模型，研究了该水凝胶的药物释放性能。结果表明， p o l y ( a a c - c o m a i d 一1 3 - c d ) 水凝胶具有一定的p h 敏感性和离子强度敏感性，当p h 3 ， 辐照剂量相同时，水凝胶溶胀率随m a l l 1 3 c d 含量的增加而明显增大；在相同组分 下水凝胶的溶胀率随剂量的增大而下降。 采用电子束对m a h p c d 和丙烯酰胺( a a m ) 混合物水溶液进行辐照，制备了 p d y ( a a m c o m a h p - c d ) 水凝胶。研究了p h 、组分配比、辐照剂量、离子强度和 干燥方式等因素对产物溶胀性能的影响；采用傅立叶红外光谱仪分析了水凝胶的结 构特点：用考马斯亮兰作为药物模型，研究了该凝胶的药物释放性能。结果表明， p o l y ( a a m 。c o - m a h p c d ) 水凝胶具有一定的p h 敏感性和离子强度敏感性，在p h 5 ， 辐照剂量相同时，水凝胶溶胀率随m a l l b c d 含量的增加而明显增大；在相同组分 下水凝胶的溶胀率随剂量的增大而下降。 采用电子束对m a h p c d 和n 异丙基丙烯酰胺( n i p a a m ) 混合物水溶液进行辐 上海大学硕士学位论文 照，制备了p o l y ( n i p a a m - c o - m a h p c d ) 水凝胶。研究了不同组分配比对水凝胶性 能的影响，特别是低临界溶解温度( l o w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ，l c s t ) 的影 响，测定了水凝胶在不同介质( 如去离子水、不同p h 值缓冲溶液及不同离子强度溶 液) 中的溶胀特性及l c s t 的变化、辐照剂量对水凝胶溶胀性能的影响等。结果表明， p o l y ( n i p a a m - c o m a h p d ) 水凝胶具有一定的温度敏感性、p h 敏感性和离子强度 敏感性。在p h - - - 1 2 和p h = 7 4 缓冲溶液中，其l c s t 随着煳p c d 含量的增加而 升高( p h1 2 时由2 3 增加到3 l ，p h7 4 时由2 5 c 增加到3 5 ) 。当p h 4 时，水凝胶的溶胀率随 着m a h p c d 含量的增加而升高。水凝胶在较低离子强度下( 小于1 0 - 1 m o l l ) ，具有 较高的溶胀率。选用考马斯亮兰作为模型药物制成药物控制释放体系，并模拟胃肠 道环境进行了药物释放性能的研究，结果表明载药p o l y ( n i p a a m - c o m a h p c d ) 样品在p h 7 4 缓冲溶液中的累积释放率远远大于p h l 2 中的释放率，具有较明显的 定位控释效果。 关键词：p 一环糊精；丙烯酸；丙烯酰胺；n 异丙基丙烯酰胺；水凝胶；辐射聚合； 温度敏感性；p h 敏感性；药物释放 i l 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t a sac a n d i d a t eo fb i o m a t e r i a la n dd r u gc a r r i e r , i n t e l l i g e n th y d r o g e l sa 他v e r y i m p o r t a n ta n di n t e r e s t i n gp o l y m e r sa n dh a v eb e e ns t u d i e dw i d e l y al a r g ea m o u n to f r e s e a r c hw o r ki sc o n c e n t r a t e do nt e m p e r a t u r e - a n dp h s e n s i t i v e h y d r o g e l s ，w h i c ha r et h e m o s ti n t e r e s t i n gh y d r o g e l sa m o n gt h e m p c y c l o d e x t r i n q c d ) ，w h i c hc a nf o r m m o l e c u l a ri n c l u s i o nc o m p l e x e s , c a l lp r e p a r e d h y d r o g e l sw h e ni t i sm o d i f i e d t h e h y d r o g e l sc o n t a i n i n gc y c l o d e x t r i np o s s e s saw i d ea p p l i c a t i o ni nt h ef i e l do ft h e b i o m e d i c a lm a t e d a l s i nt h i sp a p e r , ap c y c l o d e x t r i nm - c d ) b a s e dm o n o m e r ( m a n - p - c d ) c o m a i n i n g v i n 9f u n c t i o n a lg r o u pw a ss y n t h e s i z e db yr e a c t i o no fp - c dw i t hm a l e i ca n h y d r i d e ( m a h ) t h ei n f r a r e ds p e c t r o s c o p y , t h e r m o g r a v i m e t r i ca n a l y s i s ( t g a ) , n u c l e a rm a g n e t i c r e s o n a n c ea n de l e m e n ta n a l y s i sw e r ee m p l o y e dt oc h a r a c t e rt h e 芦c dm o d i f i e d m o n o n l e r a h y d r o g e l ，p o l y ( a a c - c o m a h - p c d ) w i t hp ha n di o n i cs t r e n g t hs e n s i t i v i t i e s ，w a s p r e p a r e db yi r r a d i a t i n gt h ea q u e o u ss o l u t i o nm i x t u r eo fa c r y l i ca c i d ( 从c ) a n d m a h - p c dw i t he l e c t r o nb e a m t h ee f f e c to fp h ，f e e dr a t i oo fm a h p - c da n da a c ， i r r a d i a t i o nd o s e ，i o n i cs t r e n g t ha n dd r y i n gm e t h o do nt h es w e l l i n gr a t i oo ft h ec o p o l y m e r s w e l ed & e r m i n e d f o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d ( f t i r ) s p e c t r o m e t r yw a sa p p l i e df o r a n a l y z i n gt h es t r u c t u r r a lf e a t u r e sa n dc h a n g e sa f t e rt h et r e a t m e n ti np hb u f f e rs o l u t i o n s a sa d r u gm o d e l ，c o o m a s s i c b r i l l i a n t b l u e ( c b ) w a si n m o b i l i z e di nt h e p o l y ( a a c c o m a h - p c d ) h y d r o g e l s ，a n dt h er e l e a s ec h a r a c t e r i s t i cw a ss t u d i e sb y d e t e r m i n i n gt h ec o n c e n t r a t i o nc h a n g eo fc b e x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o wt h a tt h e s e c o p o l y m e rh y d r o g e l sd i dn o ts h o wa n yn o t i c e a b l ec h a n g ei ns w e l l i n ga tl o w e rp hr a n g e ( p h 3 a h y d r o g e l ，p o l y ( a a m - c o m a h - p c d ) w i t hp ha n di o n i cs t r e n g t hs e n s i t v i t i e s ， w a sp r e p a r e db yi r r a d i a t i n gt h ea q u e o u ss o l u t i o nm i x t u r eo fa c r y l a m i d e ( a a m ) a n d i l l 上海大学硕士学位论文 m a i l - p - c dw i t he l e c t r o nb e a m t h ee f f e c to fp h ，f e e dr a t i oo fm a h p c da n da a m ， i r r a d i a t i o nd o s e ，i o n i cs t r e n g t ha n dd r y i n gm e t h o do nt h es w e l l i n gr a t i oo ft h ec o p o l y m e r s w o r ed e t e r m i n e d f o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d ( f t - m ) s p e c t r o m e t r yw a sa p p l i e df o r a n a l y z i n gt h es t r u c t u r r a lf e a t u r e sa n dc h a n g e sa f t e rt h et r e a t m e n ti np hb u f f e rs o l u t i o n s a sad r u g m o d e l ，c o o m a s s i c b r i l l i a n t b l u e ( c b ) w a l li n m o b i l i z e d i nt h e p o l y ( k a m - c o m a h p c d ) h y d r o g e l s , a n dt h er e l e a s ec h a m c t c r i s t i cw a ss t u d i e sb y d e t e r m i n i n gt h ec o n c e n t r a t i o nc h a n g eo fc b e x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o wt h a tt h e s e c o p o l y m e rh y d r o g e l sd i dn o ts h o wa n yn o t i c e a b l ec h a n g ei ns w e l l i n ga tl o w e rp hr a n g e q h 5 ah y d r o g e l ，p o l y ( n i p a a m - e o - m a h d - c d ) w i t ht e m p e r a t u r e ，p ha n di o n i c s t r e n g t hs e n s i t i v i t i e s ，w a sp r e p a r e db yi r r a d i a t i n gt h ea q u e o u ss o l u t i o nm i x t u r eo f n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ( n i p a a m ) a n dm a h p c dw i t he l e c t r o nb e a m t h ee f f e c to f f e c dr a t i oo fm a h p - c da n dn i p a a mo nt h es w e l l i n gb e h a v i o ro f h y d r o g e l s ，e s p e c i a l l y o nl o w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ( l c s t ) w a ss t u d i e d t h es w e l l i n gb e h a v i o ra n d l c s to fh y d r o g e l si nd i f f e r e n tm e d i as u c ha sd e i o n i z e dw a t e r , p hb u f f e rs o l u t i o n s ，a n d i o n i cs t r e n g t hs o l u t i o na td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e sw e r ed e t e r m i n e d t h er e s u l t si n d i c a t e d t h a tt h el c s ti n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s i n go fm a h - p c dr a t i oi nt h eb u f f e ro fp h1 2 a n d7 4 t h es w e l l i n gr a t i oo ft h eh y d r o g e l sd e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s i n go fm a h p c d r a t i o i nt h ec o n d i t i o no fp h 4 c o o m a s s i e b r i l l i a n tb l u e ( c b ) w a sc h o s e da sm o d e ld r u ga n de n c a p a s u l a t e di nt h eh y d r o g e l p o l y ( n i p a a m - c o - - m a h - - p - c d ) w i t hg r e a tl o a d i n ge f f i c i e n c y t h ec u m u l a t i v er e l e a s e p r o f i l eo fc bw a ss t u d i e di np h1 2a m d7 4b u f f e rs o l u t i o n sa t3 7 ( s t i m u l a t i n gt h e g a s t r i ca n di n t e s t i n ef l u i de n v i r o n m e n t s ，r e s p e c t i v e l y ) t h er e s u l t ss u g g e s t e dt h e p o l y ( n i p a a m - c o - m a h - 1 3 - c d ) h y d r o g e lm a yb es u i t a b l ef o r t h es i t e - s p e c i f i co r a ld r u g r e l e a s e ds y s t e m s k e yw o r d s ：1 3 - c y e l o d e x t r i n ；a c r y l i ca c i d ；a c r y l a m i d e ；n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ；h y d r o g e l ； r a d i a t i o np o l y m e r i z a t i o n ；t e m p e r a t u r e - s e n s i t i v i t y ；p h s e n s i t i v i t y ；d r u gr e l e a s e 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究 工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已发表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本 研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢 = 亡己 ) 围 o 签名：聋丝一日期迦笈：笠z 竿 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅； 学校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 日期：勿以，只7 尹 上海大学硕士学位论文 第一章前言 近年来，在生物医用高分子材料研究领域中，药物控制释放高分子载体的开发 与研究已成为该领域的研究热点之一。环境敏感性水凝胶是一类亲水性高分子聚合 物，具有较好的生物相容性，能对p h 值、温度、电场等环境因素的改变做出响应， 使形状发生连续或非连续性的可逆变化，在生物医学和药学等领域如药物控释系统、 物质分离、化学阀等方面有广泛的应用前景。p 环糊精( p c d ) 有特殊的分子结构， 能识别许多带有疏水基团的化合物并与之形成主客体包合物，经改性后可制备水凝 胶及其药物缓释体系。将环糊精与环境敏感性水凝胶结合，可得到既有环境敏感性 又具有药物包合功能的水凝胶，在生物医学领域中可能有特殊的应用价值。 1 1 环糊精及其聚合物 1 1 1 环糊精的结构及性质 环糊精( c y e l o d e x t r i n s ，c d s ) 是1 8 9 1 年由v e l l i c r 首次发现，1 9 3 5 年f r e n d e n b e r g 和 f r e n c h 首次表征了它的结构，证明c d s 是一类由d 吡喃型葡萄糖通过甜l ，4 糖苷键连 接而成的一种环状低聚糖【l 】( 如图1 1 所示) 。c d s 最常见的结构是由6 个、7 个或8 个葡 萄糖单元结合而成的，分别称为a ，d ，仁坏糊精( 简写为a c d ， 3 - c d ，或7 - c d ) ，它们的 分子形状都是略呈锥形的圆环( 如图1 2 所示) 【2 1 ，图1 及图2 可见，c d s 中的各个葡萄 糖单元皆处于椅式的构象，其c 2 和c 3 原子上的仲羟基都位于这锥形环较大的开口 端，因而这环状分子的外侧边框是亲水性的。虽然在c d s 空腔中的糖苷键上含有氧 原子，但它们是处于空腔内侧c h 键的屏蔽之下，因而这内腔是疏水性的。c d s 内 腔的大小与葡萄糖单元数有关。环糊精具有的疏水性空腔，可利用其疏水亲酯作用 以及空间体积匹配效应，与具有适当大小、形状和疏水性的分子通过非共价键的相 互作用形成稳定的包合物。 与胶体微粒相比， 3 - c d 对物质的吸附能力明显要强很多。由于d c d 形成包合 上海大学硕士学位论文 物质，使敏感性客体分子对氧、光、热、酸、碱等的抵抗力大大增强，此外p c d 还 具有缓释、增溶作用。由于p - c d 具有特殊的结构与性质，使1 3 c d 及其聚合物在药 物控制释放【3 1 、物质分离与吸附 4 1 、环境保护【5 】、食品工业等多种领域有着广泛的 应用。 图1 1 环糊精分子结构 | 奇ll 曹 一天 固画一t 坯到幽 ii 弋奇l 砌脚h d 图1 2 三种环糊精的空间尺寸结构 1 1 2 环糊精衍生物及环糊精聚合物 从最早的催化反应到用环糊精构筑非酶催化生物模拟体系，修饰环糊精即环糊 精衍生物的研究得到了快速发展，有关综述及研究论文己有大量报道【4 1 。修饰环 糊精不但可保持母体环糊精特有的包合作用，同时构筑了许多具有多功能化的新型 2 上海大学硕士学位论文 材料，使其在医药食品，化学工业和农业等领域中得到广泛的应用【1 5 - 2 2 。环糊精聚 合物( c y c l o d e x t f i np o l y m e r , c d p ) 是将环糊精通过各种合成路线设计以化学键合的方 法构建的高分子化合物。已有的研究结果表明，环糊精聚合物除保持了母体分子所 具有的包合性外，还表现出独特的高分子效应，如协同效应、邻基效应和较高的力 学强度等，因此环糊精聚合物呈现出不同于母体分子的某些特性：具有较高的水溶 性；通过邻基效应与协同作用，表现出对有机分子很高的识别与选择性；借助交联 聚合物空腔与网络的吸附作用，有效地提高了吸附功能；因此在分离分析技术、生 物医学工程、环境保护和其它领域中取得了更加广泛的应用。 1 1 , 3 环糊精线性聚合物 ( i ) 含乙烯基环糊精单体的均聚物或共聚物 图1 3 丙烯酸问硝基苯酚酯包结定位法 安认 喇婚硎n 睇g 0 t删8 徇 喇沛啪伪触呻1 獬 讲黝枷删) 日蝴。r p m c 氏a 2 懈帆| 2 s 精 心洲f 7 5 & 锇) , i t 1 5 0 c 图1 4 单v 甚f , ( a a b c d 和a a g c d ) 的合成反应示意图以及它们的聚合物 该类c d p 是先将环糊精通过化学反应合成带有可聚合基团的衍生物单体后，再 经适当的反应条件均聚或与其它单体共聚合成的。由于环糊精分子中含有众多的化 学反应性相同的羟基，这给单取代的环糊精功能分子的合成带来了困难。目前，在 上海大学硕士学位论文 此方向上典型的研究方法主要有利用包结效应定位法【2 3 矧( 如图1 3 所示) 和采用中 间体定位法【2 5 】( 如图l _ 4 所示) 。 。 ( 2 ) 线性高聚物固载环糊精 另一类线性c d p 是通过环糊精与高聚物的化学反应实现的，该类聚合物的合成 关键是要得到具有可反应性基团的单取代的环糊精修饰产物，将其通过适当的化学 反应固载到具有能与之反应的线性高聚物分子上如将单取代环糊精磺酸酯固载到 聚烯丙胺【2 6 刀】分子上，就是利用了伯胺与磺酸酯的亲核取代反应，该反应通常在有 机溶剂中进行，可得到环糊精固载量较大的产物。 1 1 4 环糊精变联聚合物 在这类聚合物结构中除含环糊精空腔外，还含有由聚合物链构成的网状空间， 这些空间结合客体的能力常常可与环糊精空腔相当。在包结客体时出现很高的客一 主体摩尔比。该类聚合物的合成方法通常有：1 ) 含乙烯基环糊精单体的共聚交联 2 s ，2 9 1 ；2 ) 环糊精缩聚交酬3 0 l ；3 ) 交联聚合物固载环糊精3 1 _ 3 4 ( 如图1 5 ) 。 n 咏c 啭喇哇。_ c 气了一呤h 卜 肚d p 声c 伊n h c 俐掩o 乙呻一叁n h c 啭刚忡c d e 1 3 n o i i 图1 - 5 利用交联聚丙烯腈树脂进行p c d 的同载化反应 1 1 5 环糊精星形聚合物 借助环糊精的特殊结构，可采用不同的方法，合成以环糊精为中心的星形聚合 物。n o z a k it 等人【3 5 】先将p c d 在吡啶中磺酰化，再与乙二胺( e d a ) 反应得具有伯胺 修饰的p 环糊精衍生物( p c d e d a ) ，最后将链转移聚合得到的端基为羧基的聚n 异丙基丙烯酰胺( p n i p a a m ) 与p c d e d a 进行缩合反应，得到了平均枝化度为5 的星 形聚合物( 如图1 - 6 ) 。该聚合物具有一定的热敏性，与8 一苯胺1 萘磺酸铵( a n s ) 包合 能力远大于p c d 和p n i p a a m 与a n s 的包合能力。其原因主要源于d c d 和p n i p a a m 的协同作用。 4 上海大学硕士学位论文 o - t s o p ) 和k 糟 - _ - _ _ - _ _ _ _ - _ 卜 f 1 1 5 h 暾黔 胁 e e d a - l - _ - _ - _ _ _ 4 0 4 4 h 图1 61 3 - c d e d a p n i p a a m 的制备反应图 1 2 环糊精及其聚合物在药物控释方面的应用 随着现代药学研究的深入及生物制剂工业的发展，各种类型的药物控制释放载 体越来越受到关注。虽然小分子环糊精作为药剂添加剂已得到广泛的应用【3 6 - 3 9 ，但 环糊精高分子既具有环糊精对药物小分子的包合功能又具有大分子多重形态及相结 构特性，因而能有效地对药物进行包合及控制释放，是近代牛物制药及剂型研究的 重要功能材料之一 4 0 - 4 2 1 。高聚物能改变药物的释放是众所周知的，其释放机理普遍 认为是：溶解、扩散和溶蚀过程。环糊精与高聚物结合后，能够更加有效的控制药物 的释放，它们的结合形式可以是物理混合，也可以是化学键结合。b i b b ydc 等【4 3 】 总结了环糊精在高聚物基体中改变药物释放的机理，促使药物释放是通过：1 ) 提高 药物的溶解性；2 ) 作为增溶剂促使基体溶蚀；3 ) 作为致孔剂；4 ) 增加可扩散物种的浓 度( 在基体中存在固体药物并且游离药物和包合物药物可以扩散的情况下) 。延缓药 物释放是通过：1 ) 与药物形成包合物后增加药物的分子量，从而降低药物的扩散速 率( 在药物不过量的情况下) ；2 ) 通过与药物形成难溶性包合物来降低药物的扩散速 率；3 ) 环糊精与药物形成包合物同时固载到高聚物上从而减小可扩散药物的浓度； 4 ) 作为交联剂减小聚合物网眼的尺寸。但是，也应注意到，当c d 引入到聚合物基质 后，c d 的包合作用可能受到影响，特别是聚合物成型的有机溶剂的使用，可能大大 弱化c d 与药物分子包合物的形成。此外，c d 也可能与聚合物发生包合作用【4 5 1 。 例如，聚乙二醇及聚乙二醇衍生物可与c d 发生超分子包合作用，这样超分子作用的 存在，可能妨碍c d 与药物之间的包合作用。 环糊精分子外围是亲水性的，分子内有疏水性的空腔，这种特殊的分子构型导 5 霉 上海大学硕士学位论文 致一定尺寸的药物分子进入c d 空腔丽被包合，形成c d 药物包合物( 如图1 7 ) 。环糊 精包合物不能渗透生物膜，只有游离的药物分子才能穿过胃肠消化系统的脂质屏障。 环糊精包合物一旦溶解，就会在游离物和包合物问形成一个平衡，药物的游离与包 合比率的变化主要是依赖体系的相溶解行为，因此，药物的释放、吸收、溶解速度 主要由本身的化学性质决定，但环糊精与之形成包合物后能改变药物分子的溶解行 为，从而控制药物的释放、吸收及改善其生物利用度。 图1 7 环糊精对药物包合的示意图 1 3 环境敏感性水凝胶 环境敏感性水凝胶又常被称为智能水凝胶，是指自身能感知外界环境如温度、 p h 、光、电、压力等微小的变化或刺激，并能产生相应的物理结构和化学性质变化 的一类高分子水凝胶，主要表现在其含水量会发生变化甚至发生相变，从溶胀的亲 水状态变成消溶胀的疏水状态【蚓。 1 9 8 4 年t a n a k a 等人【4 7 】首次观察到了水凝胶的热敏性，提出了智能水凝胶( 环境 敏感性水凝胶) 这一新概念。他们发现，用n ，n 亚甲基双丙烯酰胺交联的聚n 异丙 基丙烯酰胺的水凝胶( p n i p a a m ) 在某一临界温度附近，随温度的微小变化，从亲 水状态转变成疏水状态，体积变化可达几十至几百倍，这种水凝胶称为温敏性水凝 胶【4 8 】。后来人们相继发现不仅温度而且p h 值、溶剂组成、光场、电场等也可导致这 种变化，人们把分别具有这些性质的水凝胶叫做p h 敏感性【4 9 】、溶剂组成敏感性、光 6 上海大学硕士学位论文 敏性i 删和电敏性水凝胶【5 1 5 4 1 ，具有上述性质的水凝胶统称为环境敏感性水凝胶【5 5 1 。 1 3 1 温度敏感性水凝胶 有一些水凝胶当温度升高到某一值以上时会发生从溶胀的透明状态到消溶胀的 不透明状态的变化，在这一温度附近的溶胀比变化往往可达几倍到几十倍。如果将 环境温度降到这一温度以下，凝胶状态能发生可逆变化，这一温度称为该水凝胶最 低临界共溶温度( t h el o w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ，l c s t ) 。具有这种性质的水凝 胶被称为温度敏感性水凝胶，即热敏性水凝胶( t e m p e r a t u r e - s e n s i t i v eh y d r o g e l ) 5 6 1 。 这类水凝胶在某一临界温度附近，随温度的微小变化，其体积变化可达几十至几百 倍，其结构中具有一定比例的亲水和疏水基团，温度的变化可以影响这些基团的疏 水作用和大分子链间的氢键作用，从而改变水凝胶的网络结构，产生体积相变。温 敏性水凝胶有高温收缩和低温收缩两种类型。 1 3 2p h 敏感性水凝胶 水凝胶的p h 敏感性是指凝胶随环境酸度的变化而发生的溶胀体积不连续变化。 水凝胶的p h 敏感性最早是由t a n a k a 在测定陈化的丙烯酰胺凝胶溶胀比时发现的 【5 7 蚓。一般来说，具有p h 响应性的水凝胶，如聚丙烯酸聚醚互穿网络凝胶都是通过 交联而形成大分子网络，网络中含有酸性( 碱性) 基团，随着介质p h 值、离子强度的 改变，这些基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起不连续的体积 溶胀变化。 这类水凝胶根据敏感性基团的不同可分为阴离子、阳离子和两性离子三种类型。 阴离子型p h 敏感性水凝胶的可离子化基团一般为c o o h ，对聚丙烯酸类水凝胶而 言，一般在p h 值较低的介质中处于收缩状态，在p h 值处于弱酸至弱碱之间时，溶胀 率急剧增大，当介质的碱性再大时，凝胶又处于收缩态。这主要是因为在介质的p h 值较低时，此类水凝胶可离子化基团的离解度低，静电斥力对凝胶的溶胀几乎没有 贡献，此外在p h 值较低下，阴离子基团之间存在较强的氢键使得凝胶缠绕在一起呈 收缩态，水分子难以进入凝胶 5 9 1 ；随着p h 值升高，中和作用增强，离解度迅速增大， 7 上海大学硕士学位论文 静电斥力使网络形变加大，溶胀率逐渐增大；当p h 继续升高时，离解度趋于完全， 而且随着胶内、外离子浓度基本相等，凝胶外的渗透压趋于零，凝胶逐渐收缩【删。 阳离子型p h 敏感性水凝胶的可离子化基团一般为氨基，如n n 二甲基乙基氨乙基 甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡啶和丙烯酰胺，其p h 敏感性主要来自氨基的质子化，氨 基越多，水凝胶水化作用越强，平衡溶胀率越大。其溶胀机理与阴离予型相似【6 i 】。 两性p h 敏感性水凝胶同时含有酸碱基团，其p h 敏感性来源于高分子网络上的两种基 团离子化，酸性基团在低p h 时离子化，碱性基团在高p h 时离予化，故两性水凝胶在 高低p h 值处均有较大的溶胀率，而在中间p h 值处其溶胀率较小【翊。此外，交联剂 用量、单体浓度以及交联剂的官能度数会直接影响网络的结构，对凝胶的溶胀率有 很大的影响，国内的陆大年等【6 3 l 采用自由基水溶液聚合法合成了聚丙烯酸水凝胶， 并较系统地探讨了原料配比及交联荆对p h 敏感性的影响。 1 3 3p h 温度双重敏感性水凝胶 在人体体液这种复杂的环境中，水凝胶受至l j p h 和温度等多种刺激作用，尤其p h 和温度是人体最重要的两个生理指标，随着多肽药物，基因药物的出现，许多研究 人员对既p h 敏感又温敏的共聚物非常感兴趣，因此p h 温t 度双重敏感水凝胶的研究 成为一个热点，这方面的报道非常多。t a e “】以具有温敏性的n i p a a m 和具有p h 敏 感性的n n 二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺为单体共聚，形成的水凝胶在p h 7 4 ，温度 为3 7 c 时发生相变，胰岛素在其中的释放发生明显变化。黄月文等【6 s 】合成了聚州 异丙基丙烯酰胺) 丙烯酸类温度p n 敏感水凝胶，并在此水凝胶中包埋抗结肠癌药物 阿司匹林。研究表明在p h = 7 4 的介质中，3 7 时阿司匹林在水凝胶膜中的释放比 2 54 c 时的快，而在3 7 下，p h = 7 4 的介质中阿司匹林的释放比p h = 1 0 的快得多，因 此可将阿司匹林大部分定向到肠中释放。e t t u ok o k u f u t a 6 6 l 合成了四种不同结构的 p ( n i p a a m a a c ) 凝胶，测试了在p h = 3 和p h = l o 时凝胶的溶胀及与温度的关系，发现 电荷的分布对凝胶的溶胀行为有很大影响，这一结论不能用传统的渗透压理论来解 释。另外，试验表明羧基和酰胺之间的氢键在p h - - 3 时对水凝胶的收缩有很大的影响。 上海大学硕士学位论文 1 4 环境敏感性水凝胶的应用 医药控制释放材料 利用水凝胶作为医药控制释放材料是近年来研究的热点之一。用于此领域的凝 胶多为温敏或p h 敏感水凝胶。温敏水凝胶通过感应环境温度的变化改变其膨胀一收 缩状态，从而控制药物的释放，当身体状况正常时，药物控释系统恢复原来的状态， 重新抑制释放，此系统原理见图1 8 所示。可将凝胶作为骨架材料、控释膜、微球及 胶团药物载体等应用形式对药物进行控释【明。何尚锦等【删合成了温度及p h 双重敏感 水凝胶一乙烯基吡咯烷酮丙烯酸共聚物与聚7 , - 醇 p o l y ( n v p a a ) p e g 半互穿网 络水凝胶，并利用该凝胶为载体对抗癌药5 氟脲嘧啶( 5 f u ) 进行包埋，分别在模拟 的胃液和肠液，h p s g f 和s i f 缓冲溶液中，3 7 下进行体外释药研究。朱雪燕等【6 9 】 合成了温度及p h 敏感共聚水凝胶p n i p a a m - c o - a a c ，并在模拟人体体温( 3 7 。c ) j f q i 胃 肠液p h 值的条件下进行了药物( 阿司匹林) 缓释实验。杨华等【7 0 】报道了聚( n 异丙基 丙烯酰胺) n 乙烯基毗咯烷酮水凝胶的辐射合成及其药物控释性研究。结果表明，该 共聚水凝胶对难溶药物乙酰水杨酸具有增溶作用，且增加了释放时间，从而获得长 效缓释的效果。 自反馈系统 图1 8 智能药控释放系统示意图 9 上海大学硕士学位论文 1 4 2 物质分离 分离过程是化学工业的一个关键过程，长期以来这个过程都是通过蒸馏、结晶 等方法来实现的。尽管膜分离和超滤等技术也广泛应用到这一领域，但存在着设备 复杂、成本高等缺点，尤其表现在分离有机物质的稀溶液上。如用环境敏感性水凝 胶来分离，则有如下优点【7 1 , 1 2 ： 1 ) 水凝胶容易再生，可反复应用； 2 ) 耗能少，不必高温高压，也不会使蛋白质中毒，有利于生物物质的分离以及 稀溶液的分离； 3 _ ) 可根据要求浓缩和分离的生物物质的分子尺寸或分子性质来设计凝胶的交联 密度和单体单元结构。 1 4 3 金属离子的浓集与分离 目前，对水溶液中金属离子浓集与分离方面用敏感性聚合物的研究还不多见。 伊敏等【7 3 】用辐射合成的线型聚n 异丙基丙烯酰胺( p n i p a a m ) 对水溶液中金属离子 浓集进行过研究，结果表明它对a u 3 + 的浓集是有效的，但对u o 。2 + 等较大金属离子的 浓集效果却很不理想。张剑波r 7 4 】等利用辐射聚合的方法合成n 一异丙基丙烯酰胺一丙 烯酸( n i p a a m a a c ) 二元线型共聚物，并对水溶液中微量e ，、u 0 2 2 + 和c r ( v 1 ) 等金属 离子进行了浓集与分离研究，结果表明具有较好的浓集与分离效果。其浓集效果要 好于线形聚n 异丙基丙烯酰胺。同时，陈捷【7 5 , 7 6 等人采用预辐射接枝法，将n i p a a m 接枝在聚丙烯纤维上，在低温和较低p h 条件下有利于某些金属离子的吸附，而且在 较高温度下发生解吸附且可富集金属离子。 此外，环境敏感性水凝胶还在其它众多领域具有广阔的应用价值。如化学膜、 化学阀 7 7 1 、化学传感器【7 8 1 、吸水材料、化学机械器件、调光材料等。敏感性水凝胶 还可以用来控制催化反应速度，其原理是将具有催化活性的热敏性水凝胶放在需要 催化的体系中，利用热反馈原理来控制催化活性，从而达到控制反应速度的目的。 1 0 上海大学硕士学位论文 1 5 水凝胶的制备方法 1 5 1 单体的聚合和交联 由单体直接合成水凝胶的方法一般是由亲水性单体出发，经聚合交联可得水凝 胶。根据亲水官能团的特征，单体大致可以分为中性、酸性和碱性三种【7 9 1 。 1 5 2 聚合物的交联 从聚合物出发制备水凝胶有物理交联和化学交联两种。物理交联通过物理作用 力如静电作用、离子相互作用、氢键、链的缠绕等形成。化学交联是在聚合物水溶 液中添加交联剂。 1 ) 热化学聚合交联【舳】 热化学聚合交联是一种常见的制备水凝胶的方法，对于一些水溶性的单体，例 如丙烯酰胺、丙烯酸及其一些衍生物，可采用自由基引发水溶液聚合法制备相应的 水凝胶。反应过程需要加入引发剂、交联剂，并在一定的温度下才可以进行。引发 剂可选用无机过氧化物( 如过硫酸钾) 或水溶性氧化还原引发体系( 如氧化剂用过硫 酸钾，还原剂用亚硫酸氢钠) 。交联剂常选用双丙烯酰胺或双丙烯酸酯( 如n ，n 亚 甲基双丙烯酰胺等) 。由于水凝胶的制备受到引发剂、反应温度等条件的影响，所以 热化学聚合交联法制备水凝胶受到了一定程度的限制。 2 ) 辐射聚合交联 8 1 , 8 2 1 辐射聚合交联不同于热化学聚合交联，其反应过程中不需要加入引发剂，不受 反应温度影响，具有反应速度快、产物纯净等很多优点。特别适合于生物材料的制 备，某些药物及生物活性细胞的包埋等。 电离辐射包括能量高于5 0 e v 的电磁波( 如x 射线和y 射线) 、高能荷电粒子( 如 被加速的电子、质子、氦核等) 和裂变中子，由于它们都能直接或间接地导致分子的 激发和电离，因此常统称为电离辐射。电离辐射源按生产辐射的方式大致可分为三 种类型：( 1 ) 放射性核素，如c o 、1 3 7 c s 源；( 2 ) 机器源，如x 射线机、电子加速器； 上海大学硕士学位论文 ( 3 ) 反应堆。电离辐射在工业上被广泛用于高分子材料改性、医疗用品的灭菌、食品 保鲜、三废处理等，主要利用电子加速器产生的电子和x 射线以及放射性核素产生 的，射线。 辐射聚合是应用电离辐射能来引发单体( 主要是乙烯基单体) 的聚合反应，从 而可获取高分子化合物。单体辐射聚合与以引发剂化学引发聚合过程的主要区别在 链引发方式。在辐射聚合中不需加入引发剂，靠电离辐射能通过电离和激发过程生 成活性粒子( 自由基，离子) 引发聚合反应( 如下) 。在链增长和链终止阶段，则无明 显区别。 电离辐射( y 射线或电子束) 可以, - j i 发单体分子电离或激发 m 八 广一m + + g m，、 ，_ m 这些初级粒子通过如下反应牛成若干短寿命活性中间粒子 肘+ + p 一一肘。( 高能激发态) m 。( 或肘”) 一r l + r 2 m + e 。畸m 。 玎s + p 一- - e 二o t , ，( 溶剂化电子) 这些活性粒子的寿命都很短，聚合反应即由这些活性粒子引发。 目前，多数学者认为辐射交联是以自由基反应为主，以聚乙烯为例，自由基机 理可写成如下的通式： c h 2 c h 2 ， 2 c h 2 c h 一卜 1 6 本文的研究目标和内容 一c h 2 c h 一 一啦( 一 c