（应用化学专业论文）一系列O取代烷基羟胺化合物的合成.pdf

浙江人学硕士研究生论文 摘要 0 一取代烷基羟胺是一类用途广泛且价格昂贵的有机合成中间体，该类化合物 可用作烷氧胺基化试剂，可作为环己烯酮类除草剂、新医药及新农药创制领域的 基础原料。 本文在参照了多篇文献的基础上，优化了o 取代烷基羟胺的合成工艺。选择 盐酸羟胺和乙酸乙酯为起始原料，经过乙酰胺化、醚化、水解三步反应合成了o 乙基羟胺，o 烯丙基羟胺，0 一苄基羟胺以及0 ( 3 - 氯一2 一丙烯基) 羟胺。 对文献中该类化合物合成路线的改进主要体现在以下j l 个方面： ( 1 ) 第一步中盐酸羟胺来代替硫酸羟胺，使后处理过程比较简便，并且通过一 系列平行实验确定出乙酸乙酯、氢氧化钠和盐酸羟胺的最佳摩尔配比。 ( 2 ) 第二步中选用合适的萃取剂实现了对产物和副产物的有效分离，其中0 一 烯丙基羟胺和0 ( 3 - 氯一2 丙烯基) 羟胺在该步的收率均达到9 0 以上。 ( 3 ) 第三步选用合适的后处理方法，得到纯度和收率均较高的目标化台物，其 中0 ( 3 - 氯2 丙烯基) 羟胺的纯度在9 9 以一卜- 。 综上所述，该路线与文献中方法相比有了较大改进，所需原料便宜易得，各 步反应条件温和，操作简便，收率较高。主要中间产物以及目标产品均经气相 质谱谱图确认。 关键词：旷取代烷基羟胺，盐酸羟胺，乙酰胺化，醚化，水解 浙江大学硕士研究生论文 a b s t r a c t o s u b s t i t u t e dh y d r o x y l a m i n e si sa l le x p e n s i v ei n t e r m e d i a t ei no r g a n i cs y n t h e s i s ， w h i c hh a v e w i d ea p p l i c a t i o n sa n de s p e c i a l l yc a nb eu s e da sr a wm a t e r i a l sf o r p r e p a r i n g3 - h y d r o x y c y c l o h e x 2 - e n o n e sh e r b i c i d e s ，n e wm e d i c i n ea n dp e s t i c i d e s t h i sr e s e a r c ho p t i m i z e dt h es y n t h e t i c a lp r o c e s so nt h eb a s i so fm a n yd o c u m e n t s ， o e t h y l h y d r o x y l a m i n e ，0 一a l l y l h y d r o x y l a m i n e ，o - b e n z y l h y d r o x y l a m i n e a n d 0 一f 3 一c h l o r o 2 一p r o p e n y l ) - h y d r o x y l a m i n ew e r es y n t h e s i z e ds t a r t i n gf r o me t h y la c e t a t e a n dh y d r o x y l a r n i n e h y d r o c h l o r i d ev i aaf a c i l e ，t h r e e s t e pp r o c e d u r ei n c l u d i n g a c e t y l a m i n a t i o n ，e t h e r i f i c a t i o na n dh y d r o l y s i s t h ei m p r o v e m e n t si nt h i sr e s e a r c hf o rt h es y n t h e t i c a lp r o c e s so fo s u b s t i t u t e d h y d r o x y l a m i n e sm e n t i o n e di np r e v i o u sd o c u m e n t sw e r el i s t e da sf o l l o w s ： ( 1 ) h y d r o x y l a m i n es u l f a t ew a sr e p l a c e db yh y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d ei nt h e f i r s ts t e pw h i c hs i m p l i f i e dt h ep r o c e d u r e t h eo p t i m u mm o l a rr a t i oo fe t h y la c e t a t e ， s o d i u mh y d r o x i d ea n dh v d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d ew a sd e t e r m i n e dv i aas e r i e so f p a r a l l e le x p e r i m e n t s ( 2 ) t h ee f f e c t i v es e p a r a t i o no fp r o d u c ta n db y - p r o d u c t w a sa c h i e v e d w i t h a p p r o p r i a t e e x t r a c t i o ns o l v e n t si nt h es e c o n d s t e p t h ey i e l d s o fb o t h o a l l y l h y d r o x y l a m i n ea n d0 一f 3 一c h l o r o 一2 一p r o p e n y l ) - h y d r o x y l a m i n e i nt h i s s t e p r e a c h e dm o r et h a n9 0 ( 3 ) t h et a r g e tp r o d u c t sw e r eo b t a i n e dw i t hh i g hp u r i t ya n dh i g hy i e l d sb y a p p r o p r i a t ep o s t t r e a t m e n tm e t h o d s t h ep u r i t yo fo ( 3 一c h l o r o 一2 一p m p e n y l _ 卜 h y d r o x y l a m i n er e a c h e dm o r et h a n9 9 i nc o n c l u s i o n ，m a n yi m p r o v e m e n t sw e r em a d ew i t ht h i ss y n t h e t i c a lp r o c e s s c o m p a r e dw i t ht h em e t h o d si nd o c u m e n t s ，s u c ha sc h e a pa n da v a i l a b l er a w m a t e r i a l s ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s s i m p l eo p e r a t i o n ，h i g hy i e l d s t h em a i n i n t e r m e d i a t ea n dt a r g e tp r o d u c t sw e r ec o n f i r m e db yg c m s k e y w o r d s ：0 - s u b s t i t u t e dh y d r o x y l a m i n e s ，h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e ， a c e t y l a m i n a t i o n ，e t h e r i f i c a t i o n ，h y d r o l y s i s 浙江大学硕士研究生论文 第一章文献综述 0 一取代烷基羟胺又名烷氧基胺，英文名( o - s u b s t i t u t e dh y d r o x y l a m i n e s ) ，其通 式为r o n h 2 ，其中r 可以为c 1 c 6 的烷基、c 2 一c 6 的烯烷基，或上述基团的卤代物， 卤素为b r 、c l 。 1 10 一取代烷基羟胺的应用 o 取代烷基羟胺是一类用途广泛且价格昂贵的有机合成中间体，该类化合物 可用作烷氧胺基化试剂“1 ，在有机合成和新药生产中引入烷氧胺基基团到酮类化 合物( 特别是甾族化合物) ，丁用作药物头孢呋新侧链及农药苯草酮、烯草酮、稀 禾定等除草剂生产的中间体口q 】，也可作为新医药及新农药创制领域的中间体， 该类化合物的应用举例如下： ( 1 ) o _ 苄基羟胺在三嗪类化合物合成中的应用 三嗪类化合物是一类应用十分广泛的化合物，2 0 世纪5 0 年代以来，三嗪类化 合物的开发应用早已经受到国内外学者的广泛关注，其应用领域也不断得到开拓 扩展。目前，三嗪类化合物的主要应用领域有燃料工业、农用化学品工业、医药 工业和石化助剂工业等，主要被用作除草剂、杀菌剂、杀虫剂、新型阻燃绝缘高 聚物材料的主要原料、荧光增白剂、活性燃料、医药以及新型多功能润滑油添加 剂等【2 1 。 0 一苄基羟胺可作为合成芳香环取代的二胺基三嗪类化合物的中间体p j ，反应 方程式如下： n h h 2 0 n h 2 h c in 三c n h c n h 2 c h 3 c h 2 0 h n hw h c h 2 0 n h c - - n h c - - n h 2 r2 7 发n i - - o c h ： 业r 1 ，h c l _ 、 2 ff 叫八气凡 浙江大学硕上研究生论文 ( 2 ) 0 - ( 3 一氯一2 一丙烯基) 羟胺在合成环己烯酮类除草剂烯草酮方面的应用 烯草酮 4 1 ，化学名2 一姐 ( 3 一氯一2 一烯丙基) 氧 亚胺基丙基) 5 一 2 ( 乙硫基) 丙基卜3 一羟基2 环己烯一卜酮，属于环己烯酮类茎叶除草剂，是种高效安全， 高选择性的a c c a s e 抑制剂，对于大多数一年生和多年生的禾本科杂草有特效， 对双子叶作物安全1 4 】。烯草酮的结构如下： o h c 2 h 5 s , c hc h 2 c h ， 烯草酮的合成过程为以乙硫醇和丁烯醛为起始原料，经加成、k n o e v e n a g e l 反应、加成环化、水解脱羧、酰基化重排、肟醚化等6 步反应合成烯草酮。o 一( 3 一 氯2 丙烯基) 羟胺作为合成烯草酮的中问体，反应方程式如下，在肟醚化反应中， o 一( 3 一氯一2 一丙烯基) 羟胺与( a ) 反应生成烯草酮。 卅5 ( a ) + n h 2 0 c h 2 g h 2 c h c i ( 3 ) o 一烯丙基羟胺在合成6 ，7 二氢5 h 环戊烷并e b 吡啶中的应用 6 ，7 一二氢一5 h 一环戊烷并 b 吡啶( 6 ，7 一d i h y d r o 一5 h c y c l o p e n t a b p y r i d i n e ) 【；5 i ，又称 2 ，3 一环戊烯并吡啶( 2 ，3c y c l o p e n t e n o p y r i d i n e ) ，是一种日益受到重视的医药 中间体。其化学结构式为： 它具有抗溃疡6 1 、抗癌7 1 等重要生理活性，主要用于药物、杀菌剂嘲和抗菌 剂的研究，也被广泛用于制各植物保护剂和合成树脂9 1 、防老剂以及塑料制品等。 6 ，7 一二氢5 h 一环戊烷并 b 毗啶的合成以环戊酮为原料与0 烯丙基羟胺盐酸 盐在氨水作用下得到o 一烯丙基环戊酮肟，再以苯为溶剂，将0 一烯丙基环戊酮肟置 浙江大学硕上研究生论文 于试管中并通入氩气，密封加热即可得到目标化合物，化学反应方程式如一p o 0 警nhah 2 0 莎。一 2 0 0 此外，o 烯丙基羟胺还可作为合成环己烯酮类除草剂禾草灭的重要中间体， o 一乙基羟胺在稀禾定、噻草酮的合成中也是不可缺少的，o _ ( 3 一氯一2 一丙烯基) 羟 胺可用于吡喃草酮的合成等等。 1 2 文献合成方法 根据文献报道，o 一取代烷基羟胺( r o n h 2 ) 制备主要有以下两条路线 1 2 1 直接制备法 早期的直接制备方法是羟胺氧磺酸在乙醇存在的条件下与相应的醇盐反应， 这样得到的最高收率也仅有5 0 【1 0 - | 1 。h e i n zw y s s ( 1 0 1 等人对上述方法进行了改进， 在与醇盐相对应的醇存在的情况下再加入一种极性溶剂，如乙氰、二甲基甲酰 胺、四氢呋喃等，得到0 一甲基羟胺，o 乙基羟胺，收率达8 0 。反应过程如下： 以羟胺氧磺酸为原料，在乙腈或二甲基甲酰胺溶剂中，在相转移催化剂存在 下，与过量的甲醇钠或乙醇钠反应，然后调节p h 1 0 ，蒸馏即得o 一甲基羟胺或0 一 乙基羟胺，其反应方程式如下： n h 2 0 s 0 3 h + c h 3 0 n a 詈c h 3 0 n h z + n a 2 s 0 4 n h 2 0 s 0 3 h + c z h 。n a ；：暑? + c z h s 。n h z + n a z s 。一 这是一条简单可行的制备方法。实验室制得的o 甲基羟胺、o - 乙基羟胺，沸 点分n f l 为4 8 1 ，6 6 3o c ，月j 其制成的盐酸盐，熔点分别为1 4 9 1 5 0 w , n 1 3 0 浙江大学硕士研究生论文 1 3 2 。c ，达到国外文献中的含量指标。采用这种简易合成方法，原料成本可下降 3 5 4 0 ，产品质量稳定，形成工业化生产：后，完全可以参与市场竞争。 但该路线采用较危险的发烟硫酸，生成的r o n h 2 需在一定压力下减压蒸馏， 实验室操作条件相对控制较难，而且带来较多的废酸。 1 2 2 问接制备法 根据文献报道的0 一烷基羟胺间接制各法一般分为三步： ( 1 ) 羟肟酸( r l n o h ，r 4 为可能的任何基团，也可和n 原子构成环状化合物) 合成； ( 2 ) 烷化试剂r x 与r 1 n o h 反应生成r l n o r ； ( 3 ) 最后在浓盐酸中水解得到o 一烷基羟胺的盐酸盐，调节p h 值，然后采取合适的 后处理方法得到最后的产品0 一取代烷基羟胺。 文献中报道的方法举例如下： 以丙酮为起始原料 1 2 - 1 3 l ，由沪烷基丙酮肟醚水解制羟胺在工业生产中是一种 比较经济并且相对比较安全的方法，基本合成过程为用丙酮肟和卤代烃类化合物 在相转移催化剂及有机溶剂存在情况下合成丙酮肟醚，然后在浓盐酸存在情况下 水解丙酮肟醚制得0 一烷基羟胺 1 4 - 1 7 1 。 竺坐生八na 2 c 0 39 9 7、 r o n a r c n o r 义 h c i - r o n h 2 h c l 此路线需通过精馏装置并控制一定回流比不断移去生成的丙酮，操作较繁。 如试验室装罨条件不充分，0 一烷基羟胺的制各则比较困难，收率较低，而且由于 高温下长时问水解，易引起生成的0 一烷基羟胺盐酸盐( r o n h 2 h c l ) 发生碳化变质 现象。 也可以用邻苯二甲酸酐( 1 ) 作起始原料1 8 。3 | ，与盐酸羟胺和碳酸钠在8 06 c 1 0 0 。c 反应生成n 羟基酞酰亚胺( 2 ) ，再与卤代烷烃在溶齐! i d m f 、缚酸剂三乙胺存 人 浙江人学硕士研究生论文 在的条件下制得旷烷基酞酰亚胺( 3 ) ， o n h h h c i n a 2 c 0 3 最后在浓盐酸中水解制得0 一烷基羟胺【2 t - 2 3 。 0 ( 2 ) o 浓h c o ( 3 ) n h 2 0 r ( 4 ) 此路线一般实验室均可实现，水解生成0 一取代烷基羟胺时的另一产物是邻苯 二甲酸，可以经过滤直接去除，o 一烷基酞酰亚胺水解路线较佳，操作简单，易工 业化。 m o t o y a m a 1 , 2 2 1 等人以硫酸羟胺和乙酸乙酯为原料，水作为溶剂，( r o ) 2 s 0 2 或 r x 作为烷化试剂，最后在浓硫酸或浓盐酸巾水解制得o 取代烷基羟胺【2 3 2 ”，化 学反应方程式如下： c h 3 c o o c 2 h 5n h 2 0 h h 2 s o _ 4 - c h 3 c 。n h 。h ( r o ) 2 s o 2 o f r x c h 3 c 。n h 。r 浓h c n h 2 0 r 还可以以乙腈为起始原料 2 6 - 2 7 1 ，通过0 一烷基乙酰羟肟酸乙酯的水解来制各o 一 烷基羟胺，化学反应方程式如下： n o h 下： c h 3 c n + h c i + c 2 h s o h n o h 儿 h 3 c 7 、o c 2 r x h 5 n a o h p h c h 3 ( n h 2 0 h ) 2 h 2 s 0 4 n o r 邺人 邺八吗h 。子m 。r 0 - 烷基羟胺也可以由o 一烷基苯甲醛肟醚的水解制得f 2 8 - 2 9 ，化学反应方程式如 浙扛大学硕士研究生论文 ( n h 2 0 h ) 2 h 2 s 0 4 n a o h c h = n o h hc h = n o r r x h cj 1 啊_ + n h 2 0 r 在文献【6 ，3 0 1 中还报道了另一一种方法，以n 一乙氧基一环已烷一l ，2 一脱碳酸亚胺( a ) 羟胺盐和二乙基硫酸为原料在碱性介质中反应，经蒸馏可以得到0 一乙基羟胺。 残渣与二乙基硫酸反应，重新得到起始物质( a ) ，收率5 0 1 。采用本法收率低， 成品含量仅达8 8 2 ，最主要是原料的制备相当困难，成本太高，很难形成工业 生产。 1 3 合成路线筛选与设计 通过上面对o 一烷基羟胺各种合成路线的讨论，可以看出m o t o y a m a 等人以硫 酸羟胺和乙酸乙酯为原料制各0 一取代烷基羟胺的方法原料廉价易得，操作简单， 收率较高。本文在此路线的基础上又进行了一些改进，采用盐酸羟胺代替硫酸羟 胺，简化了工艺过程，高收率的合成了目标化合物。 因此，设计的0 一取代烷基羟胺的合成路线如下：以盐酸羟胺为起始原料， 碱性条件下与乙酸乙酯反应，反应完毕后，加入烷化试剂( r 0 ) 2 s 0 2 或r x ，萃取 得中间产物后，再将中间产物在浓盐酸中水解得最终产品，整条路线所用原料便 宜易得，操作简单，收率较高。本文主要对0 一乙基羟胺，o 一烯丙基羟胺，o 苄 基羟胺和o 一3 一氯一2 一丙烯基羟胺的合成进行了讨论。所选合成路线化学反应方程 式如下： c h 3 c o o c 2 h 5 n h ，o h h c i( r o ) 2 s 0 2 0 r r x c h 3 c o n h o h - c h ，c o n h o r n h 2 0 r 浙江大学硕士研究生论文 其中r 可以为c 1 c 6 的烷基、c 2 c 6 的烯烷基，或上述基团的卤代物，卤素 为b r 、c 1 。 1 4 课题意义 目前该类化合物国内除了有少量高价的进口试剂供应外，只有几家工业化 生产厂家生产较简单的o 一取代烷基羟胺，如o 一甲基羟胺及o 一乙基羟胺。由于该 类化合物用途广泛，而且随着应用领域的不断开拓，国内国外对其的需求量越来 越大，所以本文选取了一种经济且操作简便的方法，通过一系列平行实验得出最 佳的反应条件，合成出了一系列高收率的o 一取代烷基羟胺化合物。 浙江大学硕士研究生论文 第二章0 一乙基羟胺的合成 2 10 一乙基羟胺的性质 分子式 n h 2 0 c 2 h 5 分子量 6 l 沸点6 6 - 3 用途：可作为乙氧胺基化试剂，用于农药的合成，也可作为药物头孢呋新 的生产原料，头孢呋新新药杀菌、抑菌作用独特，其作为第二代头孢类抗生素 的主导产品，在抗菌药品中始终占有重要地位。 2 2 合成0 一乙基羟胺的反应方程式 c h 3 c o o c 2 h 5 ! 兰；c h 3 c o n h 。h ! ! 望i 里墼c h 3 c o n h o c 2 h 5 c h 5 j i 矿c h h 。h 马c h 32 h 5 ( i i ) ( i i i ) ( ) 浓h c l 2 3 乙酰胺化反应研究 n h 2 0 c 2 h 5 ( 1 ) 羟胺与羧酸( 或其衍生物) 合成r c o n h o h 的反应是亲核加成消去反应，羟胺 与羧酸或羧酸衍生物亲核加成反应的活性顺序 9 , 2 7 1 为： ooo o r g c l ，r g o r ，r c l l 一0 h ，r g n h ，r c 一 r c o r r 一一 r c n h 通过对取代基给电子共轭效应的分析比较，从动力学角度看酰氯酰胺化较酯 优越，其次是羧酸。实际生产中因酰氯酰胺化存在一定的腐蚀性，脂肪酸酰胺化 的反应条件要求相对较高，且脂肪酰氯粘度变大等缺点而受到一定的限制，大多 数厂家采用以羧酸酯与羟胺反应为主，本文采用乙酸乙酯作为酰胺化试剂。 浙江人学硕上研究生论文 2 3 1 反应过程研究 c h 3 c o o c 2 h 5 n h 2 0 h h 2 s 0 4 n a o h c h 3 c o n h o h 按照文献 i , 2 0 1 报道的合成过程为：将硫酸羟胺和水加入四e l 瓶中，然后慢慢 滴加5 0 的氢氧化钠溶液，保持温度在5 1 0 。c 之间，再同时滴加乙酸乙酯和5 0 的n a o h ，大约4 0 分钟滴加完毕，然后在室温下反应4 h 。 在滴加氢氧化钠溶液的过程中温度会升高，必须慢慢滴加，可以用冰水浴控 制反应温度不高于2 0 即可。 在本论文中用盐酸羟胺代替硫酸羟胺，乙酰胺化反应文献用当量的乙酸乙 酯，而本文使用过量的乙酸乙酯，一方丽作为乙酰化试剂，加快了反应速度，提 高中间体乙酰羟胺的收率，且反应条件温和，反应速度较快，t l c 跟踪分析，l h 后盐酸羟胺转化完全。 盐酸羟胺与乙酸乙酯反应完毕后不分离直接进行氧乙基化。 2 3 2 反应条件探索 2 3 2 1 乙酸乙酯用量 第一步反应盐酸羟胺与乙酸乙酯反应完毕后不分离直接进行氧乙基化，所以 乙酸乙酯的用量对收率的影响是以c h 3 c o n h o r ( i v ) 的收率计。 表2 1 不同的乙酸乙酯与盐酸羟胺的摩尔比对的产量和j 收率的影响 注：n ( 盐酸羟胺) = 0 i m o l 表2 1 是在盐酸羟胺的量一定的情况下，通过改变盐酸羟胺与乙酸乙酯的用 量比做一系列实验，根据的产量和收率，确定出盐酸羟胺与乙酸乙酯的最佳配 浙江大学硕士研究生论文 比。 由表2 1 可以看出当盐酸羟胺与乙酸乙酯等当量时收率不高，随着用量比的 增加的收率提高，当比值为l ：1 7 5 时收率较高，增加乙酸乙酯的量收率变化 不大；乙酸乙酯作为乙酰化试剂，加入过量的乙酸乙酯可以加快乙酰化速度，同 时从经济性方面考虑，确定最佳用量比为1 ：1 7 5 。 2 3 2 2 碱的用量 由- 丁n a o t t 的价格比较便宜，所以在实验过程中用n a 0 h 配成碱液来使用。在第 一步反应中，由于盐酸羟胺需要加入一定量的碱来中和，并且在第二步中生成的 酸亦要加入碱中和，且反应也要保持一定的p h 值，所以碱的用量也需要通过一系 列的平行实验来确定。在实验过程中两步所需要的碱是一次性加入的，所以碱的 用量对收率的影响是n c h 3 c o n h o r ( 1 v ) 的收率计。 表22n a 0 h 的用量对的收率的影响 注：盐酸羟胺( o 1 m o i ) 当盐酸羟胺的量为0 1 0 m o l ，n a 0 h 的物质的量为0 2 0 m o i 时，n a 0 h 的量恰好能 中和盐酸羟胺中的盐酸和第二步中生成的酸，由表2 2 可以看出，的收率很低； 当n a 0 h 为0 2 3 m o l 时收率较高，再增加其用量收率反而有所下降，从成本考虑n a 0 h 的最佳用量o 2 3 m o l 。 因此我们确定的最佳工艺条件为： 投料比：盐酸羟胺：乙酸乙酯：氢氧化钠( m 0 1 ) = 1 ：1 7 5 ：2 3 反应温度：2 0 以下 反应时问：1 小时 后处理方法：不进行后处理，直接进行下一步反应。 浙江大学硕士研究生论文 2 4 醚化反应研究 ( 0 2 h 5 0 ) 2 s 0 2o rc 2 h 5 b r c h 3 c o n h o h + c h 3 c o n h o r 乙酰羟胺与( c 2 h 5 0 ) 2 s 0 2 或c 2 h 5 b r 的化学反应方程式如上所示，该反应为 r + 的亲电取代过程，乙酰羟胺中氮和氧的位置都可进行取代，在氧上进行取代的 活性比较高，生成所需要的产物，但在反应的过程中也会生成在氮和氧上同时发 生亲电取代的产物，即为反应过程中的副产物，其化学反应方程式如下所示： o c h 3 c o n h o h 2 4 1 反应过程研究 ( r o ) 2 s 0 2o rr x h 3 c j j n 。r r 按照文献叫8 1 报道的实验过程为：在5 i o 。c 下，同时滴加硫酸二e f f 酯和5 0 氢氧化钠溶液，搅拌3 小时后，通过气相色谱来分析生成的产物和副产物的含量， 然后采用共沸蒸馏的方法将副产物同水一起蒸出，再用异丙醇将产物萃取出来， 减压浓缩得产品。 文献中报道的为0 一甲基羟胺的合成过程，我们要合成的化合物为o 一乙基羟 胺，实验条件需要探索。在实验过程中氢氧化钠的量是在第一步一次性加入的并 且在上面一节中已经讨论过氢氧化钠的用量对的产率的影响，确定了氢氧化钠 的最佳用量。 在实验过程中我们采用了硫酸二乙酯和溴乙烷作为烷化试剂分别做了一系 列实验，由于溴乙烷的沸点较低，在反应过程中容易挥发，需要不断补加溴乙烷， 反应时间也较长，收率不是很理想，所以我们最后选用了硫酸二乙酯作为烷化试 剂。 最后产物和副产物的分离，采用了更为安全的处理方法，先用甲苯将副产物 萃取出来，再用二氯甲烷对产物进行萃取，然后进行减压浓缩即可。 浙江大学硕+ 研究生论文 2 4 2 反应条件探索 2 4 2 1 硫酸二乙酯用量的影响 对于第二步反应，当温度一定时，改变硫酸二乙酯的用量对c h 3 c o n h o c 2 h 5 ( ) 的收率有较大的影响。 图2 3 硫酸二乙酯用量对的收率的影响 注：盐酸羟胺( o 1 0 m 0 1 ) ，乙酸乙酯( o 1 7 5 m 0 1 ) ，反应温度3 0 由表2 3 w 以看出，随着硫酸二乙酯用量的增加的收率逐渐增加，当加入 量为0 1 3m o lh 寸收率较高，继续增加硫酸二乙酯用量对的收率影响不大。这是 由于硫酸二乙酯在水中易分解，随着温度升高分解速度加快，当硫酸二乙酯用量 小于0 1 3 m o l 时，部分硫酸二乙酯分解，而使得第二步反应不能进行彻底。当用 量达到o 1 3 m o l 时反应能够进行完全，收率也较高，所以硫酸二乙酯的最佳用量 为0 1 3 t o o l ，即为盐酸羟胺投料量的1 3 倍。 2 4 2 2 反应温度 在硫酸_ ：二乙酯对的收率的影响中提到了硫酸二乙酯易被水分解，并且受到 温度的影响，所以反应温度不宜过高，但是温度太低反应时间过长。 表2 4 温度对l v 的收率的影响 温度( ) 的产量( g ) i v 的收率( ) 注：盐酸羟胺( 0 1 m 0 1 ) ，乙酸乙酯( 0 1 1 5 m 0 1 ) ，硫酸二乙酯( 0 1 3 m 0 1 ) 浙江大学硕士研究生论文 综合以上因素以及由实验得出的表2 4 的结论，最适宜温度为3 0 。c 2 4 2 3 最佳工艺条件 投料比：盐酸羟胺：硫酸二乙酯( m 0 1 ) - 1 ：1 3 反应温度： 3 0 以下 反应时间：4 小时 后处理方法：先用甲苯将副产物萃取出来，再用二氯甲烷萃取产物，减压浓缩 2 5 水解反应研究 2 5 1 反应过程研究 文献1 8 1 报道的反应过程为：向第二步产物中加入一定量的浓盐酸，在8 0 下反应3 小时，然后把水减压蒸出即得最终产物的盐酸盐。 在实验中所采用的后处理过程不是用减压将水蒸出的方法，而是先用碱调节 p l l 值至9 左右，用二氯甲烷萃取，常压精馏。 2 5 2 反应条件探索 2 5 2 1 浓盐酸的用量 在i v 的用量为0 1 0 m o l 时，首先需要等摩尔量的盐酸( 质量分数为3 5 ) 以提 供o 一乙基羟胺( i ) 形成盐酸盐之用，还需要加入部分盐酸来调节反应液的p h 值。 表2 5 盐酸的用量对0 一乙基羟胺( i ) 的产量及产率的影响 h c l ( 3 5 ) 用量( m 0 1 ) i 的产量( g )i 的产率( ) o 1 0 o 1 l 01 2 o 1 3 4 4 2 5 1 8 54 3 5 3 4 7 24 8 5 0 8 9 1 8 7 5 f_i；一一2一wm自_口l_，ze日j口t_-一 注：c h 3 c o n h o c 2 h 5 ( i v ) ( 0 1 0 m 0 1 ) ，温度( 8 0 。c ) 通过改变盐酸用量做了一系列平行实验，从得出的数据( 表2 5 ) 可以看出 浙江大学砸二 研究生论文 盐酸的最佳用量为0 1 2m o l 。 2 5 2 2 反应温度 温度对水解反应也有一定的影响，通过改变水解温度得出一系列实验数据 如表2 6 所示 表2 6 水觯温度对0 一乙基羟胺( i ) 的产量及产率的影响 注：c h 3 c o n h o c 2 h 5 ( i v ) ( o 1 m 0 1 ) ，h c l ( 3 5 ) 用量0 1 2 m o l 由表2 6 可以看出， 6 0 。c 的反应温度太低，反应速度慢，升高温度，i 的产 量及收率均增加，但9 0 。c 时，由于反应温度过高易发生副反应，产率反而下降。 8 0 为最佳水解温度。 2 5 2 3 最佳工艺条件 投料比：0 乙基乙酰羟胺：盐酸( m 0 1 ) = l ：1 2 反应温度： 8 0 反应时间：3 小时 后处理方法： 二氯甲烷萃取，常压精馏 浙江人学硕士研究生沦文 第三章o 一烯丙基羟胺的合成 3 10 一烯丙基羟胺的性质 分子式 n h 2 0 c h 2 c h - c h 2 分子量7 3 沸点为8 0 。c 用途可作为合成环己烯二酮除草剂的基础原料，还可作为合成环戊烷并 吡啶的重要中问体。 3 2 合成0 一烯丙基羟胺反应条件的探索 n h ，o h h c i c h 3 c o o c 2 h 5 二；i j 石西_ i 卜c h 3 c o n h o h ( i i )( i i i ) 3 2 1 乙酰胺化反应条件探索 同2 3 节中乙酰胺化反应条件相同。 c h 2 = c h c h 2 c i 3 2 2 合成0 一烯丙基乙酰羟胺反应条件探索 c h 3 c o n h o c h 2 c h 2 c h 2 ( ) n h 2 0 c h 2 c h = c h 2 ( i ) 3 2 2 13 - 氯丙烯用量的影响 对于第二步反应，当温度一定时，改变3 一氯丙烯的用量对的收率有较大的 影响。 由表3 1 可以看出，随着3 氯丙烯用量的增加的收率逐渐增加，当加入量 为0 1 3m o l 时达到最大，继续增加3 一氯丙烯用量对的收率影响不大，当3 一氯丙 烯的用量为1 4 m o l 时，的收率有所下降。这是由于当3 氯丙烯与盐酸羟胺为等 浙江大学顾十研究生论文 当量时，可能由于3 一氯丙烯有部分挥发使得第一步产物不能反应完全：当盐酸羟 胺与3 一氯丙烯摩尔比达到1 ：1 2 时达最高收率；当再增加3 一氯丙烯的用量时，会 增加副产物的量，使得产物的产率降低。通过表3 1 以及以上分析可以看出，盐 酸羟胺与3 一氯丙烯的最佳摩尔比为l ：1 2 。 表3 13 一氧丙烯用量对的收率的影响 注：盐酸羟胺( 0 i m 0 1 ) ，乙酸乙酯( 0 i 1 5 m 0 1 ) ，反应温度2 6 3 0 e 3 3 2 2 反应温度的影响 在实验过程中选择了在滴加3 一氯丙烯过程中同时能与第一步产物反应的温 度，如表3 2 所示。 表3 2 温度对的收率的影响 温度( ) 的产量( g ) i v 的收率( ) 1 0 2 0 3 0 4 0 0 8 7 7 1 06 84 0 o 7 6 3 9 2 4 7 3 1 注：盐酸羟胺( o i m 0 1 ) ，乙酸乙酯( o 1 1 5 m 0 1 ) ，硫酸二乙酯( 0 1 3 m 0 1 ) 由表3 2 可以看出在1 0 。c 时，反应没有进行；当在2 6 3 0 。c 反应时，的收 率达到最大，即为3 氯丙烯与第一步产物的最佳反应温度；当温度继续升高时， 由于3 一氯丙烯的沸点只有4 5 。c ，在4 0 。c 时3 一氯丙烯有很大部分挥发掉了，所以 的收率下降，综合以上因素阱及由实验得出的表3 ，2 的结沦，最适宜温度为2 6 3 0 。 3 2 2 33 氯丙烯滴加速度的影响 浙江人学硕士研究生论文 实验过程中，反应温度在2 6 3 0 。c 时，我们发现3 氯丙烯的滴加速度对的 收率也有很大影响，第二章0 一乙基羟胺合成中所讨论的醚化反应的机理可得出， c h 3 c o n h o h 与3 一氯丙烯反应为c h 2 = c h c h 2 + 在乙酰羟胺氧位和氮位上的亲电取 代过程，在氧上进行取代的活性比较高，生成所需要的产物，如果3 一氯丙烯滴 加速度过快就会形成一种在局部范围内3 一氯丙烯过剩的现象，在发生氧位上亲电 取代的的同时有部分也会发生氮位上的取代，生成较多的副产物，所以3 一氯丙烯 应缓慢滴加。 3 2 2 4 最佳工艺条件 投料比：盐酸羟胺：3 氯阿烯( m 0 1 ) = 1 ：1 2 反应温度：3 0 。c 以下 反应时间：3 0 小时 后处理方法：先用甲苯将副产物萃取出来，再用二氯甲烷萃取产物，减压浓缩。 3 2 30 - 烯丙基乙酰羟胺水解条件的探索 参考2 3 节中对水解反应条件的探索，在此基础上针对该实验做了一系列平 行实验得出o 一烯丙基乙酰羟胺与盐酸的最佳摩尔比为1 ：1 2 ，最佳反应温度为 5 5 ，由t l c 来检测反应终点，1 1 5 h 即可反应完毕。 反应完毕后产物用二氯甲烷来萃取，由于生成的o 一烯丙基羟胺沸点为8 0 。c ， 如果将萃取液减压浓缩温度不能超过4 04 c ，否则产物会有很大损失，所以我们用 常压精馏的方法，收集3 9 4 0 。c 的馏分，回收c h 2 c 1 2 ，收集8 8 8 9 。c 的馏分进 行g c m s 检测，证明这种馏分即为目标产物。 因此我们确定的最佳工艺条件为： 投料比： o 烯丙基乙酰羟胺：盐酸( m 0 1 ) = 1 ：1 2 反应温度：5 5 反应时间： l 1 5 h 后处理方法：二氯甲烷萃取，常压精馏，收集8 8 - 8 9 的馏分 浙江人学硕士研究生论文 第四章0 3 一氯一2 一丙烯基羟胺的合成 4 10 - 3 一氯一2 一丙烯基羟胺的性质 分子式 n h 2 0 c h 2 c h = c h c l 分予量1 0 7 用途重要的农药和医药中间体，尤其被广泛用于合成环己烯酮类除 草剂，如烯草酮( c l e t h o d i m ) 、毗喃草酮( t e p r a l o x y d i m ) 、丁苯 草酮( b u t r o x y d i m ) 、环苯草酮( c l e f o x i d i m ) 等，该类除草剂是 a c c a s e 抑制剂，是一种芽后选择性除草剂，对于大多数一年生 和多年生的禾本科杂草有特效。 4 2 合成0 - 3 - 氯一2 一丙烯基羟胺反应条件的探索 n h 2 0 h h c i c l c h = c h c h c i c h 3 c o o c 2 h 5 鬲j 己i i _ l c h 3 c o n h o h ! + c h 3 c o n h o c 2 h 5 ( i i ) ( i i i ) ( ) 4 2 1 乙酰胺化反应条件的探索 同2 3 节中乙酰胺化反应条件相同。 n h 2 0 c h 2 c h = c h c ( i ) 4 2 2 合成n _ 乙酰基一0 一( 3 - 氯一2 一丙烯基) 羟胺反应条件的探索 4 2 2 1 反应温度的影响 反应在室温下速度较慢，需要在加热的条件下进行。为了确定合适的反应 温度，在其它条件相同的前提下分别重复了不同温度下的反应，反应3 5 h 后，反 应液做g c m s 分析，结果表明6 0 是最优的反应温度。分析结果见表4 1 。 随着反应温度的提高，反应速度加快，乙酰羟胺的转化率提高，但反应温 度过高，n 一乙酰基一o 一( 3 氯一2 一丙烯基) 羟胺的收率降低，这是因为温度过高羟胺 浙江大学硕士研究生论文 中氧酯化副产物增多。 表4 1 不同温度下n 一乙酰基一0 ( 3 氯2 一丙烯基) 羟胺( i v ) 的产量和收率 注：r l ( 盐酸羟胺) - 0 1 m o l 4 2 2 2 最佳工艺条件 投料比： 盐酸羟胺：1 ，3 一二氯丙烯( m 0 1 ) = 1 ：1 反应温度：6 0 以下 反应时问：2 5 小时 后处理方法： 收集上层有机相，干燥，减压浓缩 4 2 3 n - 乙酰基一o 一( 3 - 氯一2 一丙烯基) 羟胺水解反应条件探索 文献中采用连续蒸出低沸点物质，并用甲苯作为萃取剂的方法，最终只得到 产物的甲苯溶液，本文通过补加盐酸的方法稳定反应系统的p h 值，无需蒸出低 沸点物质，且改用乙酸乙酯为萃取剂， 最终高收率得到完全脱除溶剂的含量超 过9 9 的产品。 与上面所讨论的o 一乙基乙酰羟胺水解条件一样，通过一系列实验确定乙酰基 - o 一( 3 一氯一2 一丙烯基) 羟胺水解的最佳反应条件为： 投料比： 乙酰基一o 一( 3 一氯2 一丙烯基) 羟胺：盐酸( m 0 1 ) = l ：1 2 反应温度： 5 0 反应时间：t l c 检测反应终点 后处理方法： 乙酸乙酯萃取，减压浓缩 浙江大学硕士研究生论文 第五章0 一苄基羟胺盐酸盐的合成 5 10 一苄基羟胺盐酸盐的性质 分子式c 6 h 5 一c h 2 0 n h 2 h c l 分子量 1 5 9 5 熔点2 3 4 2 3 8 用途一种用途广泛且价格较昂贵的有机合成中间体，它不但可代替羟胺用作 合成羟肟酸类、胺类、肟类的原料，并可避免盐酸羟胺在亲核反应中的复杂性。 5 2 合成0 一苄基羟胺反应条件的探索 n h 。o h h c i 洲3 2 h 5 专一c h 3 c o n h o h( i i ) ( 1 1 1 ) 浓h c 鼢毗c i 5 2 1 乙酰胺化反应条件探索 同2 3 节中所讨论的乙酰胺化反应条件相同。 5 2 2 合成0 一苄基乙酰羟胺反应条件的探索 吼黑c囝iv( ) 一 一 弋纩“2 0 2 州d ( 1 ) 与上述几章确定反应条件的步骤相同，通过一系列平行实验来确定最佳的苄 氯与盐酸羟胺的摩尔配比，但是在0 一苄基乙酰羟胺的合成中第一步产物不能反 应完全，且有副产物生成则导致目标产物( i ) 收率较低，该步最佳工艺条件为： 投料比： 盐酸羟胺：苄氯( m 0 1 ) = l ：1 4 反应温度：5 0 反应时间：t l c 检测反应终点 浙江人学硕士研究生论文 后处理方法： 收集上层有机相，干燥，减压浓缩 5 2 30 - 苄基乙酰羟胺水解反应条件探索 与上面所讨论的o 一乙基乙酰羟胺水解条件一样，通过一系列实验确定0 苄基 乙酰羟胺水解的最佳反应条件，该步反应在反应完毕后，调解p h i 9 ，用氯仿萃 取，由于萃取的物质不纯所以不能直接进行减压浓缩，向萃取液中通入氯化氢。i 体，使最终产物以盐酸盐的形式沉淀下来，生成0 一苄基羟胺盐酸盐，烘干，测其 熔点2 3 1 2 3 5 ( 文献值：2 3 4 2 3 8 ) ，产率9 3 5 。 最佳反应条件： 投料比： 0 一苄基乙酰羟胺：盐酸( m 0 1 ) = l ：1 2 反应温度： 8 0 反应时间：t l c 检测反应终点 后处理方法：氯仿萃取，向经干燥过的萃取液中通入氯化氢气体，使o 苄基羟 胺以盐酸盐形式沉淀，烘干，得0 一苄基羟胺盐酸盐。 浙江大学硕上研究生论文 第六章典型实验 6 1 原料、仪器和设备 6 1 1 主要原料介绍 盐酸羟胺 分了式： n h 2 0 h h c l 英文名称：h y d r o x y a m i n eh y d r o c h l o r i d e 性质及用途：白色针状结晶，易潮解，相对密度l _ 6 7 ，熔点1 5 1 ( 分解) ，溶于 水、乙醇和甘油，不浴于乙醚。用作医药和有机合成的原料。 乙酸乙酯 分子式：c h 3 c o o c 2