（应用化学专业论文）三分子串联合成高荧光性新颖多环稠合物的研究.pdf

浙江理工大学硕士学位论文 摘要 近年来，串联反应日益受到人们的密切关注，由于来源于简单原料的底物在一锅内按 一定的内在次序先后发生多步反应，只需经历一次操作既可得到具有结构复杂和多官能团 的分子，因此是一种原子经济性强、成键效率高、环境友好的绿色合成方法。 本文通过设计具有多反应位点的3 一( 2 一羟基5 一甲基苯基) 3 一氧代丙腈为反应底物，与醛 在碱催化条件下进行复杂的串联反应，生成了具有高度稠环结构的6 氨基2 ，1 0 二甲基7 取代7 氢化5 ，1 3 二氧代1 4 氮杂一苯并陋】并四苯8 一酮。该物质具有强烈的黄绿色荧光及很 高的荧光量子产率，同时我们对该串联反应的机理进行了推测。具体研究内容如下： 1 、以对甲基苯酚和氰乙酸为原料合成了2 氰乙酸对甲苯酯，通过紫外光促进的f r i e s 重排反应制备了3 ( 2 羟基一5 甲基苯基) 3 氧代丙腈，并考察了溶剂种类，底物浓度及光照 时间等对重排反应的影响。 2 、碱催化下3 ( 2 一羟基5 甲基苯基) 3 一氧代丙腈与醛的串联反应，考察了不同碱，溶剂 种类及反应温度等对反应区域选择性的影响。实验发现反应的区域选择性主要受到溶剂极 性与反应温度的控制。室温下，低极性溶剂中生成了6 一氨基2 ，l o 二甲基7 取代7 氢化 5 ，1 3 二氧代1 4 氮杂苯并 口 并四苯一8 一酮，而高极性溶剂中生成了3 氰基黄烷酮。加热条 件下3 一氰基黄烷酮可发生热转化成为6 氨基2 ，l o 二甲基7 一取代7 氢化5 ，1 3 二氧代1 4 一氮 杂苯并 口】并四苯8 一酮。 3 、在结合了实验现象与化合物结构特点的基础上，我们对生成的6 甲基2 芳基一3 氰 基黄烷酮和6 氨基2 ，1 0 二甲基7 取代7 氢化一5 ，1 3 二氧代1 4 氮杂苯并 口】并四苯8 一酮的 反应路线进行了大致的推测，同时对6 一氨基一2 ，1 0 二甲基7 取代一7 一氢化5 ，1 3 二氧代1 4 氮 杂苯并m 并四苯8 酮化合物的光物理性质及其代表化合物的分子空间结构特点进行了测 定与分析。 关键词：串联反应；光促f r i e s 重排；碱催化；k n o e v e n a g e l 缩合；3 一氰基黄烷酮； 6 氨基一2 ，1 0 一二甲基7 一取代一7 - 氢化5 ，1 3 二氧代一1 4 - 氮杂- 苯并 口 并四苯 8 酮；区域选择性；溶剂效应 浙江理工大学硕i ：学位论文 t h r e e - m o l e c u l ei n v o l v e dc a s c a d es y n t h e s i so f n o v e lp o l y c y c l e sw i t hh i g hf l u o r e s c e n c e a b s t r a c t i nr e c e n ty e a r s ，t h e r eh a v eb e e ng r e a ta t t e n t i o n so nc a s c a d er e a c t i o n ss i n c et h e yi n v o l v et w o o rm o r eb o n d f o r m i n gt r a n s f o r m a t i o n sf r o ms i m p l es t a r t i n gm a t e r i a l st h a tt a k ep l a c eu n d e rt h e s a m er e a c t i o nc o n d i t i o n s t h i sr e s u l t si na ni n c r e a s e ds y n t h e t i ce f f i c i e n c ya n de c o l o g i c a l l ya n d e c o n o m i c a l l yf a v o r a b l es y n t h e s i so fc o m p o u n d sw i t hc o m p l i c a t e do rh i 曲l yf t m c t i o n a z l i e d i no r d e rt od e v e l o pac a s c a d er e a c t i o n st oo b t a i nn o v e lf u s e dp o l y c y e l e s 、) l ，i t l li n t e n s i v e f l u o r e s c e n c e ，h e r e i nw ew i s ht or e p o r tt h es y n t h e s i so f6 一a m i n o - 2 ，10 一d i m e t h y l 一7 - s u b s t i t u t e d - 7 譬 5 ，13 一d i o x a - 1 4 一a z a b e n z o a n a p h t h a c e n - 8 一o n e si n d u c e db yak n o e v e n a g e lc o n d e n s a t i o nf r o mt w o s i m p l es u b s t r a t e so fa c y a n o - o - h y d r o x y l a c e t o p h e n o n ea n da l d e h y d e su s i n gb a s i cc a t a l y s i s t h e s e p o l y c y c l i cc o m p o u n d sa r e m o l e c u l e sw i t hi n t e n s i v e l yy e l l o wf l u o r e s c e n c ea n d o u t s t 锄d i n 酉y m g hq u a n t u my i e l d s t h em a j o rr e s e a r c hi n c l u d e st h ef o l l o w i n g ： 1 3 - ( 2 h y & o x y i - 5 - m e t h y l p h e n y l ) 一3 一o x o p r o p i o n i t r i l ei sp r e p a r e dt h r o u g ht h ep h o t o f r i e s r e a r r a n g e m e n to fp t o l y l 一2 一c y a n o a e e t a t e ，w h i c h i so b t a i n e df r o mt h ec o m d e m s a t i o no f c y a n o a c e t i c a c i da n d4 - m e t h y l p h e n o li n t h ep r e s e n c eo fd c ca n dd m a p t h ef a c t o r s i n f l u e n c i n gt h er e a r r a n g e m e n tm v o n i n gs o l v e n t s ，c o n c e n t r a t i o no f s u b s t r a t ea n di r r a d i a t i o nt i m e a r ei n v e s t e g a t e d 2 i ti sf o u n dt h a tt h ee t 3 n - c a t a l y z e dc a s c a d er e a c t i o ni sr e g i o s e l e c t i v ea n ds o l v e n t c o n t r o l l e d i nl o w p o l a r i t ys o l v e n t s ，6 - a m i n o 一2 ，10 - d i m e t h y l 一7 s u b s t i t u t e d - 7 h - 5 ，13 一d i o x a - 14 一a z a b e n z o a 】 n a p h t h a c e n 一8 - o n e sc a nb ep r e f e r r a b l yo b t a i n e d h o w e v e r ，3 - c y a n o f l a v a n o n e sa r eg a i n e da st h e s i n g l ep r o d u c t s i nh i g h - p o l a r i t ys o l v e n t s i n s t e a d 。i n t e r e s t i n g ，3 - c y a n o f l a v a n o n e s c a l lb e c o n v e r t e dt ot h ec o r r e s p o n d i n gp o l y c y c l e su n d e rh e a t i n gi nt h ep r e s e n c eo fab a s e 3 b a s e do nt h ee x p e r i m e n t a lf a c t sa n dc h e m i c a lk n o w n l e d g m e n t ，ap o s s i b l em e c h a n i s mo f t h i sc a s c a d er e a c t i o ni s p r e s e n t e d b e s i d e s ，t h e s t r u c t u r eo fa ne x a m p l eo fp o l y c y c l e si s d e t e r m i n e db yx r a yc r y s t a l l o g r a p h y ，w h i l et h e i rp h o t o p h y s i c a lp r o p e r t i e sa r ea l s os t u d i e d i i 浙江理工大学硕士学位论文 k e yw o r d s ：c a s c a d er e a c t i o n ；p h o t o f r i e sr e a r r a n g e m e n t ；k n o e v e n a g e lc o n d e n s a t i o n ；b a s i c c a t a l y s i s ；3 - c y a n o f l a v a n o n e ；6 - a m i n o - 2 ，1 0 d i m e t h y l 一7 - s u b s t i t u t e d 一7 - - 5 ，1 3 一d i o x a - 1 4 一a z a b e n z o a n a p h t h a c e n - 8 一o n e ；r e g i o s e l e e t i v i t y ；s o l v e n te f f e c t i i i 浙江理工大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文，是本人在导师 的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已明确注明和引用的内容外，本论文 不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰 写，我对所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 么飘rll1 虱 酪 戡姊叶 位： 浙江理工大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权浙江理工 大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 学位论文作者签名 日期： 。q 萨 保密1 ：3，在 不保雹 年解密后使用本版权书。 指导教师签名：弘 e t 期：d 户年乡月 浙江理工大学硕士学位论文 1 1 串联反应及其在有机合成中的应用 第一章绪论 串联反应f l 】( t a n d e m c a s c a d e d o m i n o s e q u e n t i a lr e a c t i o n s ) 通常泛指在相同的反应环 境下经历两步或多步连续发生而不需要中间体分离，直接得到最终产物的一连串反应的过 程，同时伴随着两个或两个以上新键的形成。在最典型的情况下，串联反应中的第一步反 应所生成的产物一经形成( 许多初始原料甚至有可能尚未反应) ，立刻与已存在于反应体 系中的另一试剂( 或反应物) 作用，进入第二步反应，依次类推。有时，所谓的“一锅法” 反应也归入串联反应类型，因为从总体操作效果来看，二者是类似的( 即省略了中间产物 的分离、提纯过程，使多步反应依次在同一容器中发生) 。但是二者还是存在着明显的区 别，串联反应是由反应物内在的反应性来决定反应的次序( 所有反应物均在反应初加入， 中途不再补加任何试剂或反应物) ，而“一锅法 反应则是通过在不同时机加入不同试剂 或反应物来调控整个反应发生的次序。 9 o 1 卜 2 0 h 网流 c f 3 c 0 2 h 西矿 8 0 一。矿 - 卜 0 h 加成环化 s c h e m e1 1 硫代吗啉类化合物的串联合成 近年来绿色合成受到人们的关注，设计新颖、高效、高选择性的合成方法是方法学研 究的主要任务。与传统的合成方法相比较，串联反应合成过程中丢失的原子数较少，符合 绿色合成中原子经济性的原则；另外一步反应操作可以避免中间体繁琐的分离和提纯过 程，大大简化了合成的操作，减少了有机溶剂的使用和废物的排放，节省了合成的时间， 1 浙江理工大学硕士学位论文 节约了合成的成本，因而是绿色合成化学的一种重要的手段【2 1 。 根据反应的特点，串联合成可以分为分子内与分子间串联反应两大类。 分子内的串联反应即多步合成发生在同一个分子内的反应，此类反应的底物上常有多 个反应位点，可生成一些复杂的多环化合物。 h a r t 等f 3 】报道了硫唑啉化合物氧化所得亚砜在三氟乙酸作用下经过开环、加成环化及 不可逆脱氢反应等串联过程，合成了硫代吗啉类化合物( s c h e m e1 1 ) 。 p h m e n e t 3 t h fn 3 5 3 s c h e m e1 2 稠合环丁烯酮的串联合成 体 m m o o r e 等人4 1 利用环丁烯酮在e t 3 n 作用下发生分子内的炔。联烯重排，生成的联烯继而 连续发生环加成与骨架重排反应，最终生成了稠合的环丁烯酮衍生物( s c h e m e1 2 ) 。整个反 应过程只需要几秒钟即可完成，该过程包括了5 个新键的生成，合成的效率非常高。 n 一 s c h e m e1 3 环己烯并吡咯烷衍生物的串联合成 h c 0 2 m e r 2 k i y o s e it a k a s u 等a t 5 1 将含有多双键的对甲苯磺酰胺化合物在苯溶液中用自由基引发 剂处理，经过双键加成反应得到自由基中间体，最后环化生成了环己烯并吡咯烷衍生物 ( s c h e m e1 3 ) 。 2 一 l l 叫j m 浙江理工大学硕士学位论文 分子内的串联反应往往利用自身官能团的活性完成一系列的串联过程，但由于自身官 能团的局限性及底物制备的困难性，因此在利用简单原料串联合成复杂分子方面的应用受 到了很大的限制。分子间的串联反应则可以很好地克服上述的问题，通过底物上官能团的 变化，可方便地实现分子合成的多样性与复杂性。因此近年来分子问串联反应的研究越来 越多。分子间串联反应可以分为两分子串联反应和多分子串联反应。 两分子的串联合成既多步反应发生在两个相同或不同的底物分子间。女l ：l b a l l i n i 等【6 】报 道3 ，5 一二烷基苯乙酮的合成，该化合物是具有潜在抗增殖活性的类维生素a 酸的重要中间 体。通过1 ，3 一二硝基烷烃和共轭烯二酮在1 ，8 一二氮杂双环 5 4 o 】十一一7 一烯( d b 奶作用下经历 亲电加成反应、脱去亚硝酸及酸催化芳环化过程合成了3 ，5 二烷基苯乙酮，该法产物单一、 无烷基异构现象( s c h e m e1 4 ) 。 r r g + l c 晋 o r 2 r 2 h c l - o s c h e m e1 4 3 , 5 - - 烷基苯乙酮的合成 + 诊c h o p d 丽( o a _ c h r s c h e m e1 5 唑烷酮化合物的串联合成 o r 2 c h o 陆熙炎等【7 1 报道了醋酸钯和溴化锂催化下，联烯酰胺化合物和丙烯醛发生两分子的串 联反应，以6 0 , - - , 8 5 的产率合成了唑烷酮衍生物( s c h e m e1 5 ) 。 浙江理工大学硕士学位论文 d 。氓羔e o j i q 。h 叫 o - jr e ri s c h e m e1 6 由p h 3 p 引发的分子问串联反应 此外，该课题组还报道了一个由三苯基磷引发的串联反应【踟( s c h e m e1 6 ) ，以7 1 9 2 的产率合成了二氢呋喃并环己酮化合物。 与传统的双分子反应相比，多分子串联反应具有更高的会聚性与反应位点的多变性【9 1 ， 因此产物在结构上能体现更高的复杂性与多变性。根据起始底物的组分种类，多分子串联 合成又可以分为两组分多分子和多组分多分子反应。 两组分多分子串联反应即来自于两个组分的多个分子在一个体系内连续发生多步反应 形成若干个新化学键的反应模式。如王彦广教授等人报道，利用两分子芳醛和三分子的丙 炔酸乙酯为起始原料，通过串联反应可以得到结构复杂的多环高取代化合物1 0 ( s c h e m e 1 7 ) 。在这个反应中，尽管只有两种组分，但实际上有五个分子参与了反应，在同一个反 应体系里经历一次合成操作生成了4 个新的碳一氧键和4 个新的碳碳键，此反应体现了极 高的原子经济性与成键效率。 _ c 0 2 e t r； 由+ h 一吼e t 鬟茅 s c h e m e1 7 三乙胺催化串联合成多环高取代四氢呋喃化合物 l i u 等人报道了微波促进下利用邻氨基苯甲醛与n 叔丁基氧酰基甘氨酸为原料进行 的两组分三分子串联合成喹啉并苯并二氮杂卓的反应( s c h e m e1 8 ) ，这也是两组分多分子串 4 浙江理工大学硕士学位论文 联反应的一个很好的实例。 取：一：奠备 b o cp ( s c h e m e1 8 喹啉并苯并二氮杂卓的串联合成 。 多组分多分子串联反应就是三个或更多的化合物以一锅煮的方式，经过多步的有序反 应，最后生成一个包含所有组分主要结构片段的的新化合物的过程。许多重要的人名反应 都属于多组分串联反应。例如s t r e c k e r 氨基酸合成【1 2 】、d o e b n e r 喹啉合成 1 3 】、m a n n i c h 氨基酮合成f 1 4 】、u g i 反应【1 5 】等( s c h e m e1 9 ) 。 _ h 2叩h 2 rcho+nh3+h c n + 影人c n 霄人c o o hs 饨c k e 懒酬o n 。8 5 0 旷、吖、 9 n t h r n r 2 9 c ? 贝c 叫一 d o e b n e rr e a c t i o n ，18 8 7 2 0 一叭酣心m a n n 帆ac 1 o n 1 9 1 2 如r y 、r 4 o r 1 r i c h o + r 钓h 2 + r o o h + r c 呻r k义r 4 s c h e m e1 9 一些经典的多组分多分子串联反应 u g ir e a c t i o n ，19 5 9 多组分多分子的串联反应可以很容易地通过调节各组分上取代基的种类而实现目标分 子的多样性和复杂性，因而近年来这种类型的串联反应颇为引人注目。如a 氨基腈多组分 多分子的串联合成( s c h e m e1 1 0 ) ，四组分串联合成4 一芳基1 ，4 二氢吡啶衍生物的反应 1 7 ( s c h e m e1 1 1 ) 和四组分合成1 , 2 ，4 ，5 四芳基咪唑衍生物的反应【1 8 】- 等( s c h e m e1 1 2 ) 。 5 即 浙江理工大学硕士学位论文 a r c h o 、r 1 c h o “+ m e 3 s i c n 嵩争r 人并一 一 。 n o s c h e m e1 1 0o r - 氨基腈的串联合成 + ，八+ m 。a c 砖_ o r l r s c h e m e1 1 14 一芳基一l ，4 一二氢吡啶衍生物的串联合成 l v o h 砰人o + a p n h 2 + 2 n h 4 0 a c + a c h o 1 2 ( 1 0m 0 1 ) h s c h e m e1 1 2 1 , 2 , 4 ，5 - 四芳基咪唑衍生物的串联合成 最近王彦广教授报道了一分子醛、一分子含有a 一活泼氢的酮及两分子丙二腈发生的三 组分四分子的串联反应，得到具有极强荧光性质的多取代2 , 6 二腈基芳胺类化合物1 9 】 ( s c h e m e1 1 0 ) 。 r 3 妣了。+ 2 c n n 志 r 3 、 州l v j u u w n h 2 s c h e m e1 1 0 微波促进串联合成2 , 6 - 二腈基芳胺类化物 r l c n 此外，串联反应也己成功地应用于一些不对称合成中，特别是对于具有复杂结构和光 学活性的天然产物的合成，串联反应充分显示了较一般合成方法的优越性。手性中心无需 经历多次合成反应而引起其光学活性的失去或降低，产物一般可保持很高的光学活性。例 如f u l 【u y 锄a 研究小组【2 0 1 和s c h r e i b e r 研究小组叫都利用u g i 四组分的串联反应分别合成得到 了天然产物e c t e i n a s c i d i n e7 4 3 的重要前体( s c h e m e1 1 2 ) 和结构复杂的多环天然产物中问体 ( s c h e m e1 1 3 ) 。 6 ， n 卜n o o h 2 n h n h 2 o 下b d + m e o h 。回流 + m e 9 0 y i e l d s c h e m e1 1 2e c t e i n a s c i d i n e7 4 3 重要前体的串联合成 h 2 c n v 缸 。渊 m c o h t h f - - 4 8 h ，6 7 i ( p r h s c h e m e1 1 3 结构复杂的多环天然产物中间体的串联合成 i ( p r ) 3 朱成建等人2 2 1 利用镧系金属三氟磺酸盐与手性配体催化下芳醛、脲及活性亚甲基化合 物之间的不对称串联合成，以7 8 9 0 的产率) f l 之 9 0 e e 值获得了具有高度光学活性的二氢 嘧啶酮化合物( s c h e m e1 1 4 ) 。 7 浙江理工大学硕士学位论文 南c h o + m 。从0 0 耐+ 酬且监l n ( o t f b 壹, r t r l 早螬 s c h e m e1 1 4 光学活性二氢嘧啶酮化合物的串联合成 i h 高效( 包括高选择性) 、简捷、无污染、无浪费是有机合成所追求的理想境界。就具 有复杂结构的目标分子而言，利用串联反应来进行合成无疑具有明显的优越性。确实，在 过去数年中，涉及串联反应的合成报道与十年前相比已有明显的增长，应用的范围也有显 著的拓宽。新的串联反应不断涌现，精彩的实例( 特别是在复杂天然产物合成中的应用) 更是层出不穷。可以预言，串联反应的春天已经来到。 1 - 2 本文研究工作的设计思路 f i g1 2 合成设计分析图 纵观前述的合成实例不难发现，可以发生串联反应的分子在结构上必须具有多个可发 生化学反应的区域或官能团。因此，本文拟合成3 ( 2 羟基5 一甲基苯基) 3 氧代丙腈，这是 浙江理工大学硕士学位论文 一个具有多反应位点的分子。如图所示( f i g1 2 ) ，在这个底物分子中同时含有两个可以发 生亲核反应与两个可以发生亲电反应的区域，具备发生串联反应的分子结构要求。于是我 们的研究工作首先从3 ( 2 羟基一5 一甲基苯基) 3 - 氧代丙腈与醛进行k n o e v e n a g e l 缩合反应展 开。据文献调研，有关于3 一( 2 一羟基一5 一甲基苯基) 一3 一氧代丙腈的制备与合成应用的报道极少 【2 3 】，这为本文研究工作的新颖性提供了基础。 9 浙江理工大学硕士学位论文 第二章紫外光促进f r i e s 重排反应合成3 一( 2 羟基一5 甲基苯基) 一3 一氧代丙腈 2 1f r i e s 重排反应及其应用 经典的f r i e s 重排是指由芳香酚酯在l e w i s 酸作用下受热进行转化重排生成邻酰基酚或 对酰基酚的反应( s h e m e2 1 1 ) 。当x 基团为氮或硫原子时，也可以发生类似的重排反应，称 之为氮杂或硫杂f r i e s 重排，生成相应的酰基芳胺或酰基芳基硫酚，因此该类反应在有机合 成中占有重要的地位【2 4 1 。例如，工业上大规模制备对乙酰基氨基酚，其中关键的一步即是 f r i e s 重排反应【2 5 ( s c h e m e2 1 2 ) ，而对乙酰基氨基酚是最常用的解热镇痛药物之一。 x - - o 。n h ，s r x h r + 向 ri c r i i o s c h e m e2 1 1 经典的f r i e s 重排反应 - o c o c h 3 譬幕 h 。 卜l 兰o w n h 2 0 h ，h c i - - i c 2 h 5 0 hn h 3 h 。；：i 二二卜n h c 。c h ， s c h e m e2 1 2 对乙酰基氨基酚的合成路线 在经典的f r i e s 重排中，反应通常需要在l e w i s 酸催化下经历高温( 1 5 0 2 0 0 0 c ) 才能 进行。常用的催化剂有a 1 c 1 3 ，z n c l 2 ，z r c l 4 、c f 3 c o o h ，b f 3 0 e t 等。尽管在此条件下可 以获得较高的反应产率或邻对位选择性，但产生的废酸对环境造成了极大的污染，同时生 产成本和设备要求高，操作安全性差。 紫外光作为一种促进有机合成反应的绿色化学手段，近年来已越来越受到人们的关注 和重冽2 酬。一些在常规条件下需要高温高压或特殊催化剂存在的合成反应，在温和的光照 条件下即可顺利发生，避免了使用特殊的设备装置和催化剂，降低了生产成本；此外，光 作为有效的引发手段，还可以使一些常规加热条件下无法发生的化学反应在紫外光照下顺 利进行，或得到与常规加热条件下完全不同的产物结构与产率分布。例如，中科院理化所 1 0 塑 堕 e r，=9 0 i i c 。：黼p 浙江理工大学硕士学位论文 王雪松研究员等【2 7 】采用光化学反应的新工艺合成维生素d 2 就是光促有机合成反应成功应 用于工业生产的一个典型例子( s c h e m e2 1 3 ) 。维生素d 2 光甾醇光照后经单重激发态环断 键反应生成相应的预维生素，后者再经过1 ，7 氢迁移及o 重排反应可方便地得到维生素d 2 ， 大大简化了原有的生产路线。 h r h 维生紊d 2 光甾醇预维生素d 2 r 维生索d 2 s c h e m e2 1 3 紫外光促进合成维生素d 2 的关键步骤 r 近年来人们研究发现，f r i e s 重排可以在紫外光照射下进行，在该条件下反应无需要催 化剂，一般可以在室温下完成且后处理简掣2 8 1 。此外一些在高温酸性条件下容易发生转化 的官能团在光促f r i e s 重排条件下可以很好地保留。例如，光促进f r i e s 重排反应可成为制 备取代苯并呋喃【2 9 ( s c h e m e2 1 4 ) ，大环内酰胺【3 0 ( s c h e m e2 1 5 ) 等化合物的关键步骤。 o | l 0 c p h h v - - - + p ht h ea qh c i h v ( 3 5 0 n m ) ，b e n z e n e ，4 h r r 垦竺旦! 圣：鉴! ! q ! a c e t o n e ，r e f l u x ，2 0 3 r s c h e m e2 1 4 取代苯并呋喃合成 h v c o z m e 丽而石而 2 3 0 c r s c h e m e2 1 5 大环内酰胺合成的关键步骤 1 l c 0 2 m e 浙江理工大学硕士学位论文 由此可见，光作为一种廉价的“非常规物质态”的化学试剂，在有机合成中有着十分重 要的作用和应用价值。因此本文以紫外光促进的f r i e s 重排反应合成3 一( 2 羟基一5 一甲基苯 基) 3 一氧代丙腈，此法能较好地避免氰基的转化。 2 2 影响3 ( 2 羟基孓甲基苯基) 3 氧代丙腈合成的因素 2 2 1 2 氰乙酸对甲苯酯的制备 o h o c o c h 2 c n ll o c c 邺n 笔訾， i i c h 3 c h 3 s c h e m e2 2 12 一氰乙酸对甲苯酯的制备 以对甲基苯酚和氰乙酸为原料，在n ，n 一二环己基碳酰亚胺( d c c ) 和催化量的4 - n ，n 二甲氨基吡啶( d m a p ) 作用下以8 8 产率制各了2 氰乙酸对甲苯酯。d c c 是一个良好的酰 基化试剂，首先将氰乙酸转化成反应活性更高的氰乙酸酐，后者接受酚羟基的亲核进攻， 经过加成消除过程得到目标化合物。d m a p 是酰化反应常用的催化剂，可极大地提高反应 的速率及转化率。 2 2 2 紫外光促进的f r i e s 重排反应制备3 ( 2 羟基- 5 一甲基苯基) 3 氧代丙腈 审一 o c h 2 c n s c h e m e2 2 2 3 - ( 2 一羟基- 5 - 甲基苯基) - 3 - 氧代丙腈的合成 2 氰乙酸对甲苯酯溶液在室温下经2 5 4 n m 的紫外光照射发生f r i e s 重排反应制得3 ( 2 一 羟基一5 甲基苯基) 一3 一氧代丙腈。尽管该反应存在一些光促反应的通病，如反应产率较低、 反应时间较长等，但该反应仍然具有合成路线简捷、操作安全等优点。从对甲苯酚出发， 只需两步即可得到目标化合物。此外，目标化合物还可以由其它合成路线获得，例如： ( s c h e m e2 2 3 ) 。 1 2 浙江理工大学硕士学位论文 c h 伽铲h 肛肛竺 i ( ；i ；) ，c 矗h ，；3 万m g - b r h 厂一、o 彳h c h c 3 h ，c r 0 3c h 厂n 一、o 旨c c 屿h 3 n b s c h 从篡c h 肛一c h 肛o 严h ：洲 o 。 o ” o 由上述合成路线可以看出，同样从对甲苯酚出发，反应需要经过七步才能获得目标化 合物，且还需要使用剧毒的氰化钠试剂，因此可以预计反应总收率不会很高，很可能与光 照重排反应的收率接近。光促反应在此合成实例中体现出了它的优越性。 2 2 3 紫外光谱定量分析法的依据 a o 0 - j 导 o j o c o ) f i g2 2 6 底物浓度与反应转化率曲线图 从图中可以看到，底物浓度与反应转化率成反抛物线的关系。在稀溶液条件下反应物 的转化率较高溶液条件下高，当底物浓度高于3 3 x 1 0 之m o l l 时，反应转化率基本不再受到 底物浓度变化的明显影响。考虑到每次合成的效率，确定反应液中底物的浓度为 1 o 1 0 m o l l 。 2 3 光照反应条件的确定 在使用波长为2 5 4 n m 的低压汞灯为照射光源时，由氰乙酸对甲苯酯经紫外光照射重排 生成3 ( 2 一羟基5 甲基苯基) 3 氧代丙腈的反应条件确定为： 光照时间为9 h ； 以三氯甲烷为溶剂； 反应的浓度为1 8 3 x 1 0 弓m o l l 1 7 浙江理工大学硕士学位论文 第三章三分子串联合成6 氨基一2 ，1 0 二甲基7 取代基7 氢化 5 ，1 3 二氧代1 4 氮杂苯并【口l 并四苯8 一酮 3 1 研究的背景与意义 在多步串联合成中，i 主l k n o e v e n a g e l 缩合为起始步骤的多步合成反应是构建一些具有复 杂结构或多官能团取代化合物的重要手段 1 a , l b 】，其中研究最多的是k n o e v e n a g e l h e t e r o d i e l s a l d e r 串联反应【3 ，由此反应可制备一些多取代或高度稠环的吡喃衍生物，例如1 ，4 苯醌并 双吡喃化合物的合成【3 2 ( s c h e m e3 1 1 ) ，吡喃并喹啉衍生物的合成【3 3 l ( s c h e m e3 1 2 ) 及吡喃 并吡咯衍生物的合成【3 4 l ( s c h e m e3 1 3 ) 等。 h o o o l h i o h s c h e m e3 1 1 1 ，4 - 苯醌并双吡喃化合物的合成 r 。+ 颐y 骂l z i3 h i h s c h e m e3 1 2 吡喃并喹啉衍生物的合成 1 8 浙江理工大学硕士学位论文 o + 2 c h a c o o n a - - - = - - - - l a c 0 h s c h e m e3 1 3 吡喃并吡咯衍生物的合成 此外，最近也有文献报道 k n o e v e n a g e l h y d r o g e n a t i o n - r o b i n s o n ，k n o e v e n a g e l e l e c t r o c y c l i z a t i o n 及k n o e v e n a g e l e p i m e r i z a t i o n 等串联反应也是制备复杂结构杂环化合物的有效途 径，例如苄基环己二酮化合物【3 5 1 ( s c h e m e3 1 4 ) ，吡喃并吡哺酮衍生物【3 6 1 ( s c h e m e3 1 5 ) n n 己酮 螺】- 1 ，3 茚二酮衍生物【3 7 l ( s c h e m e3 1 6 ) 等的合成。 o e + p h c h o 2 o 八诊0 1 r 3 s c h e m e3 1 4 苄基环己二酮化合物的 + o 2 r 4 a l a n i n e c h 3 c 0 2 e t ，ao rm w - - - - - - - - - - - - - - i _ h 2 0 一 冷确 合成 r 。矽 r 2 3 r 3 s c h e m e3 1 5 吡喃并吡喃酮衍生物的合成 r c h o + 2 o 3o 0 2 e ql - p r o l i n e m e o h ，2 5 0 c 。积a r o f 。蚤 s c h e m e3 1 6 环己酮【螺i l 3 一茚二酮衍生物的合成 1 9 浙江理工大学硕士学位论文 由此可见，以k n o e v e n a g e l 缩合反应为起始步骤的多步串联合成在制备一些具有复杂结 构的杂环化合物方面显示出了强大的构建能力。为了进一步拓展以k n o e v e n a g e l 缩合为引导 的多步串联合成的反应类型，本文以3 ( 2 一羟基一5 甲基苯基) 3 氧代丙腈与醛在碱性条件下 的反应为对象，展开论文的研究工作。 3 2 对甲氧基苯甲醛与3 ( 2 羟基5 甲基苯基) - 3 氧代丙腈的反应 c h 肛o 咖h 即n + 邸。d cc h 从c 。c 邺n + 邸。剐 t o l u e n e ，3 h ，r t 0 2 e qe t 3 n m e o h ，4 h ，r t 黄色固体 白色固体 0 2 e qe t 3 n s c h e m e3 2 1 对甲氧基苯甲醛与3 - ( 2 - - 羟基5 一甲基苯基l - 3 一氧代丙腈的反应 将对甲氧基苯甲醛与3 ( 2 羟基5 甲基苯基) 3 一氧代丙腈在0 2 e q 三乙胺作用下反应时 ( s c h e m e3 2 1 ) 可以发现，当反应在室温下甲苯中进行时，一种黄色固体沉淀随反应进行不 断析出，而同样的反应若在甲醇中进行时则随着反应的进行有一种白色固体沉淀产生。黄 色固体的熔点为2 9 1 2 9 2o c ，而白色固体的熔点为1 2 2 1 2 3o c ，这种截然不同的实验现象引 起了我们的关注。于是，我们首先对这两种化合物进行了谱学的分析与鉴定。 对于白色化合物来说，在其1 h n m r 谱图( 附录i i ) 中可以看到化学位移分别在2 3 5 p p m 和3 8 5 p p m 的积分为3 个质子的两处单峰，这对应于底物上的芳甲基与芳甲氧基的质子信 号。6 9 4 7 7 5 p p r n 的苯环区有积分为7 个氢原子的信号峰，这恰好是两个底物按1 ：1 摩尔比 进行反应所生成产物中芳环区域应有的质子信号数目。化学位移分别在4 1 3 p p m 和5 3 9 p p m 的积分为1 个质子两处二重峰，说明该化合物除芳环外有两个相邻的次甲基。值得注意的 是，在底物的1 hn m r 谱图( 附录i ) 中的低场区1 1 2 6 p p m t k 的酚羟基信号在白色化合物的氢 谱中已完全消失，说明该酚羟基失去质子参与了反应。结合底物的反应活性与己知的化学 知识，我们判断此白色化合物应为3 氰基黄烷酮衍生物，其结构如图( f i g3 2 1 ) 所示。 我们的判断进一步由该化合物的1 3 cn m r 谱( 附录i i i ) 得到了证实。谱图中的1 6 个碳信 号数目与结构式所示分子中应有的可以给出碳信号的碳原子数目相等，且各碳信号的化学 位移与推测结构分子中各碳原子的性质相匹配。 浙江理t 大学硕士学位论文 o f i g3 2 1 白色固体的分子结构 此外，在该化合物的傅立叶红外光谱图( 附录i v ) 中可以看到1 7 0 7 c m 1 处芳香羰基的特征 吸收峰，以及2 2 5 9 c m 。1 处氰基尖锐的特征吸收峰。 电子轰击质谱图( 附录v ) 中的分子离子峰为2 9 2 ，而所推测结构化合物的分子量为2 9 3 。 在含氮化合物中m 1 峰的出现是十分普遍和常见的，所以质谱数据也与所推测结构化合物 的分子量十分吻合。因此，综合上述谱学数据，白色化合物是6 甲基一2 一( 4 甲氧基苯基) 3 氰基黄烷酮，该化合物由对甲氧基苯甲醛与3 ( 2 羟基一5 一甲基苯基) 3 氧代丙腈在三乙胺催 化下首先缩合成k n o e v e n a g e l 烯烃，继而发生分子内亲核加成反应所得，反应式如下所示 ( s c h e m e3 2 2 、l 。 衄嚣等 c h 眦。d 蚀一一鹎驰ne oo c l s c h e m e3 2 2 6 - 甲基一2 - ( 4 - 甲氧基苯基) 3 一氰基黄烷酮的合成 o o c h 3 为了得出黄色固体的分子结构，首先我们对它进行了谱学分析。在其1 hn m r 谱图( 附 录v i ) 中可以看到化学位移分别在2 3 4 p p m 、2 4 3 p p m 和3 6 1 p p m 的积分为3 个质子的三处单 峰，这对应于底物上的2 个芳甲基与1 个芳甲氧基的质子信号，这说明两个底物按1 ：2 摩尔 比进行反应且对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1 。在底物的1 hn m r 谱图( 附录i ) 中低场区 1 1 2 6 p p m 鲥：的酚羟基信号在黄色化合物的氢谱中已完全消失，说明该酚羟基失去质子参与 了反应。值得注意的是苯环区域有积分为1 2 的氢信号，而三分子反应所得的产物理论上应 在芳环信号区域出现l o 个质子信号峰，实验数据与理论推测不完全符合，说明在这1 2 个氢 中还包含其它在低场区域产生信号的质子。此外，我们还可以看到化学位移为5 4 0 p p m 处 2 1 浙江理工大学硕士学位论文 有一个积分为1 个质子的单峰，由此可以推断黄色化合物中可能存在一个s p 3 杂化的碳原子， 且与之相邻的碳原子上都不含氢原子。与一般s p 3 杂化的次甲基相比，该次甲基的氢信号明 显地向低场偏移，说明该次甲基极有可能与双键相连。 该化合物的b cn m r 谱图( 附录v i i ) 中的2 6 个碳信号数目与底物按1 ：2 摩尔比反应生成的 产物理论上应有的碳信号数目相等，说明在该反应过程中没有发生任何含碳基团的丢失。 在其它高场区域除芳甲基和芳甲氧基碳信号外，只有3 4 1 6 p p m 处一个碳信号，此峰应归属 于s 杂化的碳原子。此外，d e p t - 1 3 5 0 碳谱( 附录) 中清楚地显示了化合物结构中没有亚 甲基产生的倒峰，高场区域的信号对应2 个芳甲基与1 个芳甲氧基的碳