（化学工程专业论文）格列齐特的合成.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 格列齐特( g l i c l a z i d e ) 是第二代磺酰脲类口服降糖药，具有降血糖和改善凝血功能的双重 作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病j i 管并发症的发生。本 文在综述文献合成方法基础上寻找一条适合工业化生产的合成路线。 本论文研究以环戊烷邻二甲酰亚胺为原料经过还原、弧硝化、还原反应，再与对甲苯磺 酰脲缩合反应合成格列齐特的路线，重点考察了各步反应巾各影响因素对产物收率的影响。 存酰业胺还原反应中，用k b h 4 代替“a j h 4 ，用z n c l 2 代替a 1 c l 3 ，甲苯和t h f 代替t h f ， 即降低了成本，又减少环境污染，。重点考察了该还原反应中的甲苯和t h f 投料比，钾硼氢 和氯化锌的比例，反应时间和温度及反应产物提纯等的影响，优化各步反应条件，收率达 8 5 。 在氮杂环亚硝化反应中，重点考察了反应中的温度、p h 及浓度的影响，反应几乎等虽 进行，收率达到9 9 5 。 在亚硝基化合物的还原反应中，用z n 和h c i 来代替l i a l l 4 4 又用n a o h 沉淀z n c l 2 ， 既降低了成本，又利于三废处理。重点考察r 还原剂及酸的选择，使其适用于工业化生产。 收率达到9 3 1 。 在格列齐特合成反应，重点考察了溶剂的反应时间，温度，侧链投料量及加水帚等对反 应的影响。 以环戊烷邻二甲酰亚胺计算，收率为6 9 ，该路线工艺简单、原料易得、收率高、成 本低、适合工业化生产。 关键词：格列齐特；合成；环戊烷邻二甲酰亚胺，对甲苯磺酰脲。 4 塑垩奎兰堡兰兰竺堕茎 a b s t r a c t g l i c l a z i d ei sas e c o n d g e n e r a t i o no r a ls u l p h o n y l u r e ad r u g i ti su s e df o rd i a b e t e sm e l l i t u s ，i t s f u n c t i o n sh a v eb o t hr e d u c i n gt h ea m o u n to fb l o o ds u g a ra n di m p r o v i n gt h ep o w e ro fc m o r i tn o t o n l yc a l li m p r o v e t h em e t a b o l i s mo ft h ed i a b e t e sm e l l i t u sp a t i e n t sa n da l s oc a ni m p r o v eo rs u s p e n d t h eo c c u r r e n c eo fb l o o dv e s s e lc o m p l i c a t i o n o nt h eb a s i so fc o m b i n i n gt h er e l e v a n tr e f e r e n c e s ，t h e p a p e r i ss e e k i n gf o ras y n t h e t i cr o u t es u i t a b l ef o rt h el a r g e s c a l ei n d u s t r i a lm a n u f a c t u r i n g ， t h ep a p e ri n v e s t i g a t e st h es y n t h e t i cr o u t eo fp r e p a r i n gg l i c l a z i d e w h i c hi ss y n t h e s i z e df r o m o p e n t a d i c a r b o x i m i d eb y d e o x i d a t i o n ，n i t r o s a t i o n ，d e o x i d a t i o na n dc o n d e ns a t i o n w i t h p - t o l y l s u l p h o n u r ei nt h i ss y n t h e t i cr o u t e i tf o c u s e so nt h ee f f e c to ft h ey i e l dc a u s e db ye a c hf a c t o r d u r i n ge a c hm a n u f a c t u r i n gs t e p 1 1 1t h er e d u c t i o nr e a c t i o no fi m i d e l i a l h 4a n da 1 c 1 3a r er e p l a c e dw i t hk b h 4a n dz n c b r e s p e c t i v e l y i n t h i s r e a c t i o n ，t e t r a h y d r o f u r a n ( t h f ) i s a l s o r e p l a c e d w i t ht o l u e n ea n d t e t r a h y d r o f u r a n t h r o u g ht h e s ei m p r o v e m e n t s ，b o t hc o s ta n de n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o nc a nb e d e c r e a s e d t h ee m p h a s i sw a sp l a c e do ni n v e s t i g a t i n gt h ei n f l u e n c e so ft o l u e n e t h fr a t i o ，k b h 4 一 z n c l 2r a t i o ，r e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dp u r i f i c a t i o n b a s e do nt h i si n v e s t i g a t i o n ，t h e r e a c t i o nc o n d i t i o n sc a nb eo p t i m i z e da n dt h ey i e l dc a r lb e8 5 i nt h en i t r o s a t i o nr e a c t i o n ，t h ee m p h a s i sw a sp l a c e do ni n v e s t i g a t i n gt h ei n f l u e n c e so f t e m p e r a t u r e p ha n dc o n c e n t r a t i o n t h er e a c t i o nw a sp r e c e d e da l m o s ta te q u i v a l e n ta m o u n ta n d t h ey i e l dc a nb ea sh i g ha s9 9 5 i nt h er e d u c t i o nr e a c t i o no fn i t r o s o c o m p o u n d ，l i a l h 4i sr e p l a c e dw i t hz na n dh c i i nt h i s r e a c t i o n ，z n c i ：i sd e p o s i t e dw i t hn a o h i ns u c hw a y , t h ec o s tc a nb ed e c r e a s e da n dt h ew a s t ec a n a l s ob ee a s i l yt r e a t e d t h ee m p h a s i sw a sp l a c e do nt h es e l e c t i o no fr e d u c t a n ta n da c i d m a k et h e b e s ts e l e c t i o nt ol e ti tb es u i t a b l ef o rt h ei n d u s t r i a lp r o d u c t i o n t h ey i e l dc a nb e9 3 1 i nt h es y n t h e s i sr e a c t i o no fg l i c l a z i d e ，t h ee m p h a s i sw a sp l a c e do ni n v e s t i g a t i n gt h e i n f l u e n c e so fr e a c t i o nt i m e ，t e m p e r a t u r e ，s i d ec h a i n ，m a t e r i a li n p u ta m o u n ta n dw a t e ra d d i t i o n a m o u n t t h ew h o l es y n t h e t i cr o u t eh a sat o t a ly i e l do f6 9 ，c a l c u l a t e db a s e do no p e n t a d i c a r b o x i m i d e t h es y n t h e t i cr o u t ea p p l i e de n j o y ss u c ha d v a n t a g e s ：s i m p l i c i t y , m a t e r i a l e a s y o b t a i n i n g ， l l i g h y i e l d 1 0 w e x p e n d i t u r e a n dt h i ss y n t h e t i cr o u t ei ss u i t a b l ef o r t h el a r g e s c a l ei n d u s t r i a l m a n u f a c t u r i n g k e yw o r d s ：g l i c l a z i d e ；s y n t h s i s ；o - p e n t a d i e a r b o x i m i d e ；p - t o l y l s u l p h o n u r e a 5 一 塑垩查兰望主兰壁堡茎 第一章文献综述 1 1 糖尿病药物的国内外发展动态 糖尿病是一种体内胰岛素分泌绝对或相对不足而以高血糖为特征的内分泌代谢病症，这 种长期持久的高血糖，将导致人体各组织、器官的损伤、功能缺陷和衰竭。根据发病原因不 同，可将其分为继发性糖尿病和原发性糖尿病两种情况。原发性糖尿病占糖尿病的绝大部分。 按照是禽依赖于胰岛素，原发性精尿病又分为i 刑糖尿病即胰岛素依赖型( 1 d d m ) 和l i 型 糖尿病即非胰岛素依赖型( n i d d m ) 。随着人类寿命的延氏，生活水平的提高，老龄化社会 的形成，1 i 健康的饮食习惯、更加紧张的生活，越来越多久坐少动的牛活模式这些危险凶 素均导致了糖尿病的发病率的迅猛增长，肆虐全球。据世界卫生组织( w h o ) 统计，1 9 8 5 年全世界有3 0 0 0 万糖尿病患者，而在1 9 9 7 年公布的报告中，1 9 9 5 全世界共有糖尿病患者 1 2 5 亿人，据预测至2 0 2 5 年将猛增至3 亿。这种慢性进行性的全身性疾病及其并发症已成为 继心血管疾病和癌症之后发病率和死亡率最高的第三火疾病。而非胰岛素依赖型( n d d m ) 稽尿病，此型患者至少占8 0 以上。据九十年代初期的全隔流行病学调奋，我国糖尿病患 者己由8 0 年代的不足1 ，上升到现在3 5 以上。而在这些数量剧增的患者中，i i 型糖尿 病占，9 5 以上。早些时候存北京召开的第五届国际糖尿病联盟西太区会议透露，目前全球 已诊断的1 1 型糖尿病达1 5 亿人，我国已超过4 0 0 0 万人。这类疾病已严晕地威胁到我国人 民身体健康和生命安全。 i i 型糖尿病目前的治疗分为饮食与运动治疗，口服降糖药治疗与胰岛素治疗。饮食和运 动治疗是各种治疗的基础，适用于所有i i 型糖尿病患者，但绝大多数患者仅靠此难以达到预 期的效果。胰岛素治疗一般不主张用于i i 型糖尿病的一线治疗，而主要应用于其它药物难以 控制的高血糖或严重感染或酮症酸中毒急性期的治疗。目前，治疗糖尿病的主要物质分为四 大类。即n 一葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、双胍类及磺酰脲类脚潮“”“州”。概述如下： ( 1 ) a 一葡萄糖苷酶抑制剂类药物，其特点是在小肠段通过对葡萄糖苷酶的竞争抑制作用， 减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟在小肠中葡萄糖的吸收，从而使饭后血糖升高的幅 度下降( 本身不会导致低血糖) ，其还有降血脂作用，能起到防治糖尿病慢性并发症的作用。 由于n 一葡萄糖苷酶抑制剂特殊的作用机制以及昂贵的价格，因此一般不单独作为糖尿病的 一线治疗药物，目前应用于临床的主要阿卡波糖( a c a r b o s e ，拜糖平) 、伏格利波糖和米格 列醇( m i g l i t o l ，吡啶醇) 等3 种。( 2 ) 噻唑烷二酮类药物是近年来新开发的一种很有前途 6 堑垩查茎塑兰兰堡生苎 第一章文献综述 1 1 糖尿病药物的国内外发展动态 糖屎病是种体内胰岛素分泌绝对或相对不足而以高血糖为特征的内分泌代谢病症，这 种长期持久的高血糖，将导致人体各组织、器官的损伤、功能缺陷和衰竭。根据发病原因不 同，可将其分为继发性糖尿痫和原发性糖尿病两种情况。原发性糖尿病占糖尿病的绝大部分。 拔j 是甭依赖于胰岛素，原发性糖尿病又分为l 型糖屎痫即胰岛素依赖型( i d d m ) 和t i 酗 精尿病即i 0 胰岛素依赖型( n i d d m 。随着人类寿命的延长，e 活水平的提高，老龄化礼会 的形成，不健康的饮食列惯、更加紧张的生活，越来越多久坐少动的生活模式这些危险冈 素均导敛r 糖腺病的发病率的迅猛增长，肆虐全球。据世界卫生组织( w h o ) 统计，1 9 8 5 年全世界有3 0 0 0 力糖尿病患者，阳在1 9 9 7 年公布的报告中，1 9 9 5 全世界共有糖尿病患者 1 2 5 亿人据预测至2 0 2 5 年将猛增至3 亿。这种慢性进行性的全身性疾病及其并发症己成为 继心血管疾病和癌症之后发病率和死亡率最高的第三大疾病。而非胰岛素依赖型( n l d d m ) 糖尿病，此型患者至少占8 0 班上。据九十年代初期的全国流行病学调查，我国糖尿病患 者已由8 0 年代的不足1 ，r 于| 到现在3 5 以上。而在这些数量剧增的患者r hi i 型糖屎 病吁9 5 以上。早些时候在北京召开的第五届国际糖尿病联盟西太区会议透露，目前全球 已诊断的i 型糖尿病达l ，5 亿人，我同已超过4 0 0 0 万人。这类疾病已严重地威胁到我同人 民身体健康和牛命安伞。 i i 型糖尿痛目前的治疗分为饮食与运动治疗，口服降糖药治疗与胰岛素治疗。饮食和运 动治疗是各种治疗的基础，适用于所有1 1 型糖尿病患者，但绝大多数患者仅靠此难雌达到预 期的效果。胰岛素治疗一般小主张用于i i 型糖尿病的一线治疗，而主要应用于其它药物难以 控制的高血糖或严重感染或酮症酸中毒急性期的治疗。日前，治疗糖尿病的主要物质分为四 大类。即c t 一葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷- - 酾类、双胍类及磺酰脲类2 ”。概述如下： ( 1 ) o 葡萄糖苷酶抑制剂类药物，其特点是在小肠段通过对葡萄糖苷酶的竞争抑制作用， 减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟在小肠中葡萄糖的吸收，从而使饭后血糖升高的幅 度下降( 本身不会导致低血糖) ，其还有降血脂作用，能起到防治糖尿病慢性并发痤的作用。 由于q 一葡萄糖苷酶抑制剂特殊的作用机制以及昂贵的价格，因此一般不单独作为糖尿病的 一线治疗药物，目前应用于临床的丰要阿卡波糖( a c a r b o s e ，拜糖平) 、伏格利波糖和米格 列醇( m i g l i t o l ，吡啶醇) 等3 种。( 2 ) 噻唑烷二酮类药物是近年来新开发的一种很有前途 列醇( b i i g l i t o l ，吡啶醇) 等3 种。( 2 ) 噻唑烷二酮类药物是近年来新开发的一种很有前途 6 浙江大掌硕士学位论文 的胰岛素增敏剂，它不刺激胰岛素下可提高胰岛素作用，降低血糖，但不引起低血糖，不增 加体重。起到了改善i l 型糖尿病的“胰岛素抵抗”状态，对i i 型糖尿痫治疗有着非常重要的 意义，但因肝毒性问题影响其临床应用和推广。主要有曲格列酮( t r o g l i t a z o n e ，t g z ) 和 通过美国f d a 批准的罗格列酮( r o s i g l i t a z o n e ) 和吡格列酮( p i o g l i t a z o n e ) 。( 3 ) 双胍类 药物它不直接刺激胰岛素b 细胞的胰岛素分泌。它与组织受体结合，增加外周组织糖的无 氧酵解，促进葡萄糖利用。目前主要有二甲双胍( 甲福明、美迪康，m e t f o r m i n ) 和苯乙双胍 ( 降糖灵，p h e n f o r m i n ) ，丁双胍( 丁福明，b u f o r m i n ) 。由于苯乙双胍诱发乳酸性中毒而被 一些国家禁止在临床应用。而二甲双胍由于副作用少，故使用最为广泛。( 4 ) 磺酰脲类药物 是j 衄用最为广泛的抗糖约，已有4 0 余年历史，主要能促进刺激胰岛素释放，却不增加胰岛 素的合成。其药物分为第一代：如甲苯磺j 脲( t o l b u t a m i d e ) 、氯磺丙脲( c h l o r p r o p a m i d e ) 、 妥拉磺脲( t o l a z a m i d e ) 、醋酸己脲( a c e t o h e x a m i d e ) 等，第二代有格列苯脲( 优降糖 g l i b e n c l a m i d e ) ，格列吡嗪( 美吡达g l i p i z i d e ) 、格列齐特( 达美康g l i c l a z i d e ) 、格列 波脲( 克糖利g l i b o m u l i d e ) 、格列喹酮( 糖适平g l i q u i d o n e ) ，而格列美脲( g l i m e p i r i d e 亚莫利) 则属于新一代降糖药，是唯一证实有胰外作用的磺酰脲类口服降糖药，是第一个 f d a 批准可与胰岛素同时服用的磺酰脲类药物。 第代药物由于副作用较大和质量不稳定，目前临床已极少使用，而第三代目前常与其 它药合用，作为i i 型患者一- 线治疗用药，而第_ 代则是目前临床最为常用的l 服降糖药。格 列齐特与其它同类磺酰脲类的对比情况如表l ： 浙江大学硕士学位论文 表l 磺酰脲类降糖药的对比 甲苯磺丁脲格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 ( d 8 6 0 ) ( 优降糖) 相对作用强度 l 2 0 0 1 0 0 1 0 1 0 0 半衰期( h ) 3 51 0 1 63 7l o 1 2 达峰h j 问( h ) 3 41 2 l3 7 f 1 ：用持续时间( h ) 4 61 6 2 42 42 4 1 0 0 5 0 0 m g 次2 5 2 0 m g 次2 5 2 0 m g 次4 0 8 0 m g 次 用法和用量疵 每日1 次 每日卜2 次每日卜3 次每日卜2 次 肝内代谢盯内代谢、肾、粪 肝内代谢、肾 肝内代谢、7 0 肾 代谢途径脏排出9 0 ， 1 肾脏排出便各排 i l5 0 脏2 0 粪便排出 1 0 粪便 缓释片极少产生 给药量多易导 极易发生低血糖， 低血糖，不能用糖 致白细胞减少，尿病以外诸如糖 副作用与禁忌 老年人不宜用，肾同格列本脲 耐最异常，尿糖阳易产生磺酰脲 功能不全禁用 过敏 性，l 肾性糖尿，老 年性糖代谢异常。 抑制血小板凝集、 改善组织供粘附及增强纤维 代谢产物仍有活氧，血凝异常索的溶解而防治 性降糖作用适用和脂代谢异血凝和皿栓形成 其它作用 于甲苯磺丁脲无常，对糖尿病作用，有利于治疗 效者血管病变有一有视网膜视变，肾 定防治。脏病变的糖尿病 类者。 浙江大学硕士学位论文 1 2 格列齐特的药理及临床应用 格列齐特( 甲磺吡脲、g l i c l a z i d e ) 属于第二代磺酰脲类口服降糖药，它的主要特点是 口服吸收快，降姐糖活性比第一代大数十至上百倍，且引发低血糖，粒细胞减少，以及心 血管不良反应的发生率较小。它兼具有降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仪可以改善 糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生，在国内外已广泛用于 临床，成为目前治疗l i 型糖尿病最常用的药物之一。 格列齐特由法同s e r v i e r 公司开发，全球最早于1 9 7 2 年在法国卜市，商品名达美康、 d i a m i c r o n ，目前已经在世界上1 3 0 多个国家注册和销售。1 9 8 5 年引进r r 国后，得到了广人 医，t i 和专家的一致好评，现已成为我同第一线口服降糖药。 格列齐特 g l i c l a z i d e 商品名：达美康( d i a m i c r o n ) 、g l i m i c r o n 、n o r d i a l o x 分了式：cx s h 2 1 n 3 0 3 s 化学名：1 - ( h e x a h g d r o c y c l o x p e n t a c p y r r o l 一2 ( i h ) 一y 1 ) 一3 - 【( 4 - m e t h y l p h e n 9 1 ) s u l p h o n y l l u r e a 1 - ( 六氢环戊( c ) 吡咯一2 ( 1 h ) 基) 一3 一 ( 4 一甲基苯基) 磺酰基脲 结构式： h 3ch 格列齐特的主要药理作用如下： ( 1 ) 降血糖作用 格列齐特刺激胰岛素1 3 细胞分泌胰岛素，从而降低血糖浓度。除此之外，还具有胰岛 外作用，一方面可诱导胰岛素靶器官的胰岛素受体与胰岛素结合的敏感性，使受体易结合 胰岛素，对糖代谢的调节更加灵敏。在临床应用上，格列齐特对磺酰脲类药物继发性失效 的病人仍然具有显著疗效。这是其他降糖药物不具备的。 ( 2 ) 它选择性地刺激胰岛i 相分泌( 早期分泌) ，即促进胰岛素在葡萄糖兴奋后立即释 放，表现为血浆c 肽在给药4 、1 0 和2 0 r a i n 时明显增加。而对i i 相分泌( 后期，延缓释放) 9 塑垩查兰堡主兰堡堡奎 没有影响。故其效果更符合生理特点，可避免低血糖反应的发生。长期服用本品可使胰岛 素基础水平改善。而其他一些降糖药如优降糖、糖适平、美吡达等容易引起患者低血糖反 应。 ( 3 ) 抗凝血作用 格列齐特可抑制人血小板转葡萄糖基酶活性，使高密度血小板相对浓度降低，减少血 小板的聚集和粘附力，还可改善糖尿病患者血管壁中纤溶酶原激活活性，使血管纤溶活性 正常化，血浆中纤维蛋白元水平降低，防止纤维蛋白沉积在微血管壁上，它还能明显降低 n i - 自i 醇，降低目油三酯和脂肪。可抑制由高胆固醇食物引起的动脉，尤其是冠状动脉损伤， 对减少心血管并发症和改善视刊膜病变有利。 药代动力学研究结果表明，格列齐物l 服给药，在胃肠道迅速吸收，3 一d 小时可达血浆 峰值，m 浆蛋白结合率为9 2 ，半衰期为1 0 1 2 小时，作用持续为2 4 小时，l j 服后主要在 肝脏代谢，第2 日可经尿排泄出9 8 ，格列齐特适用于i i 型糖尿病，特别适用月巴胖型糖尿 痫，老年性糖尿病及伴有心血管并发症糖尿病的血糖控制。也可以试用于胰岛素依赖性糖 尿病，与胰岛素联合治疗。 1 0 浙江丈学硕士学位论文 1 3 格列齐特的文献合成方法 目前，主要合成方法是国际专利合成方法”，国内报道比较少见，基本原理是一致的， 基本上都是以氨基杂环及其盐酸盐与各种对甲苯磺酰胺及其衍生物反应制得，主要合成有 以下四种典型路线，简述如下： 1 、合成专利m 1 ：( u s 3 5 0 1 4 9 5 其等效专利有f r l 5 1 0 7 1 4 、g b l l 5 3 9 8 2 等等) _ 、， 呱s ( ) 2 n h c 0 2 c 2 h 尝呱鼢删卜 1 3 1 以4 一甲基苯磺酰胺甲酸厶酯 1 和无水甲苯悬浮液，迅速加入六氰一2 一环戊并 c 吡咯基 胺 2 ( 也称氨基杂环) ，口本专利是用其盐酸盐将反应混合物加热回流l h 。使所得透明溶 液冷却结晶，滤出结晶，用甲苯洗涤，然后用无水乙醇重结晶，得生成物格列齐特 3 ：，按 氨基杂环计算收率为5 9 7 ，由于化合物 1 制作成本高，市场上难以购得。且化合物 2 ： 易氧化，整个反应收率不是很高，不利于工业化生产。 化合物 2 可按下法合成”1 “： 瑚骂骂卜骂嗍 酰亚胺 4 经过还原得到氮杂环 5 ：，再经过亚硝化反应，得到n 一亚硝基一3 一氮杂二环 3 3 o 辛烷 6 ， 6 经过还原反应得到氨基杂环 2 ，该合成路线简单，能得到较高的收 率，主要不足是使用成本较高的l i a i h a 。 2 、日本h o n s y uk a g a k u k o g y ok k 公司( 日本专利) “” 浙江大学硕士学位沦文 q s c 心s 。等吡 二助心s 。一 化合物 6 溶于醋酸水溶液中，2 0 3 0 。c 搅拌均匀，少量多次添加锌粉，5 0 6 0 。c 搅拌l 小时，滤过沉淀物，上清液用n a o h 水溶液中和，再用醋酸乙酯提取化合物 2 j ，减压蒸馏 去掉醋酸乙酯，得化合物 2 ：，计算收率9 6 1 。另外，取化合物 7 ：在甲苯q ，室温下搅拌溶 解，慢慢滴加化合物 2 ，回流搅拌l 小时，得产物 3 。用甲醇重结晶，得格列齐特，收率 6 7 7 ，按化合物 6 计算收率为6 5 1 。 该专利存化合物 6 ：合成化合物 2 上，利用金属及盐类与酸反应生成氧l 方法还原 硝基，是所有文献叶 报道合成收率最高的，该反应设计合理，操作方便，利于j 二业化生产。 3 、日本专利”“： 邸! 岂 她嘲一 【l 】 f 1 1 对甲举磺酰脲与氨基杂环盐酸盐通过缩合反应得到格列齐特，山于对甲苯磺酰脲市场 上有售，听价格比较便宜。且该反应收率比较高，易于实现工业化生产。 另外，该专利还有以f 合成途径： n 正 s 一q ) 岍盱一n 正 s 。娜一( d 整个反应收率不高，氰酸钾也有一定的毒性易污染环境。 厂 一 其中：_ _ j _ 也可由以下方法制得： 础n h 锨h 端2 触q ) 阳 骂卜m 毕 卜n h 2 浙江大学硕士学位论文 由于此反应需要加氢反应，对设备要求高，反应复杂，操作繁琐，而又金属盐类较多 易污染环境，不利于工业化生产。 4 、新编药物合成手册”5 n ，心s 。煅+ 2 5 时，能较好地解决上述反应过程中存在的问题。采用k b h 4 作还原剂， z n c l ：作为反应的催化剂刘环戊烷邻一i 甲酰亚胺的合成路线是合适的，因此对反应条什优化 如下： 3 1 4 1 甲苯一t h f 投料比的影响 通常酰胺还原大都采用t h f 作为溶剂，虽然四氢呋喃作为溶剂，产率较高，其反应回 流温度较低，但溶剂水溶性好不易脱水回收，且回收率偏低，原料价格较高。考虑到甲苯 和水能够形成水相和有机相，不破坏反应的还原体系，且为常用有机溶剂，极易与水相分 离，用甲苯和四氢呋喃的混合溶剂代替四氢呋喃，对其用量进行条件试验，实验结果如下 表3 3t h f 一甲苯投料比对反应收率的影响 t h f 所占比例( ) 1 52 02 53 0 收率 1 28 58 28 2 从上表及前面所述，当t h f 比例2 5 开始对收率的影响就不是很大，经气相色谱法进行 1 9 塑垩查堂婴主主垡堡奎 定量分析，溶剂回收后可全复套用。因此，可以不要完全用t h f 作溶剂也可使反应完全进 行，降低了t h f 的用量，达到了降低成本的目的。 3 1 4 2 硼氢化钾对反应的影响 工业级硼氢化钾价格较高，其在反应过程中占产品成本相当高的比例，但作为还原剂， 其对产品收率有较大影响，单独的硼氢化钾不会反应，氯化锌在该反应中起着路易斯酸的 催化作用，两者结合才能使反应完全进行。因此对硼氢化钾与氯化锌投料比进行了优化试 验，其实验结果如卜- ： 表34 硼氢化钾与氯化锌的投料比对反应收率的影响 配比0 7o 91 1 收率 4 28 28 2 i 时间( h ) 1 287 8 由上表可知，钾硼氢对反应影响很大，投料比小时，不仅反应时间慢，且反应收率也 低，当增加到0 9 时，反应速率明显加快，收率提高，但还原剂用量增大至o 9 以上时， 再增加用量时对收率和反应时间影响很少。因此，还原剂的用量以两者比例0 9 为佳。 3 1 4 3 反应时间及温度对反应的影响 由于反应系放热过程，日物料稠厚不易传热，因此在操作过程中极易冲料，为便于j = 业化生产，采用了分步投料，梯度控制温度的条件，具体操作过程如下： 室温下向1 0 0 0 m l 反应瓶中投入t h f 、甲苯、z n c l 。和k b h 。搅拌3 0 分钟，使温度稳定， 于室温下分批加入环戊烷邻二甲酰亚胺，并在2 小时内缓慢加热使回流并保温6 1 0 小时， 至反应完全。 3 i 4 4 反应产物的提纯 文献。”报道反应结束将反应液趁热过滤，并用t t i f 洗涤，但实际操作过程中，反应液 须热滤抽干易着火燃烧，对整个生产过程影响较大，且收率为7 5 左右。 本试验向反应体系中于冷却条件下缓慢加入水和n a o h 溶液，并使呈强碱性，搅拌下使产 物呈游离状，并用水汽蒸馏，馏出液经酸化成盐浓缩至近干，获氮杂环盐酸盐，本过程使 产品收率由7 5 上升至8 5 左右，增加了反应的安全性，更有利于工业化生产。 2 0 浙江大学硕士学位论文 3 2 2 一亚硝基一八氢环戊烷并 c 吡咯盐酸盐的合成 3 2 1 实验药品及仪器 3 2 1 - l 实验药品 表35主要实验药品 序号 名称产地备注 l 诬硝酸钠 台州华东化 ：有限公司 工业品 2 盐酸杭州电化厂1 业级 3 2 1 2 实验仪器 表3 - 6主要实验仪器 序号仪器名称备注 l 7 相色谱仪a g i l e n t6 8 9 0 n 2 北京赛多利斯b s 2 1 0 s 电子天、r 3 2 2 反应过程探索 八氢环戊烷并 c 吡咯在酸性条件下与n a n 0 。反应生成亚硝基化合物。吡咯上的n 原子 有很大给电子能力，很容易发生亲电取代效应。 该反应为经典的亚硝化反应，在合适的温度和p h 值条件下，几乎等量生成产物。 3 2 3 实验操作 7 0 9 ( 含量6 3 5 ) 的氮杂环盐酸盐水溶液( 相当于5 0 9 酰亚胺投料量) ，亚硝酸钠5 0 9 配制成饱和水溶液。 将浓缩液升温至6 5 c ，用h c l 调p h 值1 o 2 0 ，在6 5 7 5 。c 、p h1 o 1 5 时缓慢滴 一塑兰盔兰里圭兰垡堡奎 加亚硝酸钠溶液，约1 小时加毕，加好后于同温度、同p h 值的条件下反应0 5 小时，分层， 获取上层油状物4 4 9 ，沸程为9 1 9 4 。c ( 文献“”报道为9 0 9 5 。c ) ，6 c 纯度为9 7 7 ，收率 9 9 5 不经精制处理供下步反应。反应终点判断可用气相色谱法分析，由于原料是盐酸盐， 因此，先用n a o h 中和，再用甲苯提取。根据色谱中原料和产物的比例来确定反应是否完全， 若反应完全，可不用n a o i - i 中和，用甲苯稀释油状物直接进行分析。 图谱详见附录三。 3 2 4 实验分析 3 2 4 1 反应温度对收率的影响 此反应在窜温条件原本不反应，通常丌高温度后反应速率提高，反应时间缩短，不仅 提高生产效率，也能提高原料的转化率。因此固定其它条件，仅对反应温度作考察，如卜 表： 表3 7 不同反应温度对反应收率的影响 序号温度收牢( ) 2 0不反应 24 01 5 36 59 6 2 47 09 8 o 58 09 8 8 61 0 09 8 2 从表中可以看出，反应温度在6 5 。c 以上收率明显提高，实验中，我们发现p h 值对反应 收率也有影响，控制p h 值主要是n a n o ：在适宜的反应条件下进行亚硝化，优化p h 试验如下： 浙江大学硕士学位论文 3 2 4 2 p t l 值对反应收率的影响 表3 - 8 1 ；同p h 值对反应收率的影响 序号p h 值收率( ) 1o 55 0 21 0 9 8 5 31 59 9 4 2 o 9 2 5 灾验可知p h ：1 o 2 o 为反、女条件最佳，控制合适的p h 值可利于提高反应收率，这 里酸度剥反应的影响主要取决于n a n o 二在合适的p h 值时的亚硝化反应和尾气逸出速度，酸 性太强n a n o 。易分解使其反应利用率下降，酸性太弱则使反应速度明显下降。结合p h 和温 度综合考察，温度太高，虽然反应收率能达到较高，但由于影响尾气逸出速度，增加能耗， 反应溶液颜色加深，因此选择温度在6 0 7 5 c 之间。 3 2 4 3 反应浓度对反应收率的影响 反应浓度对收率的影响主要表现在合适的浓度卜，加入n a n o 二饱和水溶液，使反应终点 水相中的n a c l 含量达到一定程度，有利于产物由水相分层分离，一般情况下，控制6 0 7 0 含量的水溶液，采用n a n o 。饱和溶液进行反应较为合适，否则浓度较低时，产物不易游离 析出，浓度较高时则反应产生的n a c l 在水相中析出，产物易包容于固体物表面而不易分离， 使收率下降。 3 32 一氨基- a 氢环戊烷并 c 吡咯盐酸盐的制各 3 3 1 实验药品及仪器 3 3 1 1 实验药品 浙江大学硕士学位论文 表3 - 9主要实验药品 序号名称产地备注 1 盐酸杭州电化厂工业品 江苏泰州科创超微细粉有限 2 锌粉工业品 公司 3 液碱 杭州电化厂工业品 4甲蓝 宁波中化1 ：业品 5 无水乙醇台州永发化工有限公司 工业品 6 高氯酸金鹿化 有限公司分析纯 7 冰醋酸宜兴市辉煌化学试剂厂分析纯 8 铝粉浙江四维化工公司 工业品 9 铁粉 浙江四维化丁公司工业品 1 0 镍粉 浙江四维化工公司【业品 3 3 1 2 实验仪器 表3 - 6主要实验仪器 序号仪器名称 备注 1元素分析仪e a g e r 2 0 0 2美国n i c o l e t 公司n e x u s 6 7 0 型f t i r 红外光谱仪 3b r u k e r 公司5 0 0 兆核磁共振仪 4 质谱仪e s q u i r e l c 0 0 0 7 5 5瑞士万通7 0 2 型电位滴定仪 浙江大学硕士学位论文 3 3 2 反应过程探索 硝基化合物还原成胺，通常通过亚硝基化合物、羟胺、偶氮化合物等中间过程，因而 用于还原硝基化合物的方法，也可适用于上述中间过程各化合物的还原。在酸性条件下， 活泼金属铁、锌、锡、铝等是常用的还原剂。由于价廉易得，在工业生产中，经常使用铁 粉，但对环境易造成污染。催化氢化还原法，由于较易控制还原的选择性且不导致环境污 染，也在工业生产中逐渐推广。亚硝基化合物还原常用的方法有金属还原法、硫化物还原 法、氯化物还原法、肼还原法以及催化氧化还原法等。 根据日本专利，还原反应一般在采用金属加酸条件下于2 0 6 0 。c 2 _ f 自 反应，溶剂一股用 酸的水溶液，反应时间为卜3 小时，加氢氧化钠后用甲苯萃取，反应完全后，用乙醇提纯。 实验过程中，由于形成醋酸锌胶状固体，对搅拌影响较大，采用h c l 试验，经7 i 相色谱分 析，转化率和收率几乎与醋酸相同。同时由于该产物易氧化变色，最后仍需将其酸化成盐 至下一步反应。因此，对该步反应重点考察了还原剂及酸的选择。 3 3 3 实验操作 7 0 9 亚硝基化合物，3 7 0 9 工业盐酸、2 0 0 m l 水投入2 0 0 0 m l 反应瓶中，开搅拌。于1 0 2 0 。c 缓慢加入l o o g 锌粉，加毕，于2 0o c 保温1 小时后，4 0 o c 再保温l 小时，保温毕，冷却 至2 0 。c ，于1 0 2 0 。c 缓慢加入约1 0 0 0 m l 工业液碱，并用3 0 0 m l 甲苯萃取3 次，萃取液盐 酸酸化全p h3 o 4 0 ，减压条件下蒸去甲苯至少量，冷却至1 0 。c ，抽干，用1 5 0 m l 无水乙 醇加热溶解，冷却至一5 ，保温5 小时，抽干，烘干，获产物5 5 3 9 ，含量9 9 5 ( 高氯酸 滴定) ( 文献。”报道收率为6 5 1 ，纯度为9 9 2 ) 。终点判断同上步反应。 元素分析： c ：5 1 9 9 ，h ：9 2 3 ，n ：1 7 8 4 ( 理论值为c ：5 1 8 5 ，h ：9 2 6 ，n ：1 7 2 8 ) ， 谱图详见附录四。 质谱m s ( m z ) ：1 1 0 ，1 2 7 ，2 4 9 ，2 8 9 ，其中：1 2 7 为样品的 m + h - h c l + 的离予峰， 表明样品分子量为1 6 2 ，符合样品的分子式c 7 h 1 4 n z h c l ，谱图详见附录五。 3 3 4 实验分析 3 3 4 1 还原荆的选择 据文献”报道，亚硝基化合物可被铁粉、锌粉、铝粉、活性镍、硼氢化钠、钯一炭、 水合肼等还原胺。本项目结合日本专利，考虑到环境及产品成本构成等因素，仅就铁粉、 锌粉、铝粉还原和活性镍加氢等条件进行试验。反应结果表明，存最佳反应条件下，铁粉 与铝粉还原转化率不如锌粉，因此采用锌粉作为还原剂。 3 3 4 1 1 催化加氡反应 条件如下：咂硝基化合物l o o g 、活性镍l o g 、乙醇5 0 0 m l 于1 0 m p a 下在l l 加压爷加 氢还原。结果发现经不同温度条件下加氢，其产物收率低于2 0 ，可能是凶为压力不够高。 由于在本装置上不能达到更高操作压力，我们没有选用催化加氢工艺。 3 3 4 1 2 铁粉还原反应 条件如下：亚硝基化合物1 0 0 9 、铁粉( 4 0 6 0 目) 1 5 0 9 乙醇5 0 0 9 、n h ，c 11 5 9 。 表3 1 1反应温度对试验影响结果 温度 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 收率 2 5 4 5 5 2 3 0 1 8 结果表明铁粉还原收率彳i 高，且铁粉的量若过多易产生环境污染，增加三废处理成本 不利工业化生产。 3 3 4 1 3 锌糟还原反应 条件如下：亚硝基化合物1 0 0 9 、锌粉1 0 0 9 、水3 0 0 m l 、浓盐酸1 5 0 9 。 表3 1 2反应温度对试验影响结果 温度l o 2 0 3 0 4 0 收率 9 0 1 9 3 1 9 2 59 石7 5 结果发现锌粉可得较高的收率，适应的温度应在1 0 3 0 。c 之间。在此过程中，z n c l 。 经n a 0 h 沉淀后与前面产生的废渣一同处理，可以减少处理成本。 浙江大学硕士学位论文 以反应时间对收率影响进行考察，结果如下 表3 1 3 反应时间对收率影响 【时间( 小时) 1234 收率 8 0 9 3 o 9 3 1 9 3 1 结果表明反应的时间在2 小时左右即可完成，继续反应，收率基本上没有什么变化。 3 3 4 1 4 铝粉还原反应 条什蜘lf ：业硝基化合物l o o g 、铝粉7 5 9 、水3 0 0 m l 、浓盐酸1 5 0 9 。 表3 1 4反应温度刈试验结果 温度 1 0 2 03 04 0 收率 7 5 7 8 7 2 6 5 结果说明铝粉还原也可得到较高的收率，温度应在1 0 3 0 ，考虑到三废处理及 a l ( o h ) 。的干扰，工业生产上不宜采用。 3 3 4 2 酸的选择 本反应中加酸主要为了产生质子氢的作用，曰本专利中采用醋酸，而在本试验中，发 现存反应过程中采用醋酸易产生胶状的醋酸锌同体，对反应操作极为不利，且后续处理中 要酸化成盐。经试验采用工业盐酸代替醋酸也同样能获得较好的反应结果。 3 4 格列齐特的制各 3 4 1 实验药品及仪器 3 4 1 1 实验药品 浙江大学硕士学位论文 表3 1 5主要实验药品 序号名称 产地备注 l 对甲苯磺酰脲徐州华昆精细化工厂工业品 2 n ，n 二甲基甲酰胺台州永发化工公司 工业品 3 乙酸乙酯浙江欧华进出口公司 工业品 ，1 乙腈美国天地色谱纯 5 二氯乙烷台州永发化工有限公司 工业品 6 甲醇美围天地 色谱纯 7 ：甲基业砜 美国天地色谱纯 3 4 1 2 实验仪器 表3 1 6主要实验仪器 序号仪器名称 备注 1 北京赛多利斯b s 2 1 0 s 电子天平 2美国w a t e r s 液相色谱仪 3 元素分析仪e a g e r 2 0 0 4美同n i e o l e t 公司n e x u s 6 7 0 型f t i r 红外光谱仪 5 b r u k e r 公司5 0 0 兆核磁共振仪 6 e s q u i r e l c 0 0 0 7 5 型质谱仪 7溶