CKD合并冠心病患者的抗栓药物治疗.ppt

常州市第一人民医院国家卫计委临床药师培训基地,免疫系统药物专业指导老师：钱卿学员：徐宏伟,CKD合并冠心病患者的抗栓药物治疗,主要内容,背景简介,病理机制,CKD患者抗栓药物治疗,01,02,03,背景,慢性肾脏病（CKD）是冠状动脉疾病和更严重的冠心病（CHD）发展的独立危险因素。CKD也与现有心血管疾病患者的不良后果相关，这包括急性冠状动脉综合征后，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后有无支架置入和冠状动脉搭桥术后死亡率增加。此外，CKD患者更可能出现非典型症状，这可能会延误诊断并对结果产生不利影响。在经冠状动脉（冠脉）造影诊断的CHD患者中，CKD的患病率高达18.8，是普通人群的3.5倍。1.CHD伴中度肾功能不全或终末期肾病的住院死亡风险明显增加，约是正常肾功能患者的3倍。抗栓已成为CHD患者，尤其是急性冠脉综合征（ACS）患者治疗的基石。对于伴CKD的患者者，我们强调抗栓治疗策略重要性的同时，更应该注重其风险-获益比值,冠心病中CKD的发病率,Nephrology,2011,26(8):2590-4,GFR下降和尿蛋白增加为心血管事件风险增加的独立相关因素,来自一般人群队列的荟萃分析，其中包括105,872名参与尿白蛋白/肌酐比率（ACR）测量的参与者和1,128,310名参与尿蛋白测量的参与者；所有人都记录了估计的GFR基线3。与估计GFR为95mL/min/1.73m2的参与者相比，对应GFR分别为60、45和15mL/min/1.73m2，在7.9年随访期间全因死亡率的危险比（HR）为1.18（95Cl1.05-1.32），1.57（95Cl1.39-1.78）和3.14（95Cl2.39-4.13）。,传统的心血管疾病危险因素,传统的危险因素：如高血压（可能伴有左心室肥厚），吸烟，糖尿病，血脂异常和年龄较大，在CKD人群中非常普遍。心血管危险因素的数量级似乎与肾功能不全的严重程度相关4。,CKD患者血栓形成机制,CKD患者血小板功能和参与凝血级联反应的酶存在异常，是导致CKD患者存在易出血及血栓形成高风险的原因。研究表明，血小板功能障碍是CKD患者易发生出血的主要原因。尿毒症患者的血小板表现出一些促凝血活性特征，如凝血酶的生成及磷脂酰丝氨酸的暴露增加，vWF和血小板源性微粒浓度的增加，可能是CKD患者出现更明显血小板聚集的原因5。,CKD合并冠心病的药物治疗,CKD合并冠心病的药物治疗包括以下方面：一、抗栓治疗1、溶栓治疗2、抗凝治疗3、抗血小板治疗二、调脂类药物治疗三、缺血治疗,1、抗栓治疗,1、溶栓治疗：尽管直接PCI是STEMI（ST段抬高型心肌梗死）患者优先选择的再灌注策略，但NCDR-ACTION研究数据显示，约10的美国患者接受溶栓治疗作为初始再灌注策略。2013年ACC/AHASTEMI指南指出，如预估PCI不能于120分钟内开始，推荐在无禁忌证且出现缺血症状12小时内进行溶栓治疗（级推荐）。需要明确的是CKD不是STEMI溶栓的禁忌证，有高危出血倾向才是溶栓禁忌。各种溶栓治疗方案中，溶栓药物本身的剂量并不需要根据肾功能的状况进行调整，但肾内科专家建议CKD患者应用时需适当调整剂量。常用溶栓药物包括：阿替普酶：替奈普酶尿激酶,阿替普酶,阿替普酶：是二代溶栓药物，天然构型由血管内皮细胞合成，具有纤维蛋白选择性，可特异性选择血栓处的纤维蛋白，半衰期为45分钟，与PAI-1结合而被清除。（1）全量90分钟加速给药法：首先静脉注射15mg，随后以0.75mg/kg于30分钟内持续静脉滴注（最大剂量不超过50mg），继之以0.5mg/kg于60分钟内持续静脉滴注（最大剂量不超过35mg）。（2）半量给药法：50mg溶于50ml生理盐水，首先静脉注射8mg，其余42mg于90分钟内静脉滴注。伴随治疗肝素用法：溶栓前给予UFH60U/kg（最大剂量为4000U），继之予12U/（kgh）（最大量为1000IU/h）泵入48小时，同时监测APTT维持在5070秒或ACT维持在180220秒，48小时后改为皮下注射LMWH4000U，每12小时1次。溶栓前予依诺肝素30mg静脉注射，1mg/kg皮下注射，每12小时1次，持续7天，合并CKD时，按照eGFR调整依诺肝素剂量。,替奈普酶,替奈普酶：为t-PA的多点突变变异体，其半衰期更长（平均血浆清除率为99119ml/min），纤维蛋白特异性增加14倍，抗PAI-1活性增强80倍，经肝脏代谢。溶栓方案：3050mg溶于10ml生理盐水，静脉注射（如体重60kg，剂量为30mg；体重每增加10kg，剂量增加5mg，最大剂量为50mg）。伴随治疗肝素用法同阿替普酶。,尿激酶和重组人尿激酶原,尿激酶：属于第一代溶栓药物，不具有纤维蛋白选择性，半衰期为1420分钟，主要通过肝脏清除。溶栓方案：150万IU溶于100ml生理盐水，30分钟内静脉滴注。溶栓治疗结束后12小时皮下注射UFH7500U或LMWH，共35天。重组人尿激酶原：是我国拥有完全自主知识产权的国家类新药（普佑克）。该药是尿激酶前体，由血栓中纤维Y/E片段上纤溶酶原产生的纤溶酶激活。初相半衰期为710分钟，末相半衰期为12小时，主要通过肝脏清除。溶栓方案：20mg溶于10ml生理盐水，3分钟内静脉注射，继以30mg溶于90ml生理盐水，30分钟内静脉滴注。溶栓前UFH4000IU静脉注射，随后维持7001000IU/h，维持APTT为5070秒。,2、抗凝治疗-普通肝素,UFH：UFH（普通肝素）主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成，是一种分子量为300050000Da的混合物，是ACS抗凝治疗的一线药物。使用UFH时需要监测APTT，一般维持APTT为5070秒，为正常值的1.52.0倍；或监测ACT使之维持在180220秒。UFH的主要清除途径为网状内皮系统，静脉给药时60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少量以原型经尿液排泄，从药代动力学上无需调整用量。尽管关于CKD合并ACS患者的随机安慰剂研究较少，但UFH经常作为标准抗凝与新型药物比较。因此2015年ESC指南推荐LMWH、磺达肝癸钠、比伐卢定和GPb/a受体拮抗剂大部分经肾脏清除，因此CKD患者CrCl30ml/min或eGFR30ml/（min1.73m2）需减量或更换为UFH，并根据APTT调整肝素剂量（，C）。长时间使用UFH，可发生肝素诱导的血小板减少，故UFH抗凝时间建议48小时。,2、抗凝治疗-依诺肝素,LMWH：依诺肝素是ACS治疗中临床证据最多的LMWH，其抗a因子的作用与抗a因子的比值为3.41。依诺肝素主要经肾脏清除，总用药量的40%经肾小球清除，因此CrCl是影响依诺肝素药代动力学和药效参数的主要因素，严重肾损害时需减量。2015年ESC指南推荐，依诺肝素可以作为UA/NSTEMI以及STEMI患者侵入治疗（级推荐）或保守治疗（级推荐）的抗凝选择。FDA对CrCl30ml/min的ACS患者的推荐剂量为1mg/kg皮下注射，每日1次。由于CrCl30ml/min的患者通常未参与ACS患者有关依诺肝素的RCT，因此，有关该类患者使用依诺肝素的RCT数据有限，故临床建议对该类患者使用UFH，并根据APTT或ACT调整肝素剂量（，C）。,2、抗凝治疗-凝血因子a抑制剂,凝血a因子抑制剂：磺达肝癸钠是a因子间接抑制剂，对凝血酶原无作用，其半衰期为1721小时，且抗凝作用不可逆。2015年ESC指南推荐，磺达肝癸钠可作UA/NSTEMI患者侵入治疗（级推荐）或保守治疗（级推荐）的抗凝选择，也可用于STEMI患者溶栓治疗的辅助抗凝（级推荐）。此外，指南认为磺达肝癸钠应作为出血风险增加且选择保守治疗的UA/NSTEMI(不稳定性心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死)患者的抗凝选择。由于磺达肝癸钠主要以原型经肾脏清除，对于严重CKD患者（CrCl30ml/min）不推荐使用。,2、抗凝治疗-直接凝血酶抑制剂,比伐卢定：通过直接作用于凝血酶原发挥可逆的抗凝作用。是目前循证医学证据最丰富的直接凝血酶抑制剂。比伐卢定的代谢包括蛋白质水解和肾脏清除。在正常或轻度肾损害（CrCl60ml/min）患者中，比伐卢定清除半衰期为25分钟，在中、重度肾损害（CrCl1059ml/min）患者中为3457分钟，在需透析治疗的肾衰竭患者中约为3.5小时。指南推荐比伐卢定可作为接受直接PCI的STEMI患者或择期行侵入治疗的UA/NSTEMI患者的抗凝选择（级推荐）。该药物说明书建议针对CKD患者需减量：CrCl为3059ml/min的给药剂量为1.75mg/（kgh），CrCl30ml/min，剂量减为1mg/（kgh）。若患者接受透析，静脉滴注剂量减为0.25mg/（kgh），静脉注射剂量不变。同时需监测抗凝状态。,3、抗血小板治疗,阿司匹林：阿司匹林为非甾体消炎药，通过抑制COX和TXA2的合成发挥抗血小板聚集的作用，其代谢产物主要经肾脏清除。2013年ACCF/AHASTEMI指南推荐：PCI术前阿司匹林负荷剂量为163325mg（，B），PCI术后长期维持剂量为81325mg，每日1次（，A）。2015年ESCNSTEMI指南推荐对于无禁忌证的CKD合并ACS患者，建议使用口服阿司匹林，起始剂量为150300mg，维持剂量为75100mg，每日1次，长期给药与治疗策略无关（，A）。,CKD患者抗栓药物治疗-抗血小板-阿司匹林,研究表明：CKD患者同肾功能正常患者比较，其主要心血管事件和死亡率明显下降，原因可能是CKD患者口服了低剂量的阿司匹林6。,阿司匹林在血透患者中应用,在这项荟萃分析研究中发现血液透析患者口服抗血小板药物治疗，心血管死亡率、心肌梗死和中风的发生率减少了41%7。阿司匹林对肾功能没有不利影响，但更重要的是，主要出血风险的增加，抵消了所带来的获益。总体而言，阿司匹林是CHD合并CKD的一级预防药物。,P2Y12受体抑制剂-氯吡格雷,P2Y12受体抑制剂：指南推荐ACS患者需要接受P2Y12受体抑制剂治疗，但有关终末期肾病患者使用P2Y12受体抑制剂的试验数据较少，这方面的循证医学证据集中于轻、中度CKD或非CKD的心血管疾病患者。氯吡格雷：是前体药物，通过肝脏CYP450酶代谢生成活性代谢物，仅有15%的氯吡格雷可以转化为活性代谢产物，选择性不可逆抑制血小板ADP受体而阻断ADP依赖激活的GPb/a复合物，从而减少ADP介导的血小板激活和聚集。其50%经尿液排泄，约46%经粪便排泄。2013年ACCF/AHASTEMI指南推荐：PCI术前尽早给予氯吡格雷负荷剂量为600mg（，B），PCI术后1年维持剂量为75mg，每日1次（，B）。2015年ESC/NSTEMI指南推荐对于无法服用替格瑞洛或普拉格雷或同时需口服抗凝药物治疗的患者，建议PCI术前使用氯吡格雷负荷剂量300600mg，PCI术后1年维持剂量为75mg，每日1次（，B）。,氯吡格雷在CKD中晚期患者中使用未表现出受益,该项研究表明：氯吡格雷和安慰剂相比，减少了肾功正常患者死亡、心肌梗死和中风复合终点事件的发生率，在CKD早期也表现出同种结果，但对于CKD2-4期患者似乎没有表现出这种受益。,氯吡格雷对糖尿病伴肾病患者可能不利,研究分析表明，氯吡格雷对伴糖尿病肾病患者不利，这一发现可能归因于CKD3-4期患者对氯吡格雷抵抗更明显。综合上述研究来看，在CKD患者中，氯吡格雷对血小板反应性低同不良事件有关，需要有利的风险效益模式，进而强调新的抗血小板治疗策略。,替格瑞洛,替格瑞洛：属于戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，为非前体药物，是一种选择性ADP受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，且替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互作用呈可逆性，停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。替格瑞洛主要通过肝代谢消除，在尿液中的回收率小于给药剂量的1%，因此，在CKD患者中无需调整剂量。2013年ACCF/AHASTEMI指南推荐：PCI术前或术中尽早给予替格瑞洛负荷剂量为180mg（，B），PCI术后1年维持剂量为90mg，每日2次（，B）。2015年ESCNSTEMI指南推荐使用替格瑞洛负荷剂量为180mg，维持剂量为90mg，每日2次（，B）。,替格瑞洛可减少CKD伴ACS死亡率,研究表明：使用药物1年时，替格瑞洛能减少ACS患者心血管死亡、心肌梗死和中风主要复合终点事件的发生，该试验中25%的患者有不同程度肾病，而且伴CKD患者的死亡率有所下降。CKD3-4期的患者，替格瑞洛和氯吡格雷比较，其主要出血发生率、致命性出血以及非冠脉搭桥术相关的出血事件并没有显著增加。重要的是，上述疗效和安全性结果与CKD和治疗没有显著联系，这表明，替格瑞洛对肾功能不全和肾功能正常患者效果无差别。如果这些结果得到证实，对于CKD4-5期患者可优先选择替格瑞洛，对于非CKD3-4期的患者，建议在氯吡格雷基础上有限地加用替格瑞洛。,普拉格雷,普拉格雷是一种新型P2Y12受体不可逆拮抗剂，类似氯吡格雷，经肝脏CYP4503A4代谢后发挥作用，其活性代谢产物对ADP诱导的血小板抑制作用是氯吡格雷的10倍，但严重出血的发生率更高，主要使自发性出血和致死性出血增加。2013年ACCF/AHASTEMI指南及2015年ESCNSTEMI指南推荐：PCI术前或术中尽早给予普拉格雷负荷剂量为60mg（，B），PCI术后1年维持剂量为10mg，每日1次（，B）。,普拉格雷可减少CKD早、中期患者的不良事件发生率,研究表明，接受PCI的中到高风险ACS患者中，普拉格雷组缺血性事件减少了19%；CKD3-4期同CKD1-2期或肾功能正常患者相比，普拉格雷减少了终点事件的发生。然而，普拉格雷和氯吡格雷的缺血性事件发生率没有显著差异。,GPb/a受体拮抗剂,目前指南对GPb/a受体拮抗剂的推荐级别为a级。对拟择期行初次侵入治疗的中、高危UA/NSTEMI患者，推荐早期启动或于PCI开始时使用该类药物。接受透析治疗的患者，禁用GPb/a受体拮抗剂。人工合成的拮抗剂包括依替巴肽和替罗非班，其剂量取决于肾脏清除率，替罗非班在CrCl30ml/min时使用剂量减为推荐剂量的50%，依替巴肽约有50%在肾脏清除。在CrCl50ml/min患者中，依替巴肽的总清除率降低50%，稳态血药浓度加倍。因此在CrCl50ml/min但不依赖透析的冠心病合并CKD患者中，推荐成人剂量为诊断后尽早静脉注射180g/kg，继而立即持续静脉滴注1.0g/（kgmin），但禁用于接受透析治疗的患者。阿昔单抗为直接抑制GPb/a受体的单克隆抗体，其主要通过网状内皮系统清除，指南未对CKD患者的剂量调整作出推荐。,调血脂类药物治疗,CKD加剧脂质代谢紊乱，而脂质损伤肾单位促进CKD病程发展。研究证实，炎症和炎性介质能改变系膜细胞的胆固醇稳态，打破胆固醇对低密度脂蛋白受体（LDLR）负反馈抑制作用，从而促进其转变为泡沫细胞，提示炎症是脂质异常介导的动脉粥样硬化和肾损害的中心环节。对于CKD患者，即使LDL水平并非很高，仍有使用他汀类药物的指征。由于阿托伐他汀和氟伐他汀主要通过肝脏代谢，5%的药物经肾脏清除，所以当eGFR下降时不需调整药物剂量。但普伐他汀、辛伐他汀以及瑞舒伐他汀经肾脏清除，会在CKD患者体内蓄积，因此CKD3-5期患者上述药物剂量需减半，且由于氟伐他汀主要通过CYP2C9代谢，避开了环孢素、贝特类、烟酸类、CCB、氯吡格雷、地高辛等常用心血管疾病药物的影响，因此在CKD患者血脂管理中需要增加剂量时，氟伐他汀更为安全。,调血脂类药物治疗,2012KDIGO指南针对CKD患者的血脂管理提出如下建议：对于年龄50岁，eGFR60ml/（min1.73m2）且未开始长期透析或接受肾移植的CKD患者（分期3a5），推荐他汀类药物或他汀类药物/依折麦布联合制剂（，A）；对于年龄50岁，eGFR60ml/（min1.73m2）的CKD患者（分期12），推荐使用他汀类药物（，B）。对于年龄为1849岁且未开始长期透析或接受肾移植的CKD患者，建议出现以下一种或多种情况时使用他汀类药物（A）：既有的冠状动脉疾病（心肌梗死或冠状动脉再血管化），糖尿病，既往缺血性脑卒中病史，预计10年内因冠状动脉病变致死或发生非致死性心肌梗死的风险超过10%；对于透析依赖的成人CKD患者，不建议使用他汀类药物或他汀类药物/依折麦布联合制剂治疗。如开始透析时患者已服用他汀类药物或他汀类药物/依折麦布联合制剂，则建议继续使用（，C）。对于成人肾移植受者，建议使用他汀类药物（，B）。年龄18岁的CKD患者（包括长期透析治疗和肾移植患者），不建议使用他汀类药物或他汀类药物/依折麦布联合制剂治疗（，C）。,缺血治疗-受体阻滞剂,受体阻滞剂：所有ACS患者均应接受受体阻滞剂治疗，除非存在禁忌证。阿替洛尔经肾脏清除，CrCl35ml/min的肾功能不全患者使用时需调整剂量，CrCl为1535ml/min患者调整剂量为50mg/d；CrCl15ml/min患者调整剂量为25mg/d。普萘洛尔、美托洛尔和卡维地洛主要经肝脏代谢，仅不足5%的口服剂量经尿液以原型排泄，肾功能不全患者不需调整剂量。在无禁忌证的情况下，来自RCT和观察性研究支持合并CKD的ACS患者常规使用受体阻滞剂，其静息心率控制在5560次/分为宜。,缺血治疗-CCB,CCB：二氢吡啶类CCB直接阻断血管壁L型钙离子通道，扩张动脉，减少血管阻力，降压作用强，且不受盐摄入量影响。ACS患者一般避免使用二氢吡啶类CCB，病情稳定后且再进行评估后方可考虑使用。长效二氢吡啶类CCB可用于肾实质性高血压、肾血管性高血压、高血压肾损害、糖尿病肾病或其他继发性肾脏病合并高血压患者，或正在接受血液透析/腹膜透析的患者。由于ACS合并CKD患者使用ACEI或ARB时可能导致肾功能恶化，为减轻心脏后负荷，使用二氢吡啶类CCB扩张冠状动脉是合理的。,缺血治疗-ACEI/ARB,ACEI和ARB：2013美国指南认为ACS患者在发病初始应服用ACEI，而所有LVEF40%、合并高血压、糖尿病和CKD的患者应继续服用，除非存在禁忌证。对于不耐受ACEI的患者，可使用ARB替代。从临床上来看，如血肌酐水平124mol/L、血钾5.5mmol/L，CKD患者应考虑持续使用ACEI和ARB（一些观点认为在一些血肌酐水平265mol/L患者中使用ACEI/ARB，也表现出了受益，当血肌酐轻度升高30%时停用）。长期透析治疗患者使用ACEI和ARB与高钾血症发生风险的增加有关，尽管部分研究未发现这种风险。在肾功能不全情况下，使用ACEI和ARB必须严密观察肾功能的变化，及时调整治疗方案。特别需要注意，双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI和ARB，原因是ACEI和ARB会减少双侧肾动脉狭窄的肾脏血流，导致肾功能急剧减退。,缺血治疗-醛固酮受体拮抗剂,2013年AHA/ACC指南的推荐，心肌梗死后接受ACEI和受体阻滞剂、LVEF40%、合并糖尿病或心力衰竭的患者可使用螺内酯或依普利酮等醛固酮受体拮抗剂（A），且该指南反对在明显肾功能不全（血肌酐：男性221mol/L或女性177mol/L）或高钾血症（血钾5.0mmol/L）存在的情况下使用醛固酮受体拮抗剂。当冠心病患者合并CKD时，大多数情况下eGFR60ml/（min1.73m2）不可因CKD的存在而降低冠心病用药力度。,临床实践注意事项,接受抗血栓治疗的CHD患者需要筛查CKD。需要应用P2Y12受体拮抗剂的患者，可选择氯吡格雷，替卡格雷或者普拉格雷，不需要根据肾功调整剂量。对于出血风险高且需要P2Y12受体拮抗剂治疗的患者，应该考虑使用氯吡格雷。许多静脉抗血栓药物对于CKD患者需要调整剂量，应当注意避免过量，该类药物包括低分子肝素，依替巴肽，替罗非班，比伐卢定，依诺肝素和磺达肝癸钠等.CKD患者使用低分子肝素时，应密切观察患者有无出血倾向，当肌酐清除率（creatinineclearancerate，CCR）60ml/min时，无需调整剂量，Ccr为3060ml/min时，建议使用推荐剂量的75，当Ccr30ml/min时，建议使用推荐剂量的503。患者肌酐清除率为20-30ml/min时应谨慎使用磺达肝癸钠，或者将剂量调整至每日为1.25mg，当肌酐清除率20ml/min时时应避免使用此药物。对于接受PCI的患者需要强效的抗凝药物，最近的试验数据强烈支持使用比伐卢定，与GPB/a受体受体拮抗剂比较，对缺血事件的发生类似，而且出血风险小。然而，由于比伐卢定是经过肾脏清除，故而Ccr30ml/min的患者应禁忌使用。对于Ccr30ml/min的患者，GPb/a受体拮抗抗剂使用剂量为为0.2g/kg时，30分钟内静推后持续给予0.05g/kg/min。,小结,CHD伴CKD抗栓治疗的安全是一个大问题，因为其存在潜在增加出血的风险。因此，应重视对CHD患者肾功能的监测，根据肾功能的不同，采取相应的抗栓药物治疗。许多大规模的试验都将肾功能损害患者排除在外，特别是那些与急性肾损伤或终末期肾病有关的疾病，研究的缺乏很可能导致不能给予最合适的抗血栓治疗或者只是武断的假设。总体而言，使用抗血栓药物的选择和组合，应该使个人血栓风险和出血并发症达到平衡，综合选择抗栓制剂，从而使患者最大获益。,参考文献,1HwangSJ,LinMY,ChenHC.PrevalenceofchronickidneydiseaseinChinaJ.Lancet,2012,380(9838):214-214.2XuJ,WangW,ShiH,etal.ChronickidneydiseaseisprevalentinChinesepatientsadmittedwithverifiedcerebrovascularlesionsandpredictsshort-termprognosis.J.Nephrology,dialysis,transplantation:officialpublicationoftheEuropeanDialysisandTransplantAssociation-EuropeanRenalAssociation,2011,26(8):2590-4.3MatsushitaK,VeldeMVD,AstorBC,etal.Associationofestimatedglomerularfiltrationrateandalbuminuriawithall-causeandcardiovascularmortalityingeneralpopulationcohorts:acollaborativemeta-analysis.J.Lancet,2010,375(9731):2073-2081.4MuntnerP,HeJ,AstorBC,etal.TraditionalandNontraditionalRiskFactorsPredictCoronaryHeartDiseaseinChronicKidneyDisease:ResultsfromtheAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudyJ.JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2005,16(2):529-38.5KawD,MalhotraD.Plateletdysfunctionandend-stagerenaldiseaseJ.SeminDial,2010,19(4):317-322.6JardineMJ,NinomiyaT,PerkovicV,etal.AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease:APost-HocSubgroupAnalysisofaRandomizedControlledTrialJ.J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