抗慢性心功能不全.ppt

抗慢性心功能不全药（抗心力衰竭药）,概述,慢性心功能不全,慢性心功能不全也称为充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF),由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功能障碍，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。,Normal,Hypertrophic,病因,基本病因心肌负荷过重心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）,前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）,诱发因素,在临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因,（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物（五）其他,换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因！,心力衰竭临床表现,心肌收缩力心输出量心内残余血量肾血流量尿量回心血量醛固酮静脉压水钠潴留左心淤血右心淤血肺循环淤血体循环淤血,临床表现,左心症状：呼吸困难,咳嗽咳粉红色泡沫痰,右心,体征：,肝大水肿颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征,药物治疗原则,增强心肌收缩力；舒张静脉血管及排钠利尿减少血容量，减轻心脏前负荷；舒张阻力血管，降低外周阻力，以减轻心脏后负荷。,CHF药物治疗的演变,治疗CHF药物的分类,强心苷类地高辛等利尿药与血管扩张药噻嗪类、硝普钠等血管紧张素转化酶抑制药卡托普利等受体阻断药卡维地洛等其他治疗CHF药磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农钙增敏剂：匹莫苯钙通道阻滞药：氨氯地平受体激动药：多巴酚丁胺,强心苷类,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,正性肌力:心肌收缩敏捷而有力特点：（1）直接心肌收缩性；（2）对正常及CHF心脏均有作用；（3）CHF心脏CO，不正常心脏CO。,1.对心脏的作用,负性频率：特点：只减慢CHF心脏窦性频率意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,【药理作用】,对心肌电生理特性的影响窦房结自律性房室传导心房ERP浦肯野纤维自律性，ERP机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,与增加迷走神经活性有关,1.对心脏的作用,【药理作用】,地高辛,地高辛对心肌电生理的作用,2.对神经系统的作用,对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。神经内分泌作用产生利尿作用,【药理作用】,3.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,【药理作用】,一、强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。,【临床应用】,二、心律失常：1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷心房ERP扑动变颤动心室率；3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),【临床应用】,【不良反应与注意事项】,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！快速型心律失常：室早、二联律(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。,强心苷中毒的治疗,氯化钾是治疗由强心苷所引起的快速性心率失常的有效药物。苯妥英钠通过降低浦氏纤维的自律性对强心苷引起的重症快速心率失常有明显的疗效。利多卡因可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。强心苷引起的缓慢型心率失常，可用M受体阻断药阿托品治疗。,经典给药法：较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loadingdose)的维持量法，可减少中毒发生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,【给药方法】,利尿药,1.作用血容量前负荷血管扩张后负荷（促钠，血管内Ca2+）2.应用轻度CHF：噻嗪类急性或严重CHF：呋塞米/螺内酯,血管扩张药,特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,血管扩张药,【抗CHF机制】扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压、左室舒张末压肺淤血；（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A外周阻力后负荷COA供血(用于CO明显减少而外周阻力升高者）硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。,卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用机制抑制AngI转化酶的活性：AngII生成降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构,血管紧张素转化酶抑制药,临床应用:以NYHA心功能分类-级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。,-受体阻断剂,钙通道阻滞药（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等作用。,钙增敏剂,增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。多数还兼具PDE抑制作用。常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮。受体激动药多巴酚丁胺、异波帕胺。,抗心绞痛药,心绞痛各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区剧痛症候群，最常见原因是动脉粥样硬化。1.劳累性心绞痛：2.自发性心绞痛：3.混合性心绞痛：,室内压,室内容积,心肌供氧与需氧的关系,冠脉血流,心肌收缩力,心率,心室壁张力,Arrhythmias,心肌缺血,胸痛,LVDysfunction,灌注压,血流量,侧支循环,抗心绞痛药作用机制,舒张血管、心率、左室舒张末压耗氧。舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布冠脉供血供氧。促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。,抗心绞痛药物分类,Nitrateesters：硝酸甘油、硝酸异山梨酯-adrenergicblockers：普萘洛尔Calciumchannelblockers：硝苯吡啶、维拉帕米、地尔硫卓等,硝酸甘油（nitroglycerin）,【药理作用】1.扩张外周血管，改变血流动力学舒张V回心血量前负荷室壁张力耗氧量；舒张大A左室后负荷和作功耗氧量2.改变心肌血流分布，改善缺血区供血增加心内膜下血供选择性扩张心外膜较大输送血管开放侧支循环增加缺血区血供3.抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成,非缺血区,缺血区,对照,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,【体内过程】舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80%（口服10%），且可避免“首过效应”不同类型心绞痛选用不同制剂。【临床应用】各型心绞痛：稳定型（首选）,发作频繁，静滴；急性心肌梗塞：早期应用CHF：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）,硝酸甘油（nitroglycerin）,血管舒张所致不良反应,注意事项：耐受性，可能与细胞内生成NO过程中需SH，使胞内SH氧化，致SH衰竭有关。可间歇给药，或减小剂量。,受体阻断药,降低心肌耗氧量：阻断-R心率及收缩力耗氧收缩力射血时间相对心室容积耗氧（缺点）。总耗氧改善缺血区血供:耗氧非缺血区血管阻力，缺血区血管舒张血流流向缺血区供血；心率、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。促进氧合血红蛋白解离组织供氧。改善心肌代谢：糖代谢，耗氧抑制血小板聚集,稳定型心绞痛：可用不稳定型心绞痛：慎用变异型心绞痛：忌用,有效量个体差异较大，应从小量开始。久用停药时，会加剧心绞痛的发作或心梗，应逐渐减量。,心脏功能抑制心动过缓、低血压、严重心功能不全者禁用哮喘/慢阻肺禁用,受体阻断药,CCB的抗心绞痛作用,降低心肌耗氧量：舒张血管，降低外周阻力，后负荷心率，收缩力；拮抗交感活性增加缺血区血供：扩张冠脉、侧支循环、抑制血小板聚集，解除冠脉痉挛冠脉和缺血区血流量；保护缺血心肌:Ca2+超载；组织ATP分解，黄嘌呤氧化酶激活和继发性氧自由基产生；抑制缺血时cAMP堆积。,CCB的临床应用,对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于稳定型及不稳定型心绞痛。对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适。硝苯地平：变异性心绞痛维拉帕米：伴心率失常的不稳定/稳定心绞痛地尔硫卓：冠脉痉挛所致变异型心绞痛,其他,双嘧达莫（dipyridamole,潘生丁）主要扩张冠脉小阻力血管窃血长期应用可促进侧枝循环开放；临床上多用于心绞痛的诊断用药。尼可地尔（nicorandil）,联合用药,硝酸酯类和受体阻断药合用：协同降低耗氧量，受体阻断药可取消硝酸甘油所致反射性心率，而硝酸甘油可缩小受体阻断药所致心室容积扩大和外周阻力。,硝酸酯类和CCB合用：扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于V，CCB主要扩张小A，且又有较强的扩张冠脉作用。,受体阻断药和CCB合用：硝苯吡啶+心得安,调血脂药和抗动脉粥样硬化药,血脂(Blood-Lipid),血脂是血液中所含有的脂质成分的总称如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜微粒(ChylomicronCM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL),血浆中所含的脂类,胆固醇（Ch）胆固醇酯（CE）甘油三酯（TG）磷脂（PL）,载脂蛋白（apo）,脂蛋白系统（LPs）,血浆,都称为血浆脂质代谢紊乱血脂代谢紊乱有原发性和继发性之分。前者是由于遗传缺陷；继发性脂代谢紊乱，多由于糖尿病、甲状腺功能紊乱、肝病和肾病等引起的。,血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）或高密度脂蛋白（HDL）浓度正常,浓度正常浓度,血浆脂质代谢紊乱,高血脂的原因,过度摄取或脂质代谢失常有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。,心脑血管病的主要病理基础冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病,高血脂的危害,动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。为发达国家人口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增高的倾向。动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广，其中降血脂药是重要的一类。,Developmentalprocessofatherosclerosis,Fig.1Thedevelopmentofarterialatherosclerosismayoccurwhendepositsofcholesterolandplaqueaccumulateatatearintheinnerliningofanartery.Asthedepositshardenandoccludethearteriallumen,bloodflowtodistanttissuesdecreasesandaclotmaybecomelodged,completelyblockingtheartery.,血浆脂质代谢紊乱是动脉粥样形成的重要危险因素。大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）下降，都会使冠心病的危险性增加；与此相反，降低血浆中总胆固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。VLDL和TG可能不是独立的危险因素，但是它们与TC间明显相关，和心血管病的死亡率也有关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。,血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样硬化,抗动脉粥样硬化药（调血脂药）,抗高血脂症药按作用机制的不同可分为：1.影响胆固醇吸收和转化的药物2.影响胆固醇合成的药物3.影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物4.其它降血脂药,1.影响胆固醇吸收和转化的药物：胆汁酸结合树脂考来烯胺,考来烯胺又称消胆胺、降脂树脂1号。为碱性阴离子交换树脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，亲水而不溶于水，其化学结构为：,【药理作用】,摄入的脂类，经过水解，在胆汁酸的帮助下，在十二指肠的下部和空肠的上部被吸收。口服考来烯胺后，与胆汁酸结合，降低对外源性胆固醇的吸收和增加对肝内内源性胆固醇代谢，降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最终降低胆固醇浓度。,【应用及不良反应】,用于家族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前较安全的降胆固醇药物。病人口服有恶心、腹部不适、便秘及暂时增加碱性磷酸酶和转氨酶活性，可干扰脂溶性维生素吸收。,2.影响胆固醇合成的药物：HMG-CoA还原酶抑制剂,洛伐他汀,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸抑制该酶能有效降低内源性