（有机化学专业论文）具有潜在生物活性的含氮杂环化合物的合成研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 含氮杂环化合物具有广泛的生物活性，在医药、农药和生命科学等各个领域都 占有极其重要的地位，这些化合物的合成一直是有机合成领域的研究热点。现代有 机合成技术的发展为杂原子及杂环化合物的合成提供了新的方法。本文将现代发展 起来的几类有机合成方法一不对称有机催化的迈克尔加成反应、硫叶立德与d m a p 催化的手性稳定硫叶立德与硝基烯烃的有机催化的串联反应，通过合理的反应设 计，将其应用到具有潜在生物活性的1 ，2 ，4 三氮唑和囔唑啉一2 一酮衍生物的合成中。 同时探讨了新的合成方法在合成反应中的规律，扩大了其在杂原子及杂坏化合物合 成中的应用。具体研究内容如下： 1 利用亚胺活化原理，在j a r g e n s e n 催化剂和苯甲酸催化下完成了1 ，2 ，4 三氮唑 对廉价的巴豆醛的迈克尔加成反应，我们制备了消旋一，俾) 一和一三种构型的 j o r g e n s e n 催化剂，并将其应用于该反应中，得到了消旋和两种手性的含1 ，2 ，4 三氮唑 的迈克尔加成产物，继续还原再酰化，选择不同的酰化剂，最后合成了十类共三十 个含有( r ) 一，一，消旋一三种构型的三唑化合物。采用n m r 、m s 、元素分析等手段 对化合物进行了结构表征。 2 以三唑醇和烯唑醇为参样，通过分析其中的1 8 个化合物与靶酶( 羊毛蹈醇 1 4 a 去甲基化酶) 的结合光谱图和a a ( 最大吸光度最小吸光度) 与药物浓度之间的剂 量效应关系，计算出它们的结合常数( 瞄) ，从而考察了药物对靶酶的抑制能力。初 步的数据表明，有的俾) 或一构型的化合物对映异构体和消旋体之问在对羊毛甾 醇1 4 a 去甲基化酶( c y p 5 1 ) 的作用强度上存在一些差异。 3 通过硫脲与d m a p 催化的手性稳定硫叶立德与硝基烯烃的有机催化的串联 反应，实现了噫唑啉一2 酮类化合物对映选择性合成。考查了溶剂、底物配比、催化 剂用量以及温度对反应活性及对映选择性的影响。该方法可以有效地合成具有光学 活性的嗯唑啉2 酮类化合物，在二氯甲烷和甲苯作溶剂和室温条件下，反应的对映 选择性高达9 2 。通过单晶x r a y 衍射我们确定了产物的绝对构型为( 4 s5 r ) 构型。 所有合成化合物都采用n m r 、m s 、元素分析等手段对化合物进行了结构表征。对 部分消旋的嗯唑啉一2 一酮类化合物进行了杀菌，除草活性的初步测定。 关键词：三唑化合物；羊毛甾醇1 4 叶去甲基化酶；生物活性；串联反应；嗯唑 啉- 2 一酮 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t n - h e t e r o a t o m i cc o m p o u n d si sa ni m p o r t a n tc l a s so fh e t e r o c y c l e ss p e c i e sp o s s e s s i n g e x t r e m e l yr i c hb i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，w h i c hp l a yi m p o r t a n tr o l e si nt h ep h a r m a c e u t i c a l s ， a g r i c u l t u r a lc h e m i c a l sa n dn a t u r a lb i o a c t i v ec o m p o u n d s t h e r e f o r e ，e f f i c i e n ts y n t h e s i so f n - h e t e r o c y c l e i st h ef o c u so fr e s e a r c hi n t e r e s t so fo r g a n i cc h e m i s t s w i t ht h e d e v e l o p m e n to fm o d e mo r g a n i cs y n t h e s i s ，m o r ea n dm o r en e wo r g a n i cs y n t h e t i c m e t h o d o l o g i e sh a v eb e e na p p l i e di n t h es y n t h e s i so fh e t e r o a t o m i ca n dh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s i nt h i st h e s i s ，w ep r e s e n tt h ea p p l i c a t i o no fa s y m m e t r i co r g a n o c a t a l y s i s t o w a r dt h es y n t h e s i so fo p t i c a l l ya c t i v e1 , 2 ，4 一t r i a z o l ea n do x a z o l i d i n 一2 一o n e sd e r i v a t i v e s w h i c hp o s s e s sp o t e n t i a lb i o l o g i c a la c t i v i t i e s t h ep u r p o s eo ft h i sr e s e a r c hi st oe x p a n d t h ea p p l i c a t i o ns c o p eo fn e wm e t h o d o l o g i e sa n dt os y n t h e s i z eb i o l o g i c a l l ya c t i v e h e t e r o a t o m i ca n dh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s 1 t h er e a c t i o no f1h - 1 ，2 ，4 一t r i a z o l ew i t h2 - b u t e n a lh a sb e e np e r f o r m e di nt h e p r e s e n c eo fr a c e m i c ，僻) 一，a n d ( 回一j o r g e n s e nc a t a l y s ta n db e n z o i ca c i d ，r e s p e c t i v e l y ，t o p r e p a r er a c e m i ca n db o t he n a n t i o m e r i c3 - ( 1 h - 1 ，2 ，4 一t r i a z o l - l - y 1 ) b u t a n a lv i 。ai i i l i i l i u m - i o n a c t i v a t i v em e c h a n i s m t h ep r o d u c t3 - ( 1h - 1 ，2 ，4 一t r i a z o l 一1 一y 1 ) b u t a n a lw a sr e d u c e da n d t h e nf u r t h e rr e a c t e dw i t h a c y l c h l o r i d et o p r e p a r e3 - ( 1 h - 1 ，2 ，4 一t r i a z o l 一1 一y 1 ) b u t y l b e n z o a t e s t e nk i n d so fr a c e m i c ，( r ) 一，a n d ( 回一t r i a z o l ec o m p o u n d s ( t o t a l l yt h i r t y ) h a v e b e e ns y n t h e s i z e d t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec l e a r l yv e r i f i e db ys p e c t r o s c o p i cd a t a ( n m r ，m s ， e l e m e n t a la n a l y s i s ) 2 t h eb i n d i n gi n t e r a c t i o n so ft r i a z o l e sw i mc y p 51w e r ei n v e s t i g a t e dw i t ht h e c o m m e r c i a lf u n g i c i d e st r i a d i m e f o na n dd i n i c o n a z o l ea ss t a n d a r d s t h ei n f l u e n c eo f s t e r e o c h e m i s t r yi su p o nt h eb i n d i n gc o n s t a n t s ( ) o ft h ec y t o c h r o m ep 4 5 0 一d e p e n d e n t l a n o s t e r o l14 a d e m e t h y l a s e ( c y p 51 ) t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e 僻) 一，o r ( 回一c o m p o u n d s d i s p l a yd i f f e r e n tb i n d i n gi n t e r a c t i o n s 晰t i lt h e i rr a c e m i co n e s 3 a s y m m e t r i cs y n t h e s i so f o x a z o l i d i n 一2 一o n e sd e r i v a t i v e sv i aan e wo r g a n o c a t a l y t i c c a s c a d er e a c t i o no fc h i r a ls t a b l es u l f u ry l i d e sw i t hn i r o o l e f i n e sh a sb e e nd e s c r i b e d t h i s n o v e lr e a c t i o n g a v et h ec o r r e s p o n d i n g o x a z o l i d i n - 2 一o n e si nu pt o9 2 e ei n d i c h l o r o m e t h a n ea n dt o l u e n ea tr o o mt e m p e r a t u r e t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no ft h e p r o d u c t sw a sd e t e r m i n e db yx r a yc r y s t a l l o g r a p h y t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec l e a r l yv e r i f i e d b ys p e c t r o s c o p i c d a t a s o m e c o m p o u n d s h a v e b e e n p r e l i m i n a r i l yb i o l o g i c a l l y i n v e s t i g a t e d k e yw o r d s ：t r i a z o l e ；b i o l o g i c a la c t i v i t y ；p 4 5 0 一d e p e n d e n tl a n o s t e r o l 1 4 0 r - d e m e t h y l a s e ；c a s c a d er e a c t i o n ；o x a z o l i d i n - 2 - o n e s n 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：哆志公 吣、1 驯叭b 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同意华中 师范大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。 导师签名： 丧& 糠 日期：乒t 。j 年6 月j 日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程 中的 规定享受相关权益。回童途塞握窒卮澄卮；旦兰生；旦二生；旦三生筮叠! 作者签名：哆志- 公 嘲：7 利日 导师签名：帖莉 日期：扣阡月，日 食多南绷 哆王 n 争 ：7 名 少 戤 协 者期 作日 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 1 引言 第一章绪论 一般来讲，有机化合物是指含碳的化合物，除碳外，一般有机化合物还含有氢、 氧、氮、硫、磷、或卤素等元素。后来，人们把有机化合物中除碳、氢、氧、氯、 溴、碘以外的元素习惯地称为杂元素，含有杂元素的有机化合物就称为杂原子有机 化合物，例如含硫、磷、硅、金属原子等的有机化合物就是杂原子有机化合物【l 】。 杂原子有机化合物在合成、医学、农药、生命科学等许多领域都有重要的意义，发 展非常迅速。从结构上讲，有机化合物可以分为链状化合物和环状化合物两大类。 在环状化合物中，如果“环节”原子中除了碳原子外，还含有一个或多个非碳原子时， 就称为杂环化合物，杂环化合物中的非碳“环节”原子则称为杂原子，因此，从这 个意义上讲，杂环化合物也是杂原子有机化合物【2 j 。总体而言，杂环化合物是有机 化合物中最庞大的一类化合物之一。 近年来，杂环化合物以其广谱高效低毒的生物活性引起了化学家们的关注，它 们常表现出很好的杀菌、除草、杀虫、抗病毒、抗消炎等活性【3 d 2 1 。并且大多数杂 环类化合物对哺乳动物、鱼类和鸟类毒性低，而对害虫和病菌具有很高的选择性， 因此，开展具有生物活性的杂原子及杂环化合物的合成研究具有重要的意义，是众 多有机合成化学家们的研究重点。而含氮杂环化合物常表现出良好的生物活性而在 医药以及农业生产中发挥着重要的作用，已有许多含氮杂环的化合物被开发成医药 和农药新品种。随着现代有机合成技术的发展，新的有机合成策略也不断引入，国 内外关于含氮新型杂环化合物的合成及生物活性的研究也取得了突破性的进展。 有机合成化学特别是不对称合成在近几年来取得了巨大的进展。2 0 0 1 年，诺 贝尔化学奖由美国的科学家w i l l i a mk n o w l e s 、美国加卅is c r i p p s 研究所的b a r r y s h a r p l e s s 和日本名古屋大学的r y o j in o y o r i 获得，以表彰他们在不对称催化氢化、不 对称环氧化等控制化学反应方面做出的卓越贡献【l3 】；随后在2 0 0 5 年，诺贝尔化学 奖授予了法国石油研究所的y v e sc h a u v i n ，美国加州理工学院的r o b e r th g r u b b s 和 麻省理工学院的r i c h a r dr s c h r o e k ，以表彰他们在有机化学的烯烃复分解反应研究 方面作出的杰出贡献【州；近十年来，以d a v i dw c m a c m i l l a n 、c a r l o sf b a r b a si i i 、 b e n j a m i nl i s t 等为代表的化学家，在有机催化的不对称合成领域取得了突破性的进 展，有机催化己成为现代有机合成方法学的热点之一【1 5 l 。这些在有机合成化学上里 程碑式的成果，将载入人类科学研究的史册。并且这些成果已经被应用于具有生物 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 活性的杂原子及杂环化合物的合成中且取得了巨大的成功。 下面以三氮唑类抗真菌剂的研究进展，和噫唑啉一2 一酮衍生物合成研究进展为 例，简要综述现代有机合成方法在这几类化合物的合成中的应用。 1 2 三氮唑类抗真菌剂的研究进展 1 2 1 现有的几种常见三氮唑类抗真菌药物 临床上，用于治疗真菌感染的药物很多，主要可以分为以下几种：多烯抗生素 类、氮唑类、烯丙胺、硫代氨基甲酸盐以及氟代嘧啶类。近年来，随着伊曲康唑和 氟康唑在治疗曲霉菌、全身性念球菌以及脑膜炎隐球菌感染上取得的良好疗效，氮 唑类特别是三唑类抗真菌药以其高效、广谱的抗菌活性引起了科学家们越来越广泛 的关注【1 6 ，n 】。目前，国内外学者对三唑类抗真菌药物进行了大量的研究，这类抗真 菌药物也越来越多地和其它药物联合用于临床试验中，有良好的发展前景。 伊曲康哗( i t r a c o n a z o l e ) l ( 图1 1 ) 是由三唑环取代咪哗环得到的。这种药物易1 2 1 服，抗菌谱广，是治疗暗色孢科真菌、孢子丝菌以及无生命威胁的组织胞浆菌和芽 生菌感染的首选临床药物1 8 1 。但是这种药物也有毒副作用且不易透过血脑屏障，因 此使用范围受到限制【1 9 1 。 压k 呲。o 口惫卜埝呲。o 口龟z 心 9 q1 氟康唑( f l u c o n a z o l e ) 2 ( 图1 2 ) 是一类新型的三唑类抗真菌药物，能特异、有效地 抑制真菌的甾醇合成。它对各种动物的真菌感染( 如念珠菌属感染、新型隐球菌感 染、小孢子菌属感染及毛癣菌属、表皮癣菌、糖秕孢子菌等) 都有很好的疗效。口 服氟康唑的生物利用率高，用药剂量小，毒副作用少，患者对此药物一般能很好地 耐受，因此，临床上常用于治疗新隐球菌和全身性念珠菌感染，除此之外，口服对 治疗粗球孢子菌引起的脑膜炎也有疗效1 2 0 ，但也有不良反应，如恶心、腹痛、腹泻、 皮疹等。 e r _ 3 0 3 4 6 t 2 1 1 3 ( 图1 2 ) 对常见的致病菌株不仅有抗菌活性，对肺部曲霉菌的疗效 也高于伊曲康哗和氟康唑，对深部珠菌如白色念球菌、隐球菌的活性比伊曲康唑高 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 四- 至u k 倍，除此之外，对氟康唑产生耐药性的肺部念球菌显示出很强的活性，现已 进行了临床试验。结果证明该药物具有易口服、毒性小的优点。 f 2 n f 345 图l 一2 t - 8 5 8 1 ( 4 ) ( 1 虱l 一2 ) 也是一种新型合成的三唑类抗真菌药物，有较好的杀菌活性， 毒副作用小，有较好的水溶性，不仅可以非肠胃道给药，又可以口服口2 1 。 u k - 1 0 9 4 9 6 ( v o r i c o n a z o l e ) 5 ( 图l 一2 ) 是m o r c k 研究室合成的一种新型的e l 服三唑 类药物【2 3 1 ，抗菌谱广，对念珠菌、曲霉菌、新隐菌和酵母菌等都有作用。i i 期临床 试验表明它对艾滋病患者的念珠菌感染，特别是对耐氟康唑的菌株有很好的疗效。 对免疫功能低下患者的急性曲霉菌感染疗效较好。其i i i 期临床正在进行。 在氮唑类抗真菌药物研究中，现有的药物大多数属于三唑醇类药物。最近，一些 研究工作者在原有三唑醇类药物的基础上引进了其它杂原子或官能团来提高药性。 随后又合成了三唑含硫化合物【2 4 1 ，三唑醚类化合物【2 5 1 等，并通过体外抑菌实验证明 它们对真菌均有不同程度的抑制作用。随着科学技术、仪器设备的发展和更新，在 今后的儿年里氮畔类药物将会有更大的突破。 1 2 2 三氮唑类抗真菌药物作用靶酶甾醇1 4 僻去甲基化酶( c y p 5 1 ) 的研究进展 真菌羊毛簿醇1 4 a 去甲基化酶( l a n o s t e r o l1 4 a d e m e t h l a s e ，c y p 5 1 ) 是细胞色素 p 4 5 0 超家族蛋白质中的一员。在真菌细胞膜合成过程中，c y p 5 1 是真菌细胞膜麦角 甾醇生物合成过程的一个关键酶 2 6 】，催化底物2 4 ( 2 8 ) 亚甲基一2 4 ，2 5 二氢羊毛甾醇或 羊毛甾醇1 4 a 一位甲基位的羟基化反应，生成相应的1 4 a 一去甲基化产物，进而合成麦 角甾醇。由于c y p 5 1 在生物箔醇合成过程中的重要作用，甾醇的缺乏将导致膜结构 和功能消失，因此，c y p 5 1 成为抗真菌药物的重要靶标之一【2 碓引。目前临床上口服 治疗深部真菌病的氮唑类抗真菌药物就是通过抑制c y p 51 ，使真菌体内麦角甾醇生 物合成缺乏而起药效作用的。 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 为了搞清氮哗类抗真菌药物的作用机理，设计专一性强高效的抗真菌药物，国 内外学者对c y p 5 1 进行了大量的研究。据报道，多数唑类化合物有两种作用机制： 在高浓度时，由于它们对菌体细胞膜有直接损害作用所以呈现出一种迅速的杀菌作 用；在低浓度时，唑类化合物则有一种共同的作用方式，也即抑制麦角甾醇的生物 合成。 由于真菌细胞内麦角甾醇的来源与人体细胞不同，不能从外源性物质中摄取， 而是从细胞内生物合成产生，因此，唑类药物对真菌抑制作用主要机制为：通过氮 唑环上电负性大的n 4 氮原子上的未共用电子与细胞色素p 4 5 0 分子中的亚铁卟啉坏 上的亚铁离子相结合，使血红素失去和氧原予结合的机会，阻止底物的催化羟基化 反应，使真菌体内羊毛箔醇或者其它1 4 a 甲基化的甾醇大量蓄积，麦角f ( 醇合成受 阻，干扰或阻断真菌细胞膜的合成途径，改变真菌细胞膜的通透性和膜上许多酶的 生物活性，从而发挥抗真菌作用【2 9 1 。 衡量羊毛甾醇1 4 a 一去甲基化酶抑制剂( d m i s ) 类杀真菌剂和靶酶c y p 5 1 的结合能 力是杀真菌剂筛选的快捷方法之一。目前测量d m i s 杀真菌剂与靶酶c y p 5 l 相互作用 的方法有很多，主要有气质联用法【3 0 3 、h p l c 3 2 、同位素标记法【3 3 1 、薄层色谱扫 描法【3 4 1 和光谱法【3 5 】。光谱法用于体外研究；其他四种方法可用于体内和体外研究， 这四种方法用于体外研究时，一般先纯化出c y p 5 1 ，并通过体外重建去甲基化反应 1 3 6 j ，再用这些方法来分析药物对靶酶的作用。其中薄层色谱扫描法、h p l c 、同位 素标记法虽然可以达到分离和定性定量的目的，但过程复杂，分离效果不理想，定 量误差较大【3 0 1 。气质联用法在分离效果和定性定量方面比这三种方法优越，但操作 过程同样较复杂。与这些方法相比，光谱法相对简单快捷。 药物直接作用于活性靶酶后，可以通过分析药物与靶酶的结合光谱图和a a ( 最 大吸光度最小吸光度) 与药物浓度之间的剂量效应关系来判断药物与靶酶结合的强 度。如果药物与靶酶结合，可利用它们的结合常数心来分析二者之间的亲和力大小， 从而判断药物对靶酶功能的抑制能力，也可利用一系列药物的结合常数杨来分析这 些化合物的定量构效关系 3 7 1 。 药物和靶酶结合能力的光谱分析 3 8 , 3 5 】：将稀释到合适浓度的酶液加入石英比色 皿中，在3 5 0 - 5 0 0n n l 之间扫描基线，然后加入药物，室温下反应1m i n ，扫描吸收 光谱，再加入药物，室温下反应lm i n ，再扫描，如此反复，至吸光度不再变化即反 应达到饱和( 反应体系中d m s o 的体积比含量不超过o 5 1 3 9 ，删) 。根据公式彳刊一 阴( 杨+ 阴) ，其中彳表示不同药物浓度时结合光谱最大吸光度与最小吸光度间的差 值，彳一表示达到饱和时最大吸光度与最小吸光度问的差值，阴是药物浓度，杨是 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 结合常数，再利用h a n e s w o o l f 作图法【4 1 1 即以阴对阴鲋作图，计算出k 值。结合 常数肠越大，表明药物与异源表达c y p 5 1 的亲和力越小。 1 2 3 羊毛甾醇1 4 a 去甲基化酶抑制剂的设计 为了寻找高效广谱的抗真菌药物，针对c y p 5 1 已经合成测试了大量竞争性抑制 剂，发现该酶的高效竞争性抑制剂需要具备：一、具有能螫合血红素辅基的特定基团； 二、具有能和酶底物结合部位结合的专一疏水的基团：三、在大体上为疏水环境中存 在一个亲水基团。c y p 5 1 竞争性抑制剂设计有：设计羊毛甾醇甾体结构类似物 4 2 1 ， 设计氮唑类抗真菌药物两种方法。为发挥好的作用，三氮唑类药物的结构( 图1 3 ) 须 与c y p 5 1 酶结构十分吻合，其结构最好具有下列条件【4 3 】： 萨n 、f ；1 1 剐n 一c h 2 n 十a r & n = 0 ，1 图l 一3 a 分子中三唑环是必需基团，4 位氮原子与血红素铁原予形成配位键，竞争性 抑制酶的活性；因此，应该保持n 一4 有一定程度的裸露，当用其它基团取代时，其 抗真菌活性丧失。另外，比较三唑类和咪唑类化合物的生物测试结果可以发现三唑 类化合物的治疗效果明显优于咪唑类化合物。 b 氮哗的取代基团必须与氮杂环的1 位氮原子相连，与它相邻的碳原子上应有 氧原子以及一定长度的碳链或存在一定碳原子数的脂环、氧、硫、苯脂环。 c 芳基上各取代基取代后发现苯环4 位有一定体积和( 或) 电负性的取代基，或者 苯坏2 位上有电负性取代基对活性有利。 d ，r 2 上的取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有二大类：( 1 ) r l 和 r 2 基团形成二氧戊坏结构，称为芳乙基氮哗环状缩酮类化合物，代表性药物有酮康 唑和伊曲康唑。这类结构的药物体内、外活性较强，但用于体内治疗时肝脏毒性较 大，是目前临床上首选的外用抗真菌药物；( b ) r l 为醇羟基，代表性药物有氟康唑， 它们在体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。r i 或r 2 同时 为杂环取代时，含氮侧链的三唑中以1 ，2 ，3 一三唑一1 基和l ，2 ，4 一三唑一2 一基取代最好；而 含硫侧链的三唑中去除杂环取代中相当于n 一3 位上的取代基时，活性也明显升高； 当有一定不饱和基团如乙烯基三唑取代时，生物活性则有一定的提高。 e 药物分子的亲脂性太小或太大，活性均很低。而适当增大分子末端的极性， 可增强药物分子与真菌细胞p 4 5 0 受体之间的作用力，从而增强抗真菌活性。 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 分子有手性，是某化合物的一个对映体。 基于我们小组对有机催化和具有生物活性的化合物的研究兴趣，如果从简单易 得的原料出发，通过有机催化的过程构建消旋一、俾) 和三种构型的三氮唑化合 物，再考察不同的结构、不同的光学活性的化合物对羊毛甾醇1 4 a 去甲基化酶作用 的强弱将有十分重要的意义。 1 3 晤唑啉一2 一酮衍生物合成研究进展 地帆乙冷蝇 因此，无论对学术界或者是工业界的化学家来讲，构建噫唑啉一2 一酮类化合物具 有非常重要的意义。尽管合成嗯唑啉一2 酮类化合物有大量的文献报道，但是其经典 的合成方法还是相当有限的，大致可以归纳为以下几类。 一、从氨基醇及其衍生物出发合成嗯唑啉一2 一酮类化合物的方法。 p h h 2 n 洲 p h c o c l 2 p h p h h n ， 沪o o 10p hl 叫儿科唰 在从氨基醇出发合成嗯唑啉一2 酮类化合物的过程中，大量的酰化试剂被采用。 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 最早的方法是从光气出发在碱的作用下实现这一转化【4 9 】，但在这种情况下，胺不能 是三级胺。除此之外，用一样的氨基醇8 ( 图1 5 ) 为原料时，从异氰酸钾出发再在酸 或热作用下经过一个对取代尿素的环化过程也能得到同样的嗯唑啉一2 一酮产物9 【5 0 1 。 使用三光气l o ( 图1 6 ) 取代光气参与反应，也可以相对温和的得到嗯唑啉一2 一 酮类化合物1 1 ，4 位甲醇加成可以得到相应甲酯取代的产物5 1 1 。 x = h m e + c k 芦h 声x 图1 - 6 最近，使用烷基碳酸酯为酰化试剂( 图1 7 ) 有效、高产率地合成嗯唑啉一2 一酮类 化合物的方法得到了普遍的应用，常用2 氨基醇，碳酸二乙酯在碳酸钾作碱的条件 下构建母体嗯唑啉一2 一酮结构5 2 1 。 h 2 n y - o h ( e t o ) 2 c o p h 伯誓茅答z c 0 。h 图1 7 氯甲酸乙酯( 图1 8 ) 也可以参与反应，它首先与氨基醇的氨基反应，得到氨基 甲酸酯1 3 ，后在k 2 c 0 3 作碱的条件下环化得到嗯唑啉2 酮1 4 f 5 3 】。 洲n o h 。h 旦蔓e 少0n 卜_ o h 。h b n h n 卜洲一e 少舆卜洲 1 3 图1 8 氯甲酸三氯甲酯( 1 5 ) ( 图1 9 ) 也能用来合成噫畔啉一2 一酮化合物5 4 1 。首先氯甲酸 三氯甲酯与2 一氨基醇发生氨解，然后在5 0 n a o h 作用下进攻氮释放出氯仿发生分 子内环化过程，当然，氯甲酸乙酸酐也能进行相似的转化5 5 1 。 7 伽x 扩 囟 3 ， 一 眨一 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 心p 州：璺竖墨型竺h n - k i 良 2 烙5 0 n a o h 沪o o 1 6 以氨基醇为原料，用二氧化碳作酰化试剂同样构建这类杂环体系【5 6 】：此外，也 可以从- 叔丁氧羰基一0 - 甲磺酰基氨基醇出发，在二异丙基乙胺的作用下合成噫唑啉 一2 酮类化合物【5 。这些方法在后来也得到了广泛的应用，但反应的形式与上面的几 种大体相似。 二、从氨基酸及其衍生物出发合成嗯哗啉2 一酮类化合物的方法。 1 9 8 9 年，w u t s ，p g m 及其合作者考察了一系列的氨基酸和氯甲酸苯酯的反应 ( 图1 1 0 ) ，分离得到了- 保护的氨基酸衍生物1 7 ，在硼烷的作用下还原成醇1 8 ，再 在催化量的叔丁醇钟作用下环化得到目标化合物1 9 。在这个反应中，氨基酸衍生物 1 7 在环化前需纯化；若用氯甲酸异丁酯取代氯甲酸苯酯，环化时需要加热，可能因 为苯酚与异丙醇相比更易离去，故当选用氯甲酸苯酯作反应物时条件相对更温和 【5 8 l o 叫叭p h 扭产咖员 | 。h or 竺业p h 少n o ho ，、7v h 1 8 图1 1 0 t - b u o k ，t h f 当用氨基酸酯( 图l 1 1 ) 取代氨基酸时，可以经类似的反应过程实现从氨基酸及 o o i i c i h 呲n 刚。器一洲n p 删3 。 2 0 n屙abh4,caci坚et00c洲丫oh旦hn弋thf, 啪h 矗t o l u e n e , t o l u e n e x c 7 r a “ 图l 1 1 8 7 n 、少， 仃 w ， 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 其衍生物到嗯唑啉2 一酮的转化。采用氯甲酸乙酯胺解得到n 一乙氧羰基取代的氨基酸 酯2 0 ，再经过硼氢化钠还原，最后在碱的作用下在甲苯中回流即可得到相应的嗯唑 啉2 酮化合物1 9 a 5 9 j 。也可以用氢化钠作碱，与烯丙基溴作用一锅煮地实现曝唑啉 - 2 一酮化合物的衍生化1 6 u j 。 人们还发现了从氨基酸酯合成噫唑啉- 2 - 酮的一条新的途径( 图1 1 2 ) ：n 一烷氧 羰基一a 一氨基酸酉一u 2 l 与格氏试剂先发生偶联再在t h f 下加热回流。该反应也分两步进 行，首先分离得到醇，然后在氢氧化钾作用下环化即得到目标产物2 2 6 1 1 。 e 沙洲e 半m e 妨 d 三、从氧杂或氮杂环丙烷出发合成噫哗啉2 一酮类化合物的方法。 环氧化物也可以用作合成嗯唑啉- 2 一酮的原料，与异氰酸酯加成可以得到亚胺双 氧桥环化合物2 3 ( 图1 1 3 ) ，该化合物与环氧化物迅速加成生成螺坏化合物2 4 然后消 去环氧化物便可以有效地得到噫唑啉2 一酮类化合物2 5 ，但该操作过程常需要l e w i s a c i d s 辅助完成6 2 1 。改变氧基团的侧链可以得到一系列多取代的e l 标化合物。 r - n = c = o + 罾一 卜x - 7 隘r - - - 、r 一铲 一级胺，碳酸盐( n a 2 c 0 3 ，k 2 c 0 3 ，c s 2 c 0 3 ，a 9 2 c 0 3 ) 和卤代环氧化物在碱( 女i ：i d b u 或t e a ) 的作用下可以高收率地得到嗯唑啉一2 一酮类化合物2 7 ( 图1 1 4 ) ，当用k 2 c 0 3 图l 1 4 时合成收率最好。反应可能经历了一个六元环中间体，在碱作用下发生氧负离子进 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 攻分子内羰基生成双坏【2 2 1 】中间体再转化为目标产物的过程 6 3 1 。它们能广泛用于 氮取代或手性的噫唑啉一2 一酮类化合物。 氮杂环丙烷扩环( 图1 。1 5 ) 也能合成嗯唑啉一2 一酮化合物6 4 1 。氮杂坏丙烷与盐酸反 应可以得到a 一卤代的铵盐，在碳酸钠的作用下即可得到区域选择性，立体选择性都 非常好的嗯哗啉一2 一酮化合物2 8 。除此之外，人们也将这种方式应用到二氧化碳参与 的氮杂环丙烷扩环成嗯唑啉2 酮的反应中【6 5 1 。 必：旦c 。奄“d 訾静。 o 2 8 图1 1 5 在后来的研究中，氧杂或氮杂环丙烷作原料也得到了广泛的应用。 四、经过c h 插入反应合成噫唑啉2 酮类化合物的方法。 无论在天然化合物还是药物分子中，氨基醇是常见的结构单元，常充当不对称 合成的助剂或在金属催化中作配体，在有机合成、医药、材料及配位化学等领域受 到了人们的广泛关注。从嗯唑啉2 一酮化合物水解可以快速，简便地得到1 ，2 氨基醇 化合物，而嗯唑啉一2 一酮骨架的构建方法也非常多，常常以氨基醇，氨基酸，氧或氮 杂环丙烷化合物及其衍生物为起始原料合成目标化合物，随着各种技术的不断改 进，近年来，人们还发展了金属催化的c h 插入过程合成这类化合物，代表性的例 子有： 以氨基甲酸酯为起始原料，在催化量的二价铑羧酸络合物和经济实惠的氧化剂 p h i ( o a c ) 2 的作用下即可得到目标产物2 9 ( 图l 一1 6 ) 。该反应被证实经历了分子内的 c h 插入过程【6 酬。在该反应中，r 可以为芳基，乙烯基，也可以是直链烷基和环烷 基。相似的报道也非常多l 6 7 】。 r 0 洲2 罂p 竺n i ( ( j a 婴c ) 2 掣m g o 掣 c h 2 c 1 2 ，4 0o c 图1 1 6 金催化剂活化碳碳多键的报道非常多，人们还将其应用到n b o c 保护的炔丙胺 环化得到嗯畔啉一2 一酮类化合物3 1 的合成( 图1 1 7 ) 中【6 8 】，在这个反应中，化合物3 0 与金催化剂反式加成形成一个乙烯基金的中间体，该中间体的炔丙基取代基与带有 1 0 o， o人一船 、z 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 一罢1 b o c n h 2 r ，弋n h b o c r ：詈引o - t b u 一 r ，0 弋酽 r 1 n b 。cr 己n b 。c r ： r 热 五、合成嗯唑啉2 酮类化合物的新方法。 除了上述阴种常见的合成嗯唑啉一2 酮类化合物的方法以外，采用新的试剂、新 的活化理念构建嗯唑啉2 一酮的方法并不多见。2 0 0 8 年，我们小组r 7 1 】发展了一种新颖 的有机催化的稳定硫叶立德参与的串联坏化重排反应。在氢键催化剂控制下稳定硫 叶立德与硝基烯烃选择性环化生成五元杂环中间体，然后在碱催化下经过一系列重 排反应高产率、高非对映选择性地得到噫唑啉一2 一酮类化合物3 4 ( 图1 1 8 ) 。 o r g a n o c a t s l y s i s 图l 1 8 。焱。= c o m m o nm o t 岫i f f o r 发展构建手性噫唑啉一2 一酮结构的有效方法，对于合成有药物活性的嗯唑啉一2 酮衍生物具有很大的意义。合成光学活性的嗯唑啉2 酮的方法已有一些文献报道， 除了从手性氨基醇或手性氨基酸等出发以外，其他类型的不对称合成的报道不多。 在我们小组发展起来的这一新反应中，目标化合物产生了两个新的手性中心，因此 开展其对映选择性的研究有着重要的意义。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 4 课题的提出与内容的确定 手性是物质在不同层次所具有的内在普遍特征。在科学技术上，手性分子扮演 着重要的角色；在生命活动中，许多生理现象的产生都与分子手性的精确识别与严 格匹配相联系。生物体内的手性受体只有与药物中具有j 下确构型的异构体发生作用 时才能产生人们所期望的药理活性。因此，无论是对医药还是对农药研究来说手性 研究不可或缺。 在总结文献和结合本课题组研究工作的基础上，我们拟在j o r g e n s e n 催化剂作用 下完成1 ，2 ，4 一三氮唑对廉价的巴豆醛的迈克尔加成反应，经过一系列的转化合成消旋 和两种手性的三氮哗化合物，然后考察这些药物对靶酶( 羊毛甾醇1 4 a 去甲基化酶) 的抑制情况。 另外，我们拟探讨硫脲与d m a p 催化的手性稳定硫叶立德与硝基烯烃的串联反 应，对映选择性地合成了嗯唑啉一2 一酮类化合物。同时，希望对部分嗯唑啉一2 一酮类化 合物进行杀菌，除草活性的初步测定。 1 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第二章有机催化的迈克尔加成反应：具有杀菌活性的1 ，2 ，4 一 三氮唑衍生物的合成 2 1 引言 近年来，由于临床上广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的流行， 真菌病，尤其是深部真菌病的发病率不断增加，己成为一种严重威胁人类生命与健 康的传染性疾病，临床对于抗真菌药物的需求大幅度增加。以氟康唑和伊曲康唑等 为代表的三唑类抗真菌药物以其高效、广谱、低毒等特点，被广泛应用于真菌感染 的治疗和预防1 7 引。但该类药物目前还存在诸多缺陷，例如抗菌谱相对较窄、耐药 性等问题。随着临床上非白色念珠菌感染率迅速增加，以及氟康唑耐药菌株的不断 出现，迫切需要开发出新一代广谱、低毒、高效的氮唑类抗真菌药物。 在羊毛 醇1 4 a 去甲基化酶抑制剂的设计中，为发挥好的作用，人们提出三氮 唑类药物的结构须与c y p 5 1 酶结构十分吻合，且分子构象具手性中心。因此，从简 单易得的原料出发，通过不对称催化的过程构建消旋一、( r ) 和三种构型的三氮 唑化合物，考察不同的结构、不同的光学活性的化合物对羊毛甾醇1 4 a 一去甲基化酶 作用的强弱十分有意义。 2 0 0 7 年，j o r g e n s e n 报道了3 ，5 一二三氟甲基苯取代的脯胺醇甲基硅醚催化剂和苯 甲酸催化的1 ，2 ，4 三氮唑对脂肪族伊不饱和醛的迈克尔加成反应1 7 引，高对映选择性 地得到相应的含1 ，2 ，4 三氮唑的迈克尔加成产物，但是作者在扩展底物的时候并没有 用到价格便宜的巴豆醛。我们扩展这种方法，在消旋一，俾) 和一三种构型的 j o r g e n s e n 催化剂和苯甲酸催化下完成了l ，2 ，4 一三氮唑对廉价的巴豆醛的迈克尔加成 反应，得到了消旋和两种手性的含1 ，2 ，4 一三氮唑的迈克尔加成产物，继续还原再酰化， 选择不同的酰化剂，最后合成了含有俾) 一，一，消旋三种构型的三唑化合物，并 考察了这些药物对羊毛甾醇1 4 a 去甲基化酶( c y p 5 1 ) 的抑制能力。 2 2 结果与讨论 2 2 1j o r g e n s e n 催化剂的合成 在合成j o r g e n s e n 催化剂的过程( 图2 1 ) 中，我们发现采用格氏试剂交换法可以 得到高收率的n 一保护的3 ，5 二三氟甲基苯取代的脯胺醇3 7 。该反应的最后一步也很 重要，文献中常用n e t 3 作碱，t m s o t f 作硅源，c h 2 c 1 2 作溶剂来合成脯胺醇的甲基 1 3 硕士学位论文 m a s t e r l st h e s l s 硅醚，但是t m s o t f 价格昂贵，且十分活泼，常保存在手套箱中，不便操作，由于 三氟甲基的强吸电子性，目标化合物很不稳定，在酸性条件下很容易水解，后处理 麻烦。最后，我们优化了反应的条件，用i m i d a z o l e 作碱，t m s c i 作硅源，d m a p 作 添加剂，c h 2 c 1 2 作溶剂可以高收率的得到目标化合物，该反应过程原料便宜，操作 方便，体系干净，显著提高t j o r g e n s e n 催化剂的合成效率。在本文中，我们合成了 消旋一和僻) 、三种构型的3 ，5 二三氟甲基苯取代的脯胺醇甲基硅醚催化剂3 9 。 性皋