心力衰竭的临床用药.ppt

患者女，85岁，5年前开始胸闷气短、活动后明显加重，近来双下肢出现浮肿。诊断：冠心病、心力衰竭。药物治疗？,第十八章,第4节心力衰竭的临床用药,主要内容,一、概述,心力衰竭定义临床表现病因诱因病理生理,一、概述,心力衰竭（heartfailture）是各种病理因素损伤心脏舒缩功能、导致心排血量不能满足对全身组织供氧的需要而产生的临床综合症。,慢性心力衰竭（chronicheartfailture）,一、概述,目前已明确，导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构。,心力衰竭（heartfailture）主要表现:呼吸困难、无力和液体潴留,心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可通过心肌重构不断发展。,临床表现,左心症状：呼吸困难,咳嗽咳粉红色泡沫痰,一、概述,右心,体征：,肝大水肿颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征,全心左心衰右心衰,cardiacoutput(CO),3.45.5L/min/平方米,2.5L/min以下,心脏能力减损,静脉淤血,动脉灌注不足,一、概述,病因,基本病因心肌负荷过重心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）,前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）,一、概述,诱因,感染：上呼吸道、风湿热、泌尿道、感染性心内膜炎过度体力劳动和情绪激动钠盐摄入过多心律失常妊娠和分娩输液（特别是含钠盐的液体）、输液过快和（或）过多,洋地黄过量或不足药物作用1.抑制心肌收缩力的受体阻滞剂、体内儿茶酚胺的消耗物质（如利血平类）、交感神经阻滞剂（如胍乙啶）和某些抗心律失常药（如奎尼丁、普鲁卡因胺、维拉帕米等）2.引起水钠潴留的药物，如肾上腺皮质激素等其他出血和贫血、肺栓塞、室壁瘤、心肌收缩不协调、乳头肌功能不全等。,换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因！,病理生理,当心肌收缩力时，为了保证正常的心排血量，机体发生的代偿机制主要有：,代偿机制,（一）Frank-Starling机制,即增加心脏的前负荷，使回心血量，心室舒张末期容积，从而增加心排血量及提高心脏作功量。,（二）心肌肥厚,当心脏后负荷增高时以心肌肥厚为主要代偿机制，此时心肌细胞数并不增多，以心肌纤维增多为主，继续发展终至心肌细胞坏死。心肌收缩力，克服后负荷阻力，在一定时间内维持正常心排血量（可无心衰症状）。心肌顺应性，舒张功能降低，LVEDP客观上已存在心功能障碍表现。,（三）神经体液的代偿机制（最显著）,心排血量（CO）时，机体神经体液代偿机制包括：1.交感神经-肾上腺系统激活心衰时血中肾上腺儿茶酚胺分泌（1）作用于心肌受体心肌收缩力、心率，提高心排血量。（2）周围血管收缩心脏后负荷，心率心肌氧耗量。,2.肾素-血管紧张素系统（RAS）激活,当CORAS被激活。（1）代偿作用：心肌收缩，周围血管收缩维持血压以保证心、脑等重要脏器的血液供应。促进醛固酮分泌水、钠潴留，总体液量心脏前负荷对心衰代偿作用。,（2）不利一面RAS激活后，血管紧张素（AT）及相应增加的醛固酮使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞发生一系列变化，称之为细胞和组织的重构（remodelling）。,RAS激活后AT使新的收缩蛋白合成；细胞外醛固酮使胶原纤维心肌间质变化；血管平滑肌细胞增生管腔变窄，同时一氧化氮分泌，血管舒张受影响。这些不利因素的长期作用加重心肌损害，可导致心衰的恶化，促进死亡。,（一）利钠肽类：ANP(心房利钠肽)利钠排尿、扩张血管、抑制肾素和醛固酮。心衰时外周血该激素水平高出正常2-10倍。BNP(心室分泌)：利钠排尿、扩张血管、抑制RAAS系统。,（二）血管加压素（抗利尿激素，vasopressin）缩血管、抗利尿、增加血容量。不利：作用过强致稀释性低钠血症,（三）缓激肽（bradykinin）,3.心衰时各种体液因子的改变,治疗,改善症状提高生活质量防止和延缓心肌重构的发展降低病死率和住院率-提高生存率,CHF（chronicheartfailture）治疗目的,心肌收缩力降低(心肾模式)40-60年代洋地黄,利尿剂心室负荷过重(心循环模式)70-80年代血管扩张剂,正性肌力药RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱)90年代ACEI,-阻滞剂心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡,CHF的治疗模式,心衰治疗药物分类,(一)、血管紧张素转化酶抑制药ACEI及相关受体拮抗药（二）、利尿药（三）、受体阻断药（四）、强心苷类（五）、血管扩张药（六）、其他正性肌力的药物,二、心力衰竭的治疗药物,2019/12/7,25,(一)、血管紧张素转化酶抑制药ACEI及相关受体拮抗药,二、心力衰竭的治疗药物,3、醛固酮受体拮抗药,1、血管紧张素转化酶抑制药,2、血管紧张素受体拮抗药,1、血管紧张素转化酶抑制药,自上世纪80年代以来，ACEI主要用于高血压的治疗，近20年来发现ACEI除具有扩张血管作用外，还可缓解心力衰竭症状，改善预后，降低心力衰竭的死亡率，而且可逆转心肌肥厚、心室重构及抑制心肌纤维化，这类药现已广泛用于临床。,二、心力衰竭的治疗药物,1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,常用药物有：卡托普利（catopril）、依那普利（enalapril）和培哚普利（peridopril）等。,2019/12/7,28,二、心力衰竭的治疗药物,1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,【药理作用与机制】1.降压及治疗心衰作用：降低血管紧张素和醛固酮水平，降低外周阻力，减轻水钠潴留，增加心输出量。同时扩张冠状血管，增加缺血心肌血液灌注，改善受损心功能。2.对血流动力学的作用：降低全身血管阻力、平均动脉压、肺楔压、右房压、增加心排血量；降低左室充盈压、左室舒张末期压及肾血管阻力，增加肾血流量。,2019/12/7,29,二、心力衰竭的治疗药物,1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,【药理作用与机制】3.抑制和逆转心血管重构：血管紧张素通过和受体结合，通过信号转导系统诱导相关基因的转录表达，促进CHF患者心肌细胞的生长、增殖及重构肥厚。4.保护血管内皮和抗动脉粥样硬化作用,2019/12/7,30,1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,随机双盲1（1987年，253例利尿药+地高辛基础治疗）1组：127例+2组：126例+结果：6个月后病死率：1组26%，2组为44%一年末病死率：1组36%，2组为52%,随机双盲2（1991年，依那普利和安慰剂）1组：依那普利2组：安慰剂结果，4年累积死亡率：依那普利组较安慰剂组低16%，患者因CHF恶化或再次住院的危险度降低29%,【临床应用与评价】,【临床应用与评价】1.临床应用：轻、中度心衰首选利尿药，若疗效不佳时，加用ACEI制剂。（应遵照小剂量开始的，逐渐增量的原则）严重心衰：ACEI+强效利尿药如呋塞米+地高辛2.评价：在控制心衰的症状，改善患者预后方面均取得良好效果。能降低心衰患者的死亡率。,1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,【不良反应与防治】低血压：发生于用药初期。（应遵照小剂量开始的，逐渐增量的原则）2.咳嗽：3.CHF合并肾功能不全者，易引发高钾血症。,1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,【作用】直接阻断血管紧张素与其受体结合，对于ACEI和非ACEI途径产生的ang都有拮抗作用。同时还具有预防及逆转心血管重构的作用。【常用药物】氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）、厄贝沙坦（irbesartan）等。【特点】不易引起咳嗽、血管神经性水肿,2、血管紧张素受体拮抗药,二、心力衰竭的治疗药物,醛固酮（aldosterone，ALD）是RAAS的组成部分，参与心肌重构，引起心肌纤维化，诱发心律失常和猝死。常用药物：螺内酯（spironolactone）和依普利酮（epleretone）。注意：血钾,3、醛固酮受体拮抗药,醛固酮对心肌重构，特别是对心肌细胞外基质促进纤维增生的不良影响独立和叠加于AngII的作用。衰竭心脏心室醛同酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比。长期应用ACEI或ARB时，起初醛固酮降低，随后即出现“逃逸现象”。因此，加用醛同酮受体拮抗剂，可抑制醛同酮的有害作用，对心衰患者有益。,（二）、利尿剂,【分类】排钾性利尿药：噻嗪类如氢氯噻嗪、环戊甲噻嗪、氯噻酮等；吲哒帕胺。袢利尿剂：如呋塞米、依他尼酸、布美他尼。保钾利尿剂：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利。,（二）、利尿剂,作用：轻度CHF，单独应用噻嗪类利尿药效果良好；中度CHF,可口服袢利尿药与噻嗪类和留钾利尿药合用；严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，噻嗪类利尿药常无效，宜静脉注射呋塞米（furosemide）,【药理作用与机制】机制：可以促进Na+、水排泄，减少体液量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其引发的肺水肿和外周水肿。,（二）、利尿剂,【注意事项】1.利尿剂主要通过肾小管分泌机制到达小管腔2.大剂量利尿剂可以减少有效循环血量，进而降低心排血量，故大剂量利尿剂加重心衰。（剂量）,从小剂量开始，逐渐增加剂量直至尿量增加，体质量每天减轻0510kg为宜。一旦症状缓解、情控制，即以最小有效剂量长期维持，并根据液体留的情况随时调整剂量(表3)。每天体质量的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。呋塞米的剂量与效应呈线性关系，剂量不受限制，临床上也不推荐很大剂量。噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心衰患者。氢氯噻嗪100mgd已达最大效应(剂量效应曲线已平台期)，再增量也无效,（三）、受体阻断药,常用药物：卡维地洛（carvedilol）美托洛尔（metoprolol）拉贝洛尔（labetalol）比索洛尔（bisoprolol）,b1受体,a1受体,心室重构,b2受体,交感激活,BisoprololMetoprolol,Propranolol,Carvedilol,受体阻断剂治疗心衰的机制,血管紧张素,心脏交感神经活性,1受体,1受体,2受体,心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌坏死、纤维化,心室重塑,血管收缩,【作用机制】,拮抗过度兴奋的交感神经活性1.阻断儿茶酚胺对心肌受体的激动作用，有利心肌受体数目上调，恢复心脏对神经系统调节的敏感性。2.阻断受体，减慢心率、降低心肌氧耗；心脏舒张期延长，有利于心肌血供。3.抑制肾素-血管紧张素醛固酮系统的过度兴奋，降低体内肾素、血管紧张素水平，减少肾上腺皮质醛固酮分泌，心脏前、后负荷降低,【作用机制】,4.阻断受体，抑制心肌异位节律，延缓心内传导，防止心律失常，降低猝死的发生率。5.阻断受体，有利遏制CHF病理过程中高水平儿茶酚胺对受体的持续兴奋，进而阻抑心肌细胞凋亡和心肌重构的病理过程。6.研究表明，卡维地洛等兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用可降低死亡率，提高生存率。,【适应证】扩张型心肌病伴心力衰竭。冠心病心绞痛伴心力衰竭。风湿性心脏病心力衰竭伴交感神经亢进者。,【禁忌证】,严重窦性心动过缓。伴有病窦综合症者。伴有高度房室传导阻滞者。伴有支气管哮喘者。,【用法与注意事项】,小剂量开始、逐步递增的临床用药量。1-2周后根据临床反应逐渐增量。密切观察血流动力学状态，及时调量，避免低血压反应心功能改善的平均奏效时间为3-6个月。应在利尿剂和ACEI的基础上加用受体阻滞剂治疗CHF的临床价值和用药规律，尚需在广泛临床实践中,【临床评价】美托洛尔、卡维地洛,【用法与注意事项】,（四）、强心苷类,强心苷：选择性加强心肌收缩性能和影响心肌电生理特性。常用药物：地高辛（digoxin）、去乙酰毛花苷（deslanoside）、毒毛花苷K（strophantinK）,根据不同强心苷作用发生的快慢及持续时间的长短分为三类慢效强心苷：洋地黄毒苷（digitoxin），口服后4h显效，6-12h达峰中效强心苷：地高辛（digoxin），口服1-2h显效，4-6h达峰速效强心苷：去乙酰毛花苷（deslanoside）静脉给药5-10m显效，0.5-2h达峰。,药代动力学,吸收：主要经小肠吸收，生物利用度为40%90。分布：由血液向组织分布慢，口服后6-8h或静注后4h；体内分布广，能通过胎盘屏障，心肌地高辛浓度为血浆的1030倍，骨骼肌中的浓度仅为心肌的一半。代谢与排泄：地高辛主要经肾排泄，消除半衰期为3648h，其排泄速度受肾功能影响颇大。,地高辛,1.正性肌力作用(positiveinotropiceffect)：增强心力衰竭患者心肌收缩性能。2对交感神经功能的影响：主要是增敏动脉压力感受器。3降低衰竭心脏心肌的氧耗：4.心脏电生理作用：取决于其对心肌电活动的直接作用及通过植物神经系统的间接影响。,【药理作用】,5.对神经内分泌的影响：强心苷心钠肽分泌，恢复ANP受体敏感性，从而对抗RAAS利尿作用。对抗RAAS，降低血浆肾素活性，进而减少ANG及醛固酮的分泌，保护心脏。6.利尿作用：心功能改善，肾血流量增加，间接利尿7.对血管的作用：直接收缩血管平滑肌，增加外周阻力。但是强心苷降低交感神经活性的作用超过直接缩血管效应，外周阻力下降，组织管瘤增加。,【药理作用】,1.心力衰竭：疗效较好：低心输出量型心衰。疗效较差：高心输出量型心衰。不宜使用：心肌外机械因素所致心衰；肥厚型心肌病；急性心肌梗死所致左心衰。2.心律失常：房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。,临床应用,1.表现心脏毒性：不同类型心律失常。胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐等。神经系统症状：头痛、头晕、疲劳、嗜睡、视觉障碍（复视等）、色觉障碍。,不良反应,2.不良反应的促发因素。电解质紊乱。疾病因素。老年药物相互作用,不良反应,3诊断和防治：洋地黄用药安全窗小，轻度中毒剂量约为有效治疗量的2倍，总中毒发生率1020%。强心苷中毒的诊断：动态观察体征及心电图改变化，强心苷血浓度监测（3ng/ml）。,强心苷中毒的预防：个体化用药、避免诱因、根据血药浓度调整药量。强心苷中毒的治疗：停药、补钾、抗心律失常药（苯妥英钠）、地高辛特异抗体片段(Fab)。,1.速给法：地高辛片首剂0.25-0.5mg，继后每6-8h服用0.25mg，可于1d内达到洋地黄化目的。2.地高辛逐日恒量给药法：地高辛片每日口服0.25mg，约1周左右（4-5个半衰期）达有效稳态血药浓度。,剂量与用法,一般常用药物与强心苷合用，通过影响后者的药代动力学过程和药效强度而改变其临床疗效和毒性。,药物相互作用,1.抗心律失常药：奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮与地高辛合用，使其肾清除率下降、表观分布容积降低，血浆地高辛浓度增高50%以上。2.抗生素：抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，血浆地高辛浓度浓度增高40%以上。利尿剂：由于使用不当，可导致低钾血症，出现强心苷中毒性心律失常。钙通道阻滞药：卡托普利和硫氮卓酮降低地高辛清除。,是指能释放NO，使cGMP合成增加而扩张血管。硝酸酯类（nitrates）：硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrates）、硝酸甘油（nitroglycerin）注射剂【药理作用】扩张容量血管和肺血管，降低中心静脉压，前负荷降低；降低肺动脉及外周阻力，后负荷